專利名稱：異噁唑啉組合物及其作為抗寄生蟲藥的用途的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用
本專利要求2008年7月14日提交的美國臨時專利申請61/080,444、2007年8月17日提交的美國臨時專利申請60/956,448、2007年8月17日提交的歐洲專利申請07016152.6、和2007年12月21日提交的歐洲專利申請07150309.8的優(yōu)先權(quán)，所有所述專利申請的整個文本都被并入到本專利中作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及控制動物及其環(huán)境的寄生蟲侵染的方法，更詳細地，涉及使用異噁唑啉類來控制動物體內(nèi)或體表或其環(huán)境中的寄生蟲的方法以及使用異噁唑啉類來處理動物的寄生蟲病的方法。所述異噁唑啉類包括4-(異噁唑啉基)-苯甲酰胺類(具體地，被取代的4-(5-(鹵代甲基)-5-苯基-異噁唑啉-3-基)-苯甲酰胺類)和4-(異噁唑啉基)-硫代苯甲酰胺類(具體是被取代的4-(5-(鹵代甲基)-5-苯基-異噁唑啉-3-基)-硫代苯甲酰胺類)。本發(fā)明還涉及用于在這種方法中使用的包括異噁唑啉的組合物、異噁唑啉類用于制備在這種方法中使用的藥物的用途，以及用于實施這種方法的包括異噁唑啉類的試劑盒。本發(fā)明另外涉及異噁唑啉類作為藥物的用途，特別是可用于上述方法的藥物。

背景技術(shù)：
已知有許多害蟲和寄生蟲侵擾恒溫動物。這些害蟲和寄生蟲對于動物和動物的擁有者而言都是大的麻煩。例如，實質(zhì)上所有的陪伴動物和家畜動物都可以受到外寄生蟲的影響，諸如蜱、螨、虱、和跳蚤。外寄生蟲傾向于刺激動物，以及可以通過自身或通過攜帶借助帶菌體傳播的病原體而引起臨床疾病和不利的亞臨床狀態(tài)。到目前為止，已經(jīng)開發(fā)了多種治療來控制恒溫動物的外寄生蟲。然而，對于生物可利用的、可以提供接觸活性或系統(tǒng)活性、有效的、具有快速的活性起效、活性的長持續(xù)時間、和/或?qū)游锝邮苷吆?或動物的人類擁有者安全的組合物(及其使用方法)仍有需要。本發(fā)明解決這些需要。


發(fā)明內(nèi)容
簡而言之，本發(fā)明主要涉及異噁唑啉組合物(特別是4-(異噁唑啉基)-苯甲酰胺組合物(又稱為例如″4-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-苯甲酸酰胺″組合物)和4-(異噁唑啉基)-硫代苯甲酰胺組合物(又稱為例如″4-(4，5-二氫異噁唑-3-基)-硫代苯甲酰胺″組合物))、它們用于控制恒溫動物體內(nèi)或體表的外寄生蟲的用途。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些組合物通常表現(xiàn)出期望的生物利用度，并且可以提供接觸活性和/或系統(tǒng)活性。許多組合物還為恒溫動物接受者和/或它們的擁有者提供期望的安全特征。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種組合物的單獨給予通常提供針對一種或多種外寄生蟲的有效的活性，同時還傾向于提供活性的快速起效、活性的長持續(xù)時間、和/或合乎需要的安全特征。
因此，本發(fā)明部分地涉及控制動物的外寄生蟲侵染的方法。所述方法包括對動物給予異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或異噁唑啉或鹽的溶劑合物。所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
其中 A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基。
A1和A2之一選自氫、鹵素、和鹵代甲基。
A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基。
R為鹵代甲基。
X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基。
在一些實施方案中，Z1和Z2是獨立的取代基。在這些實施方案中 Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
在Z1不是氫時，Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基。
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基。
在其它實施方案中，Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
Z3選自O(shè)和S。
ZA選自氫、鹵素、和氰基。
本發(fā)明還部分地涉及治療動物的寄生蟲病的方法。所述方法包括對動物給予上述的異噁唑啉、鹽、或溶劑合物。
本發(fā)明還部分地涉及控制動物(例如，陪伴動物，諸如貓或狗)所占據(jù)(周期性地或連續(xù)地)的環(huán)境中的外寄生蟲侵染的方法。所述方法包括對動物給予上述的異噁唑啉、鹽、或溶劑合物。
本發(fā)明還部分地涉及上述異噁唑啉、鹽、或溶劑合物作為藥物的用途。
本發(fā)明還部分地涉及上述異噁唑啉、鹽、或溶劑合物制備藥物的用途，所述藥物用于治療動物的寄生蟲病。
本發(fā)明還部分地涉及用于治療動物的寄生蟲病的上述異噁唑啉、鹽、或溶劑合物。
本發(fā)明還部分地涉及用于動物的殺寄生蟲組合物。所述組合物包括在將組合物對動物給藥時有效控制外寄生物侵染的量的上述異噁唑啉、鹽、或溶劑合物。所述組合物還包括賦形劑(即，包括至少一種賦形劑)。
本發(fā)明還部分地涉及治療用試劑盒。所述試劑盒包括上述的異噁唑啉、鹽或溶劑合物以及另外的組件。所述另外的組件可以是例如診斷工具、給藥說明書、用于給藥的裝置、賦形劑或其它活性成分、或記憶輔助工具。
申請人:的發(fā)明的另外的利益對于閱讀了本說明書的本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
附圖簡要說明


圖1示出了化合物11-1在實施例6的研究過程中的平均血漿濃度，所述實施例6評價了化合物11-1針對狗的貓櫛首蚤(貓蚤，Ctenocephalides felis)和血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)的效力。在
圖1中，“PO”數(shù)據(jù)是指A組(1mg/kg體重的化合物11-1，為用于口服給藥的片劑形式)；“SC”數(shù)據(jù)是指B組(1mg/kg體重化合物11-1，為用于皮下給藥的可注射溶液形式)；“TOP W/ENH”數(shù)據(jù)是指C組(1mg/kg體重化合物11-1，為包含吸收增強劑的局部用噴滴溶液的形式)；“TOP W/ENH&SPREAD”數(shù)據(jù)是指D組(1mg/kg體重化合物11-1，為包含吸收增強劑和擴撒劑的局部用噴滴溶液的形式)；和“TOP W/乳酸乙酯”是指E組(1mg/kg體重化合物11-1，為包含乳酸乙酯作為溶劑的局部用噴滴溶液的形式)。
