專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及新的抗病毒試劑。更為具體的，本申請涉及一種化合物，所述的化合物能夠抑制所述的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5A(NS5A)所具有的功能，其中所述的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì) 5A(NS5A)是利用丙型肝炎病毒(HCV)進(jìn)行編碼的，同樣涉及到包括這樣的化合物的組合物，用以抑制丙型肝炎病毒(HCV)的病毒復(fù)制作用的方法，用以治療或者預(yù)防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，以及用以制備所述的化合物的方法。發(fā)明的背景在世界范圍內(nèi)，發(fā)生丙型肝炎病毒(HCV)的感染成為人類肝臟疾病的一個(gè)主要的原因。在美國，大約有450萬的美國人存在丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染。盡管只有30% 的急性感染是存在癥狀的，超過85%的被感染個(gè)體形成了慢性的、持久性的感染。在1997 年，美國針對丙型肝炎病毒(HCV)感染的治療成本被評估為6億美元。在世界范圍內(nèi)有超過2億的人被評估為患有慢性的感染。丙型肝炎病毒(HCV)的感染被認(rèn)為是構(gòu)成全部慢性肝臟疾病中的40-60%以及全部肝臟移植中的30%的原因。在美國，慢性的丙型肝炎病毒(HCV)感染成為全部的肝硬化、末期階段的肝臟疾病、以及肝癌中的30%的原因。據(jù)美國疾病防治中心(CDC)的評估，到2010年為止，由于丙型肝炎病毒(HCV)而導(dǎo)致的死亡數(shù)量將最低程度的增加至38000/年。由于所述的病毒表面抗原存在高度的可變性，多種病毒基因型的存在，以及免疫性所具有的已經(jīng)證實(shí)的特異性，在不久的將來研發(fā)出一種成功的疫苗是不太可能的。自從 α -干擾素被批準(zhǔn)可以用于進(jìn)行慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的治療之后，其(單獨(dú)使用或者與利巴韋林進(jìn)行組合使用)已經(jīng)被進(jìn)行了廣泛的使用。然而，這種治療所帶來的逆向的副作用是普遍存在的流行性感冒樣的癥狀，白血球減少癥，血小板減少癥，干擾素引起的抑郁，以及由利巴韋林引發(fā)的貧血癥(參見Lindsay,K. L.(于1997年)在H印atology《肝臟病學(xué)》26(增刊1) :71S-77S中發(fā)表的文章)。相比較于由其他5種主要的丙型肝炎病毒 (HCV)基因型所引發(fā)的感染而言，這項(xiàng)治療方法針對由丙型肝炎病毒(HCV)基因型1(在發(fā)達(dá)的市場中占全部的丙型肝炎病毒(HCV)感染中的大約75% )所引發(fā)的感染仍然具有較低的有效性。不幸的是，只有大約50-80%的所述患者能夠?qū)@種治療產(chǎn)生應(yīng)答(這是通過對血清丙型肝炎病毒(HCV)RNA水平的減少所進(jìn)行的測量以及肝臟酶的正態(tài)化處理來得到的)并且，在治療終止的6個(gè)月內(nèi)有50-70%的應(yīng)答者舊病復(fù)發(fā)。近來，隨著所述的聚乙二醇化的干擾素(Peg-IFN)的出現(xiàn)，初始應(yīng)答速率以及持續(xù)應(yīng)答速率均得到了本質(zhì)性的提高，并且聚乙二醇化的干擾素(Peg-IFN)與利巴韋林所進(jìn)行的組合治療構(gòu)成了治療的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由組合治療方法所帶來的所述的副作用以及在具有基因型1的患者中所具有的被削弱的應(yīng)答提供了用于對這種疾病的操作進(jìn)行改進(jìn)的時(shí)機(jī)。丙型肝炎病毒(HCV)首先是在1989年通過分子克隆的方法被識(shí)別出來的(參見 Choo, Q-L等人(于1989年)在kience《科學(xué)》244 :359-362中發(fā)表的文章)，所述的病毒現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛的認(rèn)為是輸血后的非甲、非乙型肝炎(NANBH)的最為普遍的成因性試劑(參見Kuo，G等人(于1989年)在kience《科學(xué)》244 :362-364中發(fā)表的文章)。由于其所具有的基因組結(jié)構(gòu)以及序列同一性，這種病毒被指定為屬于所述的黃病毒科(Flaviviridae) 家族中的一個(gè)新的種。與所述的黃病毒科(Flaviviridae)中的其他成員相類似的是，丙型肝炎病毒(HCV)是一種含有單鏈RNA分子的包膜病毒，其中所述的單鏈RNA分子具有正極性，其中所述的黃病毒科中的其他成員例如是黃病毒(例如，黃熱病病毒以及登革病毒類型1-4)以及瘟病毒(例如，牛病毒性腹瀉病毒，邊界病病毒，以及經(jīng)典豬瘟病毒)(參見 Choo，Q-L等人(于1989年)在kience《科學(xué)》244 :359-362中發(fā)表的文章；Miller, R. H.以及 R. H. Purcell (于 1990 年)在 Proc. Natl. Acad. Sci. USA《美國科學(xué)院院刊》87 :2057-2061 中發(fā)表的文章)。所述的丙型肝炎病毒(HCV)基因組具有大約9. 6個(gè)千堿基對(1Λ)，具有一個(gè)長的、高度保守的未封閉的5’非翻譯區(qū)域(NTR)，所述的非翻譯區(qū)域(NTR)具有大約340 個(gè)堿基對，其是作為一種內(nèi)生性的核糖進(jìn)入位點(diǎn)(IREQ來發(fā)揮作用的(參見Wang CY等人于 1995 年 7 月發(fā)表的 An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region RNA-A Publication of the RNA Society《RNA假結(jié)是存在于所述的丙型肝炎病毒 5’非編碼區(qū)域RNA中的內(nèi)生性核糖進(jìn)入位點(diǎn)的必要性的結(jié)構(gòu)成分》——RNA協(xié)會(huì)的公開出版物1( :526-537) 0在這種成分之后是一個(gè)編碼區(qū)域，所述的區(qū)域編碼一個(gè)單鏈的長的開放閱讀框(ORF)，所述的開放閱讀框(ORF)編碼一個(gè)具有大約3000個(gè)氨基酸的多肽，所述的多肽包括所述的結(jié)構(gòu)性病毒蛋白質(zhì)以及非結(jié)構(gòu)性病毒蛋白質(zhì)。當(dāng)進(jìn)入到所述細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)之中時(shí)，這種RNA直接翻譯成為一種具有大約3000 個(gè)氨基酸的多肽，所述的多肽包括所述的結(jié)構(gòu)性病毒蛋白質(zhì)以及非結(jié)構(gòu)性病毒蛋白質(zhì)。隨后通過宿主編碼的蛋白酶以及病毒編碼的蛋白酶的組合作用，這種大的多肽被加工成為分別的結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)以及非結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)(參見Rice，C. Μ.(于1996年)在B. N. Fields， D. Μ. Knipe以及P. Μ. Howley (編著)的Virology《病毒學(xué)》第二版，第931-960中發(fā)表的文章；Raven出版社，紐約N. Y.)。存在三種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，C，E1以及E2。所述的P7蛋白質(zhì)具有不知曉的功能并且是由一個(gè)高度可變的序列構(gòu)成的。存在幾種非結(jié)構(gòu)性的蛋白質(zhì)。非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)2(NS2)是一種鋅依賴性的金屬蛋白酶，所述的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)2與所述的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì) 3(NS3)中的一部分聯(lián)合發(fā)揮作用。非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)3(NS3)整合了兩種催化性的功能(從其與非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)2的結(jié)合中分離出來)存在于所述的N-末端之上的絲氨酸蛋白酶功能， 所述的絲氨酸蛋白酶功能需要非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)4A(NS4A)作為一種輔助因子，以及存在于所述的羧基末端之上的三磷酸腺苷(ATP)酶依賴性的解螺旋酶功能。非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)4A(NS4A) 是一種與所述的絲氨酸蛋白酶緊密連接但非共價(jià)性質(zhì)的輔助因子。非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5A(NS5A) 是一種膜錨定的磷蛋白質(zhì)，可以觀察到所述的磷蛋白質(zhì)是以基本磷酸化(56kDa)的形式以及高磷酸化(58kDa)的形式存在的。盡管其所具有的功能還沒有被完全的闡述清楚，非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5A(NS5A)被確認(rèn)為在病毒的復(fù)制作用中是重要的。所述的丙型肝炎病毒(HCV)所具有的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5B(NS5B) (591個(gè)氨基酸，65kDa)(參見Behrens，S. Ε.等人(于1996年)在EMBO J《歐洲分子生物學(xué)雜志》151 2-22中發(fā)表的文章)能夠編碼一種RNA依賴性的RNA聚合酶(RdRp)活性并且含有存在于其他的RNA病毒聚合酶之中的標(biāo)準(zhǔn)基序。所述的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5B(NS5B)通常情況下在其內(nèi)(在基因型Ib的分離物內(nèi)具有大約95-98%的氨基酸(aa)同一性)或者在其間(在基因型Ia以及Ib的分離物之間具有大約85%的氨基酸同一性)都具有相當(dāng)徹底的保守性。