發(fā)明詳述 發(fā)明詳述部分只是用于使本領(lǐng)域技術(shù)人員知道申請人的發(fā)明、其原則及其實際應(yīng)用，以便本領(lǐng)域中的其他技術(shù)人員可以改造本發(fā)明并且以多種形式應(yīng)用本發(fā)明，使得它們可以最佳地適合于特定應(yīng)用的需要。發(fā)明詳述及其具體實施例盡管示出了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但只是用于例證的目的。因此，本發(fā)明不限于說明書中所述的優(yōu)選實施方案，可以進行各種修飾。
I.異噁唑啉類 用于本發(fā)明的異噁唑啉類通常包括式(I)的化合物
式(I)中的優(yōu)選取代基包括以下 A.A1和A2的優(yōu)選實施方案 A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基。A1和A2中的另一個選自氫、鹵素、和鹵代甲基。
在一些實施方案中，A1為鹵素。在一些這種實施方案中，A1為溴。在其它實施方案中，A1為氯。
在一些實施方案中，A1為鹵代甲基。在一些這種實施方案中，A1為三氟甲基。
在一些實施方案中，A2為氫。
在一些實施方案中，A2為鹵素。在一些這種實施方案中，A2為氟。在其它實施方案中，A2為氯。
B.A3的優(yōu)選實施方案 A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基。
在一些實施方案中，A3為氫。
在一些實施方案中，A3為鹵素。在一些這種實施方案中，A3為氯。在其它實施方案中，A3為溴。
在一些實施方案中，A3為鹵代甲基。在一些這種實施方案中，A3為三氟甲基。
C.R的優(yōu)選實施方案 R為鹵代甲基。在一些實施方案中，R為單氯甲基。在其它實施方案中，R為三氟甲基。在其它實施方案中，R為單氯-二氟-甲基。
D.X的優(yōu)選實施方案 X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基。在一些實施方案中，X為氫。在其它實施方案中，X為溴。在其它實施方案中，X為碘。在其它實施方案中，X為氯。在其它實施方案中，X為甲基。在其它實施方案中，X為乙基。在其它實施方案中，X為三氟甲基。
E.Z1和Z2的優(yōu)選實施方案 在一些實施方案中，Z1和Z2是獨立的取代基。在這些實施方案中，Z1選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
在一些這種實施方案中，Z1選自氫、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、異丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基環(huán)丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、

在其它實施方案中，Z1選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
在其它實施方案中，Z1選自氫、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、異丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基環(huán)丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
在其它實施方案中，Z1選自氫、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
在其它實施方案中，Z1選自氫、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、

在其它實施方案中，Z1選自氫、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氫呋喃基、
在其它實施方案中，Z1選自氫、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
在其它實施方案中，Z1選自N-苯基-N-甲基-氨基、
在其它實施方案中，Z1選自氫、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、
在其它實施方案中，Z1選自氫、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
在其它實施方案中，Z1選自1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]-乙基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、異丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基環(huán)丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
在其它實施方案中，Z1選自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氫呋喃基、
在其它實施方案中，Z1選自甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氫呋喃基、
在其它實施方案中，Z1選自甲氧基甲基、乙氧基甲基、和四氫呋喃基。
在其它這種實施方案中，Z1為
在其它實施方案中，Z1為鹵代乙基氨基羰基甲基。在一些這種實施方案中，Z1為(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基。
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基。在一些這種實施方案中，Z2為甲氧基羰基。在其它實施方案中，Z2為氨基羰基。
在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2為氫。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2為乙基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2為甲氧基甲基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2為甲基羰基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2為乙基羰基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2為異丙基羰基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2為環(huán)丙基羰基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2為甲氧基羰基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2為甲氧基甲基羰基。
在一些實施方案中，在Z1為不同于氫的獨立取代基時，Z2選自氫、甲基羰基、和乙基羰基。
在一些實施方案中，Z1和Z2合起來形成單獨的取代基(singlesubstituent)而不是獨立的取代基(independent substituents)。在這些實施方案中，Z1和Z2合起來形成以下結(jié)構(gòu)