所述的丙型肝炎病毒(HCV)非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5B(NS5B) 所具有的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性對于所述的傳染性后代病毒體的生成而言所具有的重要性已經(jīng)在非洲黑猩猩中被進(jìn)行了正式的證明(參見HKolylchalov等人(于 2000年)在Journal of Virology《病毒學(xué)雜志》74 ) :2046-2051中發(fā)表的文章)。因此，可以預(yù)測，對非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5B(NS5B)所具有的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性所進(jìn)行的抑制作用(對RNA復(fù)制作用的抑制作用)能夠被有效的用來治療丙型肝炎病毒(HCV) 的感染。在存在于所述的長的開放閱讀框(ORF)末端之上的所述終止密碼子之后，存在一個(gè)3’非翻譯區(qū)域(NTR)，所述的非翻譯區(qū)域(NTR)大致上是由三個(gè)區(qū)域構(gòu)成的一個(gè)具有大約40個(gè)堿基的區(qū)域，所述的區(qū)域在各種不同的基因型之間具有差的保守性，一個(gè)具有可變長度的聚(U)/聚嘧啶序列，以及一個(gè)高度保守的具有98個(gè)堿基的組成成分，同樣被稱之為所述的“3，X-尾端”(參見Kolykhalov, A.等人(于1996年)在J. Virology《病毒學(xué)雜志》70 :3363-3371 中發(fā)表的文章；Tanaka, T.等人(于 1995 年)在 Biochem Biophys. Res. Commun.《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》215744-749中發(fā)表的文章；Tanaka，T.等人(于1996年)在J. Virology《病毒學(xué)雜志》70 =3307-3312中發(fā)表的文章；Yamada,N.等人(于1996年)在Virology《病毒學(xué)》223 :255-261中發(fā)表的文章)?？梢灶A(yù)測，所述的 3’非翻譯區(qū)域(NTR)能夠形成一個(gè)穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)，所述的二級結(jié)構(gòu)對于丙型肝炎病毒 (HCV)在黑猩猩體內(nèi)的生長而言是必要的，并且可以確認(rèn)所述的二級結(jié)構(gòu)能夠在對所述的病毒RNA的復(fù)制作用所進(jìn)行的激發(fā)以及調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。能夠有效的治療丙型肝炎病毒(HCV)感染型患者的化合物是令人期望的，其中所述的化合物能夠選擇性的抑制丙型肝炎病毒(HCV)的病毒的復(fù)制作用。特別的，能夠有效的抑制所述的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5A(NS5A)所具有的功能的化合物是令人期望的。所述的丙型肝炎病毒(HCV)非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5A(NS5A)在例如下述的文獻(xiàn)中被進(jìn)行了描述Tan，S. -L.， Katzel, M. G.于2001年在Virology《病毒學(xué)》284，1中發(fā)表的文章；以及Rice, C. Μ.于 2005年在Nature《自然》435，374中發(fā)表的文章?；谇笆龅膬?nèi)容，存在一種顯著的需求，用以識(shí)別出具有抑制丙型肝炎病毒(HCV) 的能力的化合物。用以研發(fā)所述的抗病毒試劑的一種一般性的策略是對病毒編碼的蛋白質(zhì)進(jìn)行滅活，其中所述的蛋白質(zhì)包括非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5A(NS5A)，所述的蛋白質(zhì)對于所述病毒的復(fù)制作用而言是必不可少的。描述了所述的丙型肝炎病毒(HCV)非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì) 5A(NS5A)抑制劑的合成的相關(guān)專利公開物為US 2009/0202478 ；US 2009/0202483 ；WO 2009/020828 ；WO 2009/020825 ；WO 2009/102318 ；WO 2009/102325；WO 2009/102694 ；WO 2008/144380 ；WO 2008/021927 ；WO 2008/021928 ；WO 2008/021936 ；WO 2006/1333262 ；WO 2004/014852 ；WO 2008/070447 ；WO 2009/034390 ；WO 2006/079833 ；WO 2007/031791 ；WO 2007/070556 ；WO 2007/070600 ；WO 2008/064218 ；WO 2008/154601 ；WO 2007/082554 ；以及 WO 2008/048589 ；上述公開物中的每一篇所具有的內(nèi)容均被明確的引入本發(fā)明中作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明涉及在下文中所表示出的新的抗病毒化合物，包括這樣的化合物的藥物組合物，以及用于對存在于宿主體內(nèi)的病毒(特別是丙型肝炎病毒(HCV))感染進(jìn)行治療或者預(yù)防的方法，其中所述的宿主需要接受利用這樣的化合物所進(jìn)行的這樣的治療。本發(fā)明中所述的化合物能夠干擾所述的丙型肝炎病毒所具有的生命周期并且同樣可以有效的用作抗病毒試齊LU在第一個(gè)主要的方面中，本發(fā)明提供了一種由結(jié)構(gòu)式(I-I)所示的化合物
權(quán)利要求
1. 一種由結(jié)構(gòu)式(I-I)所表示的化合物(R1)u或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽，其中D以及Z各自獨(dú)立的為空鍵或者為任選取代的線性的脂肪族基團(tuán)，其中在所述的脂肪族基團(tuán)中含有零至八個(gè)碳原子；A以及E各自獨(dú)立的為空鍵或者為一種環(huán)狀的基團(tuán)，其中所述的環(huán)狀基團(tuán)各自獨(dú)立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中芳基，異芳基，雜環(huán)，(3-(8環(huán)烷基，以及(3-(8環(huán)烯基，每一種基團(tuán)都是任選被取代的；T是空鍵或者是一種任選被取代的脂肪族基團(tuán)； 其中A，D，E，T以及Z中的一個(gè)至四個(gè)為空鍵； 環(huán)B是具有五個(gè)成員的異芳基，其中所述的異芳基是任選被取代的； R1在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中氫，鹵素，氰基，任選被取代的 C1-C4 烷基，-0-R11，-NRaRb，-C(O)R11, -CO2R11,以及-C(O)NRaRb ； R11在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的選自氫或者是任選被取代的C1-C8烷基； Ra以及Rb在每一次出現(xiàn)時(shí)分別各自獨(dú)立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中氫，任選被取代的C1-C8烷基，以及任選被取代的C2-C8烯基；或者Ra以及Rb可以與連接它們的所述的氮原子一同形成任選被取代的雜環(huán)或者任選被取代的異芳基基團(tuán)； u在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的為1，2，或者3 ；(R7)nq以及j分別各自獨(dú)立的選自^kR〉5h , 以及 Re ；R3以及R4在每一次出現(xiàn)時(shí)分別各自獨(dú)立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中氫，任選被取代的C1-C8烷基，任選被取代的C2-C8烯基，以及任選被取代的C3-C8環(huán)烷基；或者可供選擇的，R3以及R4可以與連接它們的所述的碳原子一同形成一個(gè)任選被取代的C3-C8環(huán)烷基或者任選被取代的雜環(huán)；R5在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的選自氫，任選被取代的C1-C8烷基，或者任選被取代的 C3-C8環(huán)烷基；R6在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中-C (0) -R12, -C (0) -C (0 )-R12，-S (O)2-R12,以及-C ⑶-R12;R12在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中-0-R11，-NRaRb, -R13, 以及-NR。Rd ；R13在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中氧，C1-C8烷基，C2-C8 烯基，C2-C8炔基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烯基，雜環(huán)，芳基，以及異芳基，每一個(gè)基團(tuán)都是任選被取代的；并且Re以及Rd在每一次出現(xiàn)時(shí)分別各自獨(dú)立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中-R13，-C(0 )-R13, -C (0) -OR13, -S (0) 2-R13，-C (0) N(R13)2,以及-S (0) 2N(R13) 2 ；m是0，1，或者2 ； η是1，2，3，或者4 ；X在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的選自0，S，S(O)，SO2,以及C(R7)2 ；只要當(dāng)m是0時(shí)，X是 