在這些實施方案中，所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
在一些實施方案中，Z1和Z2合起來形成單獨的取代基而不是獨立的取代基。在這些實施方案中，Z1和Z2合起來形成以下結(jié)構(gòu)
在這些實施方案中，所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
F.Z3的優(yōu)選實施方案 在一些實施方案中，Z3為O(即，氧)。在其它實施方案中，Z3為S(即，硫)。
G.ZA的優(yōu)選實施方案 ZA選自氫、鹵素、和氰基。在一些這種實施方案中，ZA為氫。在其它實施方案中，ZA為溴。在其它實施方案中，ZA為氯。在其它實施方案中，ZA為氰基。
H.說明性的取代基組合 以下取代基組合僅是說明性的，并且不以任何特定的優(yōu)選順序列舉。
H1.說明性的取代基組合#1 在一些實施方案中，A1和A3獨立地選自鹵素和鹵代甲基、和A2為氫。在一些這種實施方案中，例如，每個A1和A3為氯，使得所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于以下結(jié)構(gòu)
H2.說明性的取代基組合$2 在一些實施方案中，Z1和Z2或者是獨立的取代基，或者合起來形成單獨的取代基，如下所示 在Z1和Z2是獨立的取代基時 Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、
在Z1是氫時，和Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基。
在Z1不是氫時，和Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基。
在Z1和Z2合起來形成單獨的取代基時，它們形成
H3.說明性的取代基組合#3 在一些實施方案中，式(I)的取代基如下定義 A1選自氯、溴、和三氟甲基。
A2選自氫、氯、和氟。
A3選自氯、溴、和三氟甲基。
R選自單氯甲基、三氟甲基、和單氯-二氟-甲基。
X選自氫、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基。
Z3為O。
ZA選自氫、溴、氯、和氰基。
在一些這種實施方案中，Z1和Z2是獨立的取代基，使得 Z1選自氫、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
在Z1是氫時，Z2選自甲氧基羰基和氨基羰基。
在Z1不是氫時，Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。
在其它這種實施方案中，Z1和Z2合起來形成
H4.說明性的取代基組合#4 在一些實施方案中，Z1和Z2或者是獨立的取代基，或者合起來形成單獨的取代基，如下所示 在Z1和Z2是獨立的取代基時 Z1選自氫、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
在Z1是氫時，Z2選自甲氧基羰基和氨基羰基。
在Z1不是氫時，Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。
在Z1和Z2合起來形成單獨的取代基時，它們形成
這種實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下
H5.說明性的取代基組合#5 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉定義如下 所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
A1選自氯和溴。
A3選自氯和溴。
X選自氫、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基。
在一些這種實施方案中，Z1和Z2是獨立的取代基，使得 Z1選自氫、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
在Z1是氫時，Z2選自甲氧基羰基和氨基羰基。
在Z1不是氫時，Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。
在其它這種實施方案中，Z1和Z2合起來形成
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下
這些實施方案所包括的其它例子包括以下
H6.說明性的取代基組合#6 在一些實施方案中，式(I)的取代基如下定義 A1和A3獨立地選自氯、溴、和三氟甲基。
A2選自氫、氯、和氟。
R選自三氟甲基和單氯-二氟-甲基。
X選自氫、溴、碘、氯、甲基、和三氟甲基。
Z3為O。
ZA選自溴、氯、和氰基。
在一些這種實施方案中，Z1和Z2是獨立的取代基，使得 Z1選自氫、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
在Z1是氫時，Z2為氨基羰基。
在Z1不是氫時，Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。在Z1是氫時，Z2為氨基羰基。
在其它這種實施方案中，Z1和Z2合起來形成
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些實施方案的異噁唑啉類傾向于在侵染之后的24和48小時內(nèi)表現(xiàn)出特別有利的體內(nèi)跳蚤抑制作用。參見例如，以下的實施例3。
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下


這些實施方案所包括的其它例子包括以下

H7.說明性的取代基組合#7 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉如下定義 所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
X選自氯和甲基。
Z1選自N-苯基-N-甲基-氨基、
Z2選自氫、乙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些實施方案的異噁唑啉類傾向于在侵染之后的24和48小時內(nèi)表現(xiàn)出特別有利的體內(nèi)跳蚤抑制作用。參見例如，以下的實施例3。
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下

H8.說明性的取代基組合#8 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉如下定義 所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
R選自三氟甲基和單氯-二氟-甲基。
X選自碘和甲基。
Z1選自氫、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
在Z1是氫時，Z2為氨基羰基。
在Z1不是氫時，Z2選自氫、甲基羰基、乙基羰基、和甲氧基羰基。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些實施方案的異噁唑啉類傾向于在侵染之后的24和48小時內(nèi)表現(xiàn)出特別有利的體內(nèi)跳蚤抑制作用，以及至少8天的對蜱的抑制作用。參見例如，以下的實施例3和4。