C(R7)2即可；并且R7在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的選自由下述的基團(tuán)所組成的組中氫，鹵素，氰基，-O-R11, -NRaRb,任選被取代的芳基，任選被取代的異芳基，以及任選被取代的-C1-C4烷基；或者兩個(gè)鄰近的R7基團(tuán)可以通過它們所連接的所述的兩個(gè)相鄰的原子一同形成稠合的，任選被取代的C3-C8環(huán)烷基或者任選被取代的雜環(huán)；或者可供選擇的兩個(gè)孿位的R7基團(tuán)可以通過它們所連接的所述碳原子一同形成螺旋的，任選被取代的C3-C8環(huán)烷基或者任選被取代的雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中Q以及J分別各自獨(dú)立的選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中環(huán)B選自咪唑基，吡唑基，三唑基，惡二唑基， 噻唑基，以及異噻唑基；并且所述的環(huán)B在其C-末端與J以及Z，E，T，A以及D中的一個(gè)基團(tuán)進(jìn)行了連接；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中Q以及J分別各自獨(dú)立的為、環(huán)B選自咪唑基，吡唑基，1，3，4-三唑基，以及1，3，4-惡二唑基；并且所述的環(huán)B在其C-末端與 J以及Z，E，T，A以及D中的一個(gè)基團(tuán)進(jìn)行了連接；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的Τττ . ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D，A，E，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且T是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D，E，T，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且A是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D，E，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且A以及 T中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D，A，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且T以及 E中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D，T，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且A以及 E中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中E，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且D，A以及T中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D以及A中的每一個(gè)均是空鍵并且T，E以及Z中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且A，T以及E中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D是空鍵并且A，T，E以及Z中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中Z是空鍵并且D，A，T以及E中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D，A，E，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且T 是一種脂肪族基團(tuán)，包括下述基團(tuán)中的一個(gè)或者多個(gè)烯烴雙鍵，炔烴三鍵，0，N(Rn) ,C(O), S(O)2, C (0) 0，C (0) N (Rn)，OC (0) 0，OC (0) N (Rn)，S (0) 2N (Rn)，N (Rn) C (0) N (Rn)，N (Rn) C (0) C(0)N(Rn)，N(Rn) S (0)2N(Rn) ,C(O)N(Rn) S (0)2 以及 C(O)N(Rn) S (0)2N(Rn)；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，所述的化合物選自由如下所示的化合物1-1-1， 1-2-1,1-2-2,以及1-1至1-440所組成的組中，或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的
17.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，是由結(jié)構(gòu)式(I-II)所表示的，或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽
18.根據(jù)權(quán)利要求17中所述的化合物，其中m是1;n是1或者是2 ;11是1或者是2 ；E 是苯基，單環(huán)的異芳基，雙環(huán)的芳基，或者雙環(huán)的異芳基，上述基團(tuán)均是任選被取代的；T是空鍵或者是任選被取代的C2-C4烯基或者任選被取代的C2-C4炔基；R1在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的為氫或者鹵素；X在每一次出現(xiàn)時(shí)分別各自獨(dú)立的為012，(冊，01(0!1)，01^丄&，或者C(R7)2;其中R7在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的為氫或者是甲基；或者可供選擇的，所述的兩個(gè)孿位的R7基團(tuán)可以通過它們所連接的所述碳原子一同形成螺旋的，任選被取代的C3-C8 環(huán)烷基；或者可供選擇的，兩個(gè)鄰近的R7基團(tuán)可以通過它們所連接的所述的兩個(gè)相鄰的原子一同形成稠合的，任選被取代的C3-C8環(huán)烷基；并且R12在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的為任選被取代的C1-C8烷基；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，是由結(jié)構(gòu)式(1-III-a)至(1-III-d)所表示的
20.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，其中選自在下文中所列出的基團(tuán)之中， 或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽
21.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化合物，所述的化合物選自由如下所示的化合物1-441至 1-545所組成的組中，或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽1-441O1-442Af^N^ 0、1-443\ Oi W· Ph1-444o^^S。乂 O
22. —種由結(jié)構(gòu)式所示的化合物
23.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中Q以及J分別各自獨(dú)立的為
24.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中環(huán)B選自咪唑基，吡唑基，三唑基，惡二唑基，噻唑基，以及異噻唑基；并且所述的環(huán)B在其C-末端與J以及Z，E，T，A以及D中的一個(gè)基團(tuán)進(jìn)行了連接；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中環(huán)B選自由下述的基團(tuán)所組成的組中
26.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中環(huán)G選自由下述的基團(tuán)所組成的組中
27.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中D，A，E，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且T 是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中D，E，T，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且A 是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中D，E，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且A以及T中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中D，A，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且T以及E中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中D，T，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且A以及E中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中E，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且D，A以及T中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