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下

H9.說明性的取代基組合#9 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉如下定義 所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
X選自碘和甲基。
Z1選自氫、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
在Z1是氫時，Z2為氨基羰基。
在Z1不是氫時，Z2選自氫和乙基羰基。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些實施方案的異噁唑啉類也傾向于表現(xiàn)出在24和48小時內(nèi)特別有利的體內(nèi)跳蚤抑制作用，以及至少8天的對蜱的抑制作用。參見例如，以下的實施例3和4。
H10.說明性的取代基組合#10 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉如下定義 所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
X選自碘和甲基。
Z1選自氫、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、
在Z1是氫時，Z2為氨基羰基。
在Z1不是氫時，Z2選自氫、甲基羰基、和乙基羰基。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些實施方案的異噁唑啉類傾向于在侵染之后的24和48小時內(nèi)表現(xiàn)出特別有利的體內(nèi)跳蚤抑制作用，以及至少8天的對蜱的抑制作用。參見例如，以下的實施例3和4。
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下


H11.說明性的取代基組合#11 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉如下定義 所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
Z1選自甲氧基甲基、乙氧基甲基、和四氫呋喃基。
Z2選自氫和甲氧基羰基。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些實施方案的異噁唑啉類傾向于在侵染之后的24和48小時內(nèi)表現(xiàn)出特別有利的體內(nèi)跳蚤抑制作用，以及至少8天的對蜱的抑制作用。參見例如，以下的實施例3和4。
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下

H12.說明性的取代基組合#12 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉如下定義 所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
Z1選自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氫呋喃基、
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些實施方案的異噁唑啉類傾向于在侵染之后的1、24和48小時內(nèi)表現(xiàn)出特別有利的體內(nèi)跳蚤抑制作用，以及至少8天的對蜱的抑制作用。參見例如，以下的實施例3和4。
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下

這些實施方案所包括的其它異噁唑啉類包括以下
這個異噁唑啉的化學(xué)名稱為(Z)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氫異噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亞氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺。其可以以例如CAS RN[928789-76-8]中找到。
這些實施方案所包括的其它異噁唑啉類包括以下
這個異噁唑啉的化學(xué)名稱為4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氫異噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲?；?-甲基]-苯甲酰胺。其可以在例如CAS RN[864731-61-3]中找到。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化合物11-1在使用包括局部給藥、經(jīng)口給藥、或皮下給藥在內(nèi)的多種給藥途徑之一給藥時在跳蚤抑制作用的持續(xù)時間方面表現(xiàn)出特別有利的體內(nèi)結(jié)果。參見例如，以下實施例5。
H13.說明性的取代基組合#13 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉如下定義 所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
R選自單氯甲基和三氟甲基。
X選自碘和甲基。
Z1選自氫、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氫呋喃基、
在Z1是氫時，Z2為氨基羰基。
在Z1不是氫時，Z2選自氫、甲基羰基、乙基羰基、和甲氧基羰基，排除以下情況 H14.說明性的取代基組合#14 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉如下定義 所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
Z1選自甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氫呋喃基、
Z2選自氫和甲氧基羰基。
H15.說明性的取代基組合#15 在一些實施方案中，式(I)的異噁唑啉如下定義 所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
Z1選自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氫呋喃基、
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些實施方案的異噁唑啉類傾向于在侵染之后的1、24和48小時內(nèi)在跳蚤抑制方面表現(xiàn)出特別有利的體內(nèi)結(jié)果。參見例如，實施例3。
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下
H16.說明性的取代基組合#16 在一些實施方案中，所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
在這些實施方案中，Z1和Z2或者是獨立的取代基，或者合起來形成單獨的取代基。