33.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中D以及A中的每一個(gè)均是空鍵并且T，E以及Z中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中D以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且A，T以及E中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中D是空鍵并且A，T，E以及Z中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中Z是空鍵并且D，A，T以及E中的每一個(gè)均是空鍵；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中D，A，E，以及Z中的每一個(gè)均是空鍵并且T 是一種脂肪族基團(tuán)，包括下述基團(tuán)中的一個(gè)或者多個(gè)烯烴雙鍵，炔烴三鍵，0，N(Rn) ,C(O), S(O)2, C (0) 0，C (0) N (Rn)，OC (0) 0，OC (0) N (Rn)，S (0) 2N (Rn)，N (Rn) C (0) N (Rn)，N (Rn) C (0) C(0)N(Rn)，N(Rn) S (0)2N(Rn) ,C(O)N(Rn) S (0)2 以及 C(O)N(Rn) S (0)2N(Rn)；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，所述的化合物選自由如下所示的化合物2-1至 2-508所組成的組中，或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽
39.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，是由結(jié)構(gòu)式O-II)所表示的，或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽
40.根據(jù)權(quán)利要求39中所述的化合物，其中環(huán)G是咪唑吡啶基；m是1;n是1或者2 ;E 是苯基，單環(huán)的異芳基，雙環(huán)的芳基，或者雙環(huán)的異芳基，上述基團(tuán)均是任選被取代的；T是空鍵，任選被取代的C2-C4烯基或者任選被取代的C2-C4炔基；X在每一次出現(xiàn)時(shí)分別各自獨(dú)立的為CH2, CHF，CH(OH)，CHMe，CF2，或者C (R7)2 ；其中R7在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的為氫或者是甲基；或者可供選擇的，所述的兩個(gè)孿位的R7基團(tuán)可以通過它們所連接的所述碳原子一同形成一個(gè)螺旋的，任選被取代WC3-C8環(huán)烷基；或者可供選擇的，兩個(gè)鄰近的R7基團(tuán)可以通過它們所連接的所述的兩個(gè)相鄰的原子一同形成稠合的，任選被取代的C3-C8環(huán)烷基； 并且R12在每一次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立的為任選被取代的C1-C8烷基；或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，所述的化合物是由結(jié)構(gòu)式(2-III-a)至 (2-III-d)來進(jìn)行表示的
42.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，其中^([^、選自在下文中所列出的基團(tuán)之
43.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的化合物，所述的化合物選自由如下所示的化合物2-509 至2-516所組成的組中，或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽
44.一種藥物組合物，所述的藥物組合物中包括根據(jù)權(quán)利要求1至43中任意一項(xiàng)中所述的化合物或者是所述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽，或者是上述化合物的組合物，以及藥物學(xué)可接受性的載體或者賦形劑。
45.一種用以抑制一種含有RNA的病毒的復(fù)制的方法，所述的方法包括使所述的病毒與一種治療有效劑量的權(quán)利要求1至43中任意一項(xiàng)中所述的化合物或者是所述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽，或者是上述化合物的組合物進(jìn)行接觸。
46.一種用以治療或者預(yù)防感染的方法，其中所述的感染是由一種含有RNA的病毒所引起的，所述的方法包括向需要接受這項(xiàng)治療的患者施用一種治療有效劑量的權(quán)利要求1 至43中任意一項(xiàng)中所述的化合物或者是所述化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽，或者是上述化合物的組合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求46中所述的方法，其中所述的含有RNA的病毒是丙型肝炎病毒。
48.根據(jù)權(quán)利要求46中所述的方法，進(jìn)一步的包括下述的步驟進(jìn)行一種或者多種試劑的共同施用，其中所述的試劑選自由下述的試劑所組成的組中宿主免疫調(diào)節(jié)劑以及抗病毒試劑，或者是上述兩者的組合。
49.根據(jù)權(quán)利要求48中所述的方法，其中所述的宿主免疫調(diào)節(jié)劑選自由下述的試劑所組成的組中干擾素-α，聚乙二醇化的干擾素-α，干擾素-β，干擾素-Y，復(fù)合干擾素，細(xì)胞因子，以及疫苗。