在Z1和Z2是獨立的取代基時 Z1選自1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]-乙基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、異丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基環(huán)丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
Z2選自氫、甲基羰基、和乙基羰基。
在Z1和Z2合起來形成單獨的取代基時，它們形成
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的例子包括以下


H17.說明性的取代基組合#17 在一些實施方案中，所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
H18.說明性的取代基組合#18 在一些實施方案中，所述異噁唑啉結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
這些實施方案所包括的異噁唑啉類的實施例包括以下化合物
I.異構(gòu)體 在本發(fā)明使用的異噁唑啉類通?？梢跃哂袃煞N或更多種構(gòu)象結(jié)構(gòu)。至少，例如，所有的異噁唑啉類都在異噁唑啉環(huán)的5位包括手性(或不對稱)的碳。在一些實施方案中，例如，手性的碳具有左旋(或“S”或“左”)的構(gòu)象。這種異噁唑啉類包括具有以下結(jié)構(gòu)的那些
在一些這種實施方案中，例如，所述異噁唑啉類結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
這種化合物的例子是
在其它實施方案中，手性的碳具有右旋(或“R”或“正”)的構(gòu)象。這種異噁唑啉類包括對應(yīng)于以下結(jié)構(gòu)的那些
這種化合物的實例是
所述異噁唑啉類可以另外具有其它構(gòu)象異構(gòu)體，諸如例如，帶有順式或反式雙鍵的取代基。
特定的異構(gòu)體通?？梢允褂美缡中缘母咝б合嗌V法(HPLC)技術(shù)從相應(yīng)的外消旋混合物(或其鹽)中分離出來。這種技術(shù)在用于分離外消旋化合物11-1的R和S對映異構(gòu)體的以下實施例7中闡述說明。在一些情況中，在異構(gòu)體難以分離時，從相應(yīng)的衍生物外消旋混合物(或其鹽)分離異構(gòu)體的更易分離的衍生物，然后轉(zhuǎn)化為異構(gòu)體?；蛘?，特定的異構(gòu)體通?？梢詮睦绻鈱W(xué)純的起始原料直接合成。
在一些實施方案中，在用于本發(fā)明的藥物組合物中，一種對映異構(gòu)體(例如，化合物17-1)與另一種對映異構(gòu)體(例如，化合物11-1R)的比例大于1∶1。在一些情況中，例如，所述比例大于約70∶30，大于約85∶15，大于約90∶10，大于約95∶5，大于約98∶2，或大于約99∶1。
在一些實施方案中，在組合物(或更典型地，在前體組合物)中的一種對映異構(gòu)體(例如，化合物17-1)的濃度大于約50％(以重量計)。在一些這種實施方案中，例如，所述濃度大于約70％(以重量計)，大于約85％(以重量計)，大于約90％(以重量計)，大于約95％(以重量計)，大于約98％(以重量計)，大于約99％(以重量計)，或大于約99.5％(以重量計)。
除非另有說明，未示出特定構(gòu)象的異噁唑啉結(jié)構(gòu)意在包括異噁唑啉的所有可能的構(gòu)象異構(gòu)體的組合物，以及包括少于所有(例如，僅一種)的可能的構(gòu)象異構(gòu)體的組合物。
J.異噁唑啉類的鹽 如上所述，用于本發(fā)明的許多異噁唑啉類可以是鹽的形式。鹽由于其一種或多種物理特性可能是有利的，所述物理特性例如在不同溫度和濕度的藥物穩(wěn)定性；結(jié)晶性質(zhì)；和/或在水、油、或其它溶劑中的合乎需要的溶解度。酸和堿的鹽典型地可以通過例如使用本領(lǐng)域中已知的各種方法將化合物與酸或堿混合來形成。一般說來，在意在將鹽體內(nèi)給藥(例如對動物給藥)以實現(xiàn)治療益處時，優(yōu)選所述鹽是藥學(xué)可接受的。
在一些情況中，式(I)的異噁唑啉的堿加成鹽可以通過使異噁唑啉與大約化學(xué)計量量的無機或有機堿(典型地為強的無機或有機堿)反應(yīng)來制備。堿加成鹽的實例可以包括例如，金屬鹽類，和有機鹽類。金屬鹽類特別地包括堿金屬(Ia族，例如，鋰、鈉、或鉀)鹽、堿土金屬(IIa族，例如，鋇、鈣、和鎂)鹽、重金屬(例如，鋅和鐵)鹽、和其它生理學(xué)可接受的金屬鹽類。這種鹽可以由鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、和鋅來制備。例如，可以將游離酸的異噁唑啉與氫氧化鈉混合來形成這種堿加成鹽。
在一些情況中，式(I)的異噁唑啉的酸加成鹽可以通過使異噁唑啉與大約化學(xué)計量量的無機或有機酸反應(yīng)來制備。所考慮的用于制備藥學(xué)可接受的鹽的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸。用于制備藥學(xué)可接受的鹽的經(jīng)常適合的有機酸的實例通常包括例如脂肪族的、環(huán)脂族的、芳香族的、芳代脂肪族的、雜環(huán)的、羧酸類和磺酸類的有機酸。有機酸的具體實例包括膽酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如，苯甲酸)、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸、烷基磺酸(例如，乙烷磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2-羥基乙磺酸、對氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡庚酸、甘油磷酸(glycerophosphic acid)、庚酸、己酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸(palmoic acid)、果膠脂酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、和十一烷酸。
在一些情況中，式(I)的異噁唑啉的有機鹽可以通過例如用諸如C1-C6-烷基鹵(例如，甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物、或碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，硫酸的二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯、或二戊基酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、十二烷基、十四烷基、和十八烷基的氯化物、溴化物、和碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基的溴化物)等試劑使異噁唑啉上的含堿性氮的基團季銨化來制備。
應(yīng)該理解，在一些情況中，酸鹽或堿鹽的平衡離子可以是光學(xué)活性的(例如，D-乳酸鹽和L-賴氨酸鹽)或外消旋的(例如，DL-酒石酸鹽和DL-精氨酸鹽)。
K.異噁唑啉類的溶劑合物 在一些情況中，式(I)的異噁唑啉類為與溶劑分子形成的穩(wěn)定的復(fù)合物的形式，其在從化合物除去非絡(luò)合的溶劑分子之后保持為完整的。這些復(fù)合物通常稱為“溶劑合物”。在某些情況中，溶劑合物能夠分離，例如在一個或多個溶劑分子并入到結(jié)晶固體的晶格中的情況中?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗳軇┖衔锖涂煞蛛x的溶劑合物。適合的溶劑合物的實例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是指其中溶劑分子為水的溶劑合物。優(yōu)選意在體內(nèi)使用的溶劑合物為藥學(xué)可接受的。
L.異噁唑啉類的前體藥物 考慮可以在本發(fā)明的方法中使用式(I)的異噁唑啉類的前體藥物。如本專利中使用的，術(shù)語“前體藥物”是在使用中(例如，體內(nèi))可通過代謝方式、或其它過程(例如，水解)轉(zhuǎn)化為式(I)的異噁唑啉的化合物。在一些實施方案中，遞送前體藥物形式的異噁唑啉通過例如增強系統(tǒng)吸收、延遲清除、或延遲體內(nèi)分解來改善其物理化學(xué)或藥代動力學(xué)性質(zhì)而改善異噁唑啉的遞送。
II.式(I)的異噁唑啉類的制備 用于制備異噁唑啉類的方法是本領(lǐng)域中已知的。制備各種式(I)的異噁唑啉類的方法已經(jīng)在例如美國專利公開US2007/0066617(并入本專利作為參考)、國際專利公開WO2007/026965(并入本專利作為參考)、和日本專利申請公開JP2007/308471(并入本專利作為參考)中有所討論。例如，美國專利公開US2007/0066617在72頁的實施例21討論了化合物11-1的制備，在74-75頁的實施例28討論了化合物5-19的制備，在76-77頁的實施例30討論了化合物5-61的制備，和在77-78頁的實施例34討論了化合物5-64的制備；國際專利公開WO2007/026965在317頁的實施例21討論了化合物5-16的制備，在317-318頁的實施例22討論了化合物5-25的制備，在312頁的實施例12討論了化合物5-49的制備，在311-312頁的實施例11討論了化合物5-60的制備，在321-322頁的實施例32討論了化合物10-1的制備；和在日本專利申請公開JP2007/308471在381頁的實施例38討論了化合物5-45的制備。另外，用于制備各種異噁唑啉類的方法已經(jīng)在例如國際專利申請WO 2005/085216(并入本專利作為參考)、國際專利申請PCT/JP/2008/054096(并入本專利作為參考)、歐洲專利申請公開EP1932836(并入本專利作為參考)、和日本專利申請公開JP2008/133242(并入本專利作為參考)中有所討論。其它的式(I)的異噁唑啉類可以使用例如在這些參考文獻中舉例說明的方法單獨或?qū)⑦@些方法與本領(lǐng)域中已知的其它技術(shù)相組合來制備。
III.使用本發(fā)明的組合物的治療方法 式(I)的異噁唑啉類通?？捎糜诳刂苿游锏耐饧纳x，并由此可用來控制直接由這種外寄生蟲所引起疾病和/或由這種外寄生蟲所攜帶的病原體所引起的疾病?？紤]了所述組合物可用來治療多種動物，特別是恒溫動物。這種恒溫動物包括例如哺乳動物。哺乳動物包括例如人類。其它哺乳動物包括例如農(nóng)場或家畜哺乳動物(例如，豬、牛、綿羊、山羊等)、實驗室哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、沙鼠等)、陪伴哺乳動物(例如，狗、貓、馬等)、毛皮動物(例如，貂、狐貍、灰鼠、兔等)、和野生的和動物園的哺乳動物(例如，水牛、鹿等)。在一些實施方案中，所述組合物用于治療犬類(例如，狗，諸如例如，純種和/或雜種的陪伴犬、表演犬、工作犬、放牧犬、獵犬、警戒犬、警犬、賽犬、和/或?qū)嶒炇胰?。在其它實施方案中，所述組合物用于治療貓類(例如，家養(yǎng)貓)?？紤]組合物還適合于治療非哺乳動物類，諸如禽類(例如，火雞、雞、鵝、鴨、鸚鵡等)。還考慮這種組合物也可用于治療冷血動物，諸如例如，魚類(例如，鮭魚、鱒魚、錦鯉(koi)等)。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)的異噁唑啉類對于控制外寄生蟲通常是特別有用的，所述即外寄生蟲即對恒溫動物有害的、或在恒溫動物中傳播疾病帶菌體或起到疾病帶菌體作用的節(jié)肢動物。所述異噁唑啉類對于控制寄生蟲的各種生命循環(huán)階段通常是有利的，包括卵、若蟲(nymph)、幼蟲(larvae)、幼體(juvenile)、和成年的階段。外寄生蟲(通常是指昆蟲和螨類害蟲)包括以下。
A.叮咬昆蟲。這些包括例如migrating diperous larvae，諸如例如，皮蠅屬(Hypoderma sp.)，馬的胃蠅屬(gastrophilus)，和嚙齒類動物的黃蠅屬(Cuterebra sp.)；叮咬蠅類，諸如例如，吸血的成年蠅類(例如，黑角蠅(西方角蠅(Haematobia irritans))、虻屬(Tabanusspp.)、廄蠅(廄螫蠅(Stomoxys calcitrans))、蚋屬(Simulium spp.)、斑虻(斑虻屬(Chrysops spp.))、虱蠅(羊蜱蠅(Melophagus ovinus))、舌蠅(舌蠅屬(Glossina spp.))；寄生蠅蛆類，諸如例如，膚蠅(botflies)(羊狂蠅(Oestrus ovis)和黃蠅屬(Cuterebra spp.))、麗蠅(blow flies)(綠蠅屬(Phaenicia spp.))、旋蠅(嗜人蠅(Cochliomyiahominivorax))、皮蠅屬(Hypoderma spp.))、和fleeceworms；和蚊類，諸如例如，庫蚊屬(Culex spp.)、按蚊屬(Anopheles spp.)、和伊蚊屬(Aedes spp.)。
B.螨類，包括 i.中氣門亞目(Mesostigmata spp.)，諸如mesostigmatids，包括雞刺皮螨(雞皮刺螨(Dermanyssus gallinae))。
ii.無氣門亞目(Astigmata spp.)，諸如疥螨(itch mites)或馬癢螨，包括疥螨科(Sarcoptidae spp.)(例如，人疥螨(Sarcoptesscabiei))；和畜瘙螨，包括瘙螨科(Psoroptidae spp.)(例如，牛足螨(Chorioptes bovis)和綿羊瘙螨(Psoroptes ovis))。
iii.前氣門亞目(Prostigmata spp)，諸如恙螨，包括恙螨科(Trombiculidae spp.)(例如，北美恙螨(North American chiggers)、阿氏真恙螨(Trombicula alfreddugesi)。
iv.蠕形螨屬(Demodex)。
C.蜱.包括例如，軟體蜱，諸如隱喙蜱科(Argasidae spp.)(例如，銳緣蜱屬和鈍緣蜱屬(Ornithodoros spp.))；和硬體蜱，諸如硬蜱屬(Ixodidae spp.)(例如，蓖子硬蜱(Ixodes ricinus)、血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)、血蜱屬(Haemaphysalis spp)、矩頭蟬屬(Dermacentor reticulates)、變異革蜱(Dermacentorvariabilis)、美洲花蜱(Amblyomma americanum)、和牛蜱屬(Boophilus spp.))。