50.根據(jù)權(quán)利要求48中所述的方法，其中所述的抗病毒試劑能夠抑制丙型肝炎病毒 (HCV)的復(fù)制作用，其中所述的抑制作用是通過抑制由病毒的復(fù)制作用帶來的宿主細(xì)胞功能的方式來實(shí)現(xiàn)的。
51.根據(jù)權(quán)利要求48中所述的方法，其中所述的抗病毒試劑能夠抑制丙型肝炎病毒 (HCV)的復(fù)制作用，其中所述的抑制作用是通過作用于所述的病毒基因組所具有的蛋白質(zhì)的方式來實(shí)現(xiàn)的。
52.根據(jù)權(quán)利要求48中所述的方法，其中所述的抗病毒試劑是一種丙型肝炎病毒 (HCV)病毒蛋白質(zhì)抑制劑，復(fù)制過程抑制劑或者是上述兩者的組合物，其中所述的作用于蛋白質(zhì)或者復(fù)制過程選自由下述所組成的組中解螺旋酶，蛋白酶，聚合酶，金屬蛋白酶，非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)4Α (NS4A)，非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)4Β (NS4B)，非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)5Α (NS5A)，組配，進(jìn)入，以及內(nèi)生性的核糖進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)。
53.根據(jù)權(quán)利要求46中所述的方法，進(jìn)一步的包括下述的步驟進(jìn)行一種試劑或者組合試劑的共同施用，其中所述的試劑能夠治療或者緩解丙型肝炎病毒(HCV)感染所具有的癥狀，其中所述的癥狀選自肝硬化以及肝炎。
54.根據(jù)權(quán)利要求46中所述的方法，進(jìn)一步的包括下述的步驟進(jìn)行一種試劑或者多種試劑的共同施用，其中所述的試劑能夠?qū)颊咚哂械挠梢倚透窝撞《?HBV)的感染所引發(fā)的疾病進(jìn)行治療。
55.根據(jù)權(quán)利要求46中所述的方法，進(jìn)一步的包括下述的步驟進(jìn)行一種試劑或者多種試劑的共同施用，其中所述的試劑能夠?qū)颊咚哂械挠扇祟惷庖呷毕莶《?HIV)的感染所引發(fā)的疾病進(jìn)行治療。
56.根據(jù)權(quán)利要求44中所述的藥物組合物，進(jìn)一步的包括一種選自下述的試劑干擾素，聚乙二醇化的干擾素，利巴韋林，金剛烷胺，丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑，丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制劑，丙型肝炎病毒(HCV)解螺旋酶抑制劑，或者是一種內(nèi)生性的核糖進(jìn)入位點(diǎn)抑制劑。
57.根據(jù)權(quán)利要求44中所述的組合物，其中進(jìn)一步的包括一種細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑或者是上述抑制劑的藥物學(xué)可接受性的鹽。
58.根據(jù)權(quán)利要求57中所述的組合物，其中所述的細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑是利托那韋。
59.一種用以對需要接受治療的宿主進(jìn)行丙型肝炎病毒感染的治療的方法，所述的方法包括向所述的宿主共同施用一種細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑或者是上述抑制劑的藥物學(xué)可接受性的載體，以及權(quán)利要求1至43中任意一項(xiàng)所述的化合物或者是上述化合物的藥物學(xué)可接受性的載體。
60.一種用以制備權(quán)利要求1中所述的化合物的方法，所述的方法包括下述的步驟i)制備由結(jié)構(gòu)式(l-11-a)所示的化合物
61. 一種用以制備權(quán)利要求22中所述的化合物的方法，所述的方法包括下述的步驟 i).制備由結(jié)構(gòu)式O-11-a)所示的化合物
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物或者化合物的藥物學(xué)可接受性的鹽，酯，或者前體藥物，其中所述的化合物能夠抑制含有RNA的病毒，特別是丙型肝炎病毒(HCV)。因此，本發(fā)明中所述的化合物能夠干擾所述的丙型肝炎病毒所具有的生命周期并且同樣可以被有效的用作一種抗病毒試劑。本發(fā)明進(jìn)一步的涉及到藥物組合物，所述的藥物組合物中包括前述提及的化合物，用于向患有丙型肝炎病毒(HCV)感染的宿主進(jìn)行施用。本發(fā)明同樣涉及到用以治療宿主體內(nèi)的一種丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述的方法是通過施用一種包括本發(fā)明中所述的化合物的藥物組合物的方式來實(shí)現(xiàn)的。
文檔編號A01N43/52GK102427731SQ201080018566
公開日2012年4月25日 申請日期2010年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日
發(fā)明者應(yīng)律, 彭小文, 柯日新, 王策, 邱遙齡 申請人:英安塔制藥有限公司