D.虱類，包括例如，羽虱，諸如Menopon spp.和牛羽虱屬(Bovicolaspp.)；和吸血虱，諸如血虱屬(Haematopinus spp.)、長顎虱屬(Linognathus spp.)、和管虱屬(Solenopotes spp.)。
E.蚤類，包括例如，櫛首蚤屬(Ctenocephalides spp.)，諸如犬蚤(犬櫛首蚤(Ctenocephalides canis))和貓蚤(貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis))；客蚤屬(Xenopsylla spp.)諸如東方鼠蚤(印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis))；蚤屬(Pulex spp.)，諸如人蚤(人蚤(Pulex irritans))；猬蚤(Archaeopsylla erinacei)；和禽蚤(雞蚤(Ceratophyllus gallinae))。
F.真蟲虱(True bugs)，包括例如，臭蟲科或常見的床虱(溫帶臭蟲(Cimex lectularius))；和椎獵蝽屬(Triatominae spp.)，諸如椎鼻蟲(triatomid bugs)(又名接吻蟲(kissing bugs))(例如，長紅獵蝽(Rhodnius prolixus)和椎獵蝽屬(Triatoma spp.))。
“侵染”是指寄生蟲大量存在，使人或動物受到損害或傷害的危險。所述存在可以是存在于環(huán)境中(例如，在動物草墊中)、在動物的皮膚或毛皮上、等等。除非另有說明，在侵染處于動物體內(nèi)(例如，在血液中和其它內(nèi)部組織中)時，術(shù)語侵染與術(shù)語“感染”是同義的，感染如本領(lǐng)域中通常理解的那樣。
短語“控制外寄生蟲侵染”是指減少或消滅動物體內(nèi)或體表的寄生蟲數(shù)量、和/或部分地或完全地抑制動物體內(nèi)或體表的寄生蟲侵染的形成。這可以通過例如殺死寄生蟲、抵制寄生蟲、驅(qū)逐寄生蟲、使寄生蟲喪失能力、阻止寄生蟲、消除寄生蟲、減少寄生蟲或使寄生蟲最少化來實現(xiàn)。外寄生蟲的控制可以是殺蟲劑和/或殺螨劑。異噁唑啉的作用可以是例如殺卵、殺幼蟲、殺若蟲(nymphicidal)、殺成蟲、或其組合。另外，所述作用可以表現(xiàn)為立即或在一段時間之后(例如，在進行蛻皮時或通過破壞蟲卵)直接殺死寄生蟲。所述作用可選地(或另外地)可以通過例如減小產(chǎn)卵數(shù)和/或降低孵化速率而間接地表現(xiàn)出來。
一般說來，針對目標寄生蟲的足夠進行“控制”或者有效的異噁唑啉的量為足以減少或消滅動物體內(nèi)或體表的寄生蟲數(shù)量、和/或部分地或完全地抑制動物體內(nèi)或體表的寄生蟲侵染形成的量。在將異噁唑啉系統(tǒng)給藥時，有效量通常是產(chǎn)生如下的組織和/或血液濃度的量，即，在目標寄生蟲攝取時，所述濃度是毒性的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員典型地可以通過例如觀察或檢測宿主動物的臨床狀況或行為的變化以及通過在這種治療后觀察或檢測寄生蟲數(shù)的相對變化來確定“有效”劑量。一般說來，在劑量足以使存在或潛在的目標寄生蟲數(shù)降低至少約5％時，則認為劑量對于控制目標寄生蟲是有效的。在一些這種情況中，例如，在劑量足以使存在或潛在的寄生蟲數(shù)減少至少約10％(或至少約30％、至少約50％、至少約60％、至少約75％、至少約90％、至少約95％、或至少約99％)時，認為該劑量是有效的。
最佳的劑量通常取決于多種因素，包括例如，具體的異噁唑啉；要對動物接受者給藥的任何其它活性成分的特性；給藥途徑；目標病況和病原體的類型和嚴重程度；預(yù)定的動物接受者的類型(例如，物種和品種)、年齡、大小、性別、飲食、活動性、和狀態(tài)；和藥理學(xué)考慮，諸如要對接受者動物給藥的異噁唑啉和其它活性成分的活性、效力、藥代動力學(xué)、和毒理學(xué)特征。對于給予多種活性成分來實現(xiàn)對目標寄生蟲或病況的組合作用時，構(gòu)成“有效量”的每種成分的量是在與其它活性成分組合時產(chǎn)生預(yù)期效果的量。
對于單獨的治療，式(I)的異噁唑啉類可以給藥多次?？紤]這種多劑量治療包括持續(xù)一天或多天的每天多個劑量給藥，持續(xù)數(shù)天的日劑量給藥、和/或間隔兩天或更多天的劑量給藥。然而，在本發(fā)明的一些實施方案中，給予單劑量以便在較長的持續(xù)時間(諸如例如，至少約一周)有效控制目標寄生蟲。在一些這種實施方案中，例如，單劑量有效控制目標寄生蟲長達至少約2周，至少約3周，至少約1個月，至少約2個月，至少約3個月，至少約4個月，或至少約6個月。因此，在一些實施方案中，治療的頻率可以是例如，每周、每兩周、每月、每兩月、每季度、每半年、甚至更久(例如，每年)。在系統(tǒng)給藥時式(I)的異噁唑啉類針對各種外寄生蟲有效的持續(xù)時間是令人驚訝的。已知這種長的活性在許多情況中可以使用對動物接受者無毒的低劑量實現(xiàn)而無需使用控制釋放的手段時，情況尤其是這樣。不束縛于任何特定的理論，假定這種活性的長持續(xù)時間源自于異噁唑啉類在由目標寄生蟲攝取時具有特別高的毒性。
對于許多動物接受者而言，選擇異噁唑啉的劑量和制劑來保持至少約1ng/ml(例如，1-50ng/ml)的異噁唑啉血清水平。一般說來，對動物接受者給藥的異噁唑啉的量為約0.001-約200mg/kg體重。在一些實施方案中，例如，給予約0.01-約200mg/kg體重。在其它實施方案中，例如，給予約0.001-約100mg/kg體重。在一些這種實施方案中，例如，給予約0.01-約100mg/kg體重。在其它這種實施方案中，給予約1-約30mg/kg體重。更大的劑量傾向于提供更大的活性持續(xù)時間。
考慮異噁唑啉的活性持續(xù)時間甚至可以通過使用控制釋放的制劑或劑型而得以進一步延長(或使其更穩(wěn)定)。例如，異噁唑啉可以在通過例如擴散和/或侵蝕來釋放異噁唑啉的微球體、顆粒、或植入物(例如，皮下植入物)中給藥。使用包含約1-約50mg/kg體重(或約10-約30mg/kg體重，諸如約20mg/kg體重)的異噁唑啉的這種劑型可以允許穩(wěn)定的活性持續(xù)幾個月或更長的時間(例如，一年)。
在本發(fā)明的一些實施方案中，給予式(I)的異噁唑啉來治療動物的寄生蟲病(或制備用于治療動物的寄生蟲病的藥物)。術(shù)語“寄生蟲病”包括直接地與一種或多種外寄生蟲有關(guān)或直接由一種或多種外寄生蟲所引起的病理情況和疾病，諸如例如，貧血癥和跳蚤過敏性皮炎。還包括與一種或多種帶菌體傳播的病原體有關(guān)或由其引起的病理情況或疾病，諸如例如，萊姆病、埃立克體病(ehrlichiosis)(特別是狗的埃立克體病)、來自帶菌體蜱的洛基山斑疹熱(Rocky Mountain spottedfever)。短語“寄生蟲病的治療”是指部分地或完全地抑制在對寄生蟲病敏感的動物發(fā)展寄生蟲病，降低或完全消除患有寄生蟲病的動物的寄生蟲病癥狀，和/或部分地或完全地治愈患有寄生蟲病的動物的寄生蟲病。一般說來，寄生蟲病的治療是通過給予式(I)的異噁唑啉來控制外寄生蟲侵染來實現(xiàn)的。
本發(fā)明還涉及治療方法，其中控制動物體內(nèi)和/或體表的外寄生蟲的輔助目標是控制動物所居住(周期性地或持續(xù)地)的環(huán)境中的外寄生物侵染。在一些這種實施方案中，例如，所述動物為陪伴動物(例如，貓或狗)。所述環(huán)境可以是例如，房屋或其它庇護物；房間；圍欄、畜舍或其它限制性設(shè)備；褥草等。
術(shù)語“給藥”和“給予”是指遞送式(I)的異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、異噁唑啉或鹽的溶劑合物、異噁唑啉的前體藥物。在本發(fā)明的一些實施方案中，期望進行系統(tǒng)給藥?！跋到y(tǒng)給藥”是指在遠離其中至少一部分目標寄生蟲駐留的位置進行的給藥。通過系統(tǒng)給藥，至少一部分的異噁唑啉通過動物接受者的血流、其它體液(淋巴液)、和/或組織(例如，皮膚或脂肪組織)到達目標寄生蟲。典型地，寄生蟲將異噁唑啉與動物接受者的血液、其它體液、和/或組織一起攝取。系統(tǒng)給藥可以以幾種形式實現(xiàn)。
在一些實施方案中，異噁唑啉組合物作為單位劑型通過口服途徑系統(tǒng)給藥，所述單位劑型諸如例如，軟膠囊或硬膠囊、丸劑、粉末、顆粒、片劑(例如，咀嚼片)、糊劑、溶液、混懸液(含水或非水的混懸液)、乳液(水包油或油包水乳液)、酏劑、糖漿、大丸劑、灌服劑、或通過動物接受者飼料或飲用水。在將組合物通過動物的飼料給予時，可以將其例如作為離散的飼料或作為可咀嚼的形式來喂送。作為選擇(或者另外地)，可以將其例如密切地分散在動物接受者的常規(guī)飼料中、作為表面處理使用、或者為被添加到成品飼料中的顆?；蛞后w的形式。在將組合物作為飼料添加劑給藥時，可以方便地制備其中將組合物分散在液體或固體載體中的“預(yù)混料”。然后使用例如常規(guī)的混合器將這個“預(yù)混料”分散在動物飼料中。在將組合物在動物接受者的飲用水中或者作為灌服劑給藥時，可以便利地使用溶液或混懸液制劑。這種制劑可以是例如與水混合的濃混懸液或混合或懸浮在水中的干制備物。在這兩種情況中，優(yōu)選異噁唑啉為精細粉碎的形式。
選擇性地(或者另外地)，可以局部使用透皮制劑(即，通過皮膚的制劑)將異噁唑啉組合物系統(tǒng)給藥。選擇性地(或者另外地)，可以局部地將組合物通過粘膜系統(tǒng)給藥。用于透皮和粘膜給藥的典型的制劑包括例如噴滴劑(pour-ons)、點滴劑(spot-ons)、藥浴、噴霧劑、摩絲、香波、粉劑、凝膠劑、水凝膠、洗液、溶液、霜劑、膏劑、撲粉、敷料、泡沫劑、薄膜劑、皮膚貼劑、肢體嵌帶、頸圈、耳標、薄片(wafer)、海綿、纖維、繃帶、和微乳劑。噴滴法和點滴法，例如，包括對皮膚或皮毛的特定位置施加異噁唑啉組合物，諸如施加在動物的頸部或脊柱上。這可以通過例如對接受者動物的皮膚或皮毛的相對小的區(qū)域(即，通常不大于動物接受者的皮膚或皮毛的約10％)施加噴滴或點滴制劑的拭子或液滴來實現(xiàn)。在一些實施方案中，由于制劑的組分的散布性質(zhì)以及動物的移動，異噁唑啉從施用位置散布到廣泛的毛皮區(qū)域，同時并行地通過皮膚吸收并通過動物接受者的體液和/或組織得以分布。
異噁唑啉組合物選擇性地(或另外地)可以非腸道系統(tǒng)給藥，諸如通過肌肉注射、靜脈注射、皮下注射、植入物(例如，皮下植入物)、輸注、推注等。在一些這種實施方案中，非腸道劑型為動物接受者提供約0.01-約200mg/kg體重的異噁唑啉。
其它考慮的給藥模式包括例如，經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、和通過吸入(例如，通過煙霧或氣霧劑)給藥。
IV.藥物組合物 本發(fā)明還涉及包括式(I)的異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、異噁唑啉或鹽的溶劑合物、或異噁唑啉的前體藥物的藥物組合物(或藥物)。所述組合物還可以(并且通常)包括一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過例如本領(lǐng)域中已知的方法生產(chǎn)。這些方法包括例如各種已知的混合、溶解、造粒、乳化、包封、夾帶、和凍干方法。最佳的制劑取決于例如給藥途徑。
例如，固體劑型可以通過例如將異噁唑啉與填料、粘結(jié)劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、調(diào)味劑(例如，甜味劑)、緩沖劑、防腐劑、藥物級染料或顏料、和釋放控制劑密切和均勻地混合來制備。
不同于固體的口服劑型可以通過將異噁唑啉與例如一種或多種溶劑、粘度增強劑、表面活性劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、樹脂、填料、粘結(jié)劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、共溶劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、緩沖劑、助懸劑、和藥物級染料或顏料混合來制備。
所考慮的粘結(jié)劑包括例如明膠、阿拉伯膠、和羧甲基纖維素。
考慮的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。
考慮的崩解劑包括例如玉米淀粉、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
考慮的緩沖劑包括例如檸檬酸鈉、鎂和鈣的碳酸鹽和碳酸氫鹽。
考慮的溶劑包括例如水、石油、動物油、植物油、礦物油、和合成油。還可以包括生理鹽水溶液或二醇類(例如，乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。優(yōu)選溶劑具有充分的化學(xué)性質(zhì)和數(shù)量，以保持異噁唑啉在儲存和使用組合物的溫度為溶解的。
考慮的粘度增強劑包括例如聚乙烯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、卡波姆、聚維酮、阿拉伯膠、胍爾豆膠、黃原膠、黃蓍膠、甲基纖維素、卡波姆、黃原膠、胍爾豆膠、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、硅酸鎂鋁、聚羧乙烯、角叉菜膠、羥乙基纖維素、laponite、纖維素醚的水溶性鹽、天然樹膠、膠態(tài)的硅酸鎂鋁或細分散的二氧化硅、用季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚交聯(lián)的丙烯酸均聚物、和卡波姆。
考慮的表面活性劑包括例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚；蔗糖單酯；羊毛脂的酯和醚；烷基硫酸酯的鹽；和脂肪酸的鈉、鉀、和銨鹽。
考慮的防腐劑包括例如，苯酚、對羥基苯甲酸的烷基酯(例如，對羥基苯甲酸的甲基酯或“羥苯甲酯”)和對羥基苯甲酸丙酯(或“羥苯丙酯”))山梨酸、鄰苯基苯酚苯甲酸及其鹽、氯丁醇、芐醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯銨、和西吡氯銨。
考慮的穩(wěn)定劑包括例如螯合劑和抗氧化劑。
固體劑型還可以包括例如一種或多種賦形劑，以控制異噁唑啉的釋放。例如，考慮了可以將異噁唑啉分散在例如羥丙基甲基纖維素中。一些口服劑型(例如，片劑和丸劑)還可以制備為具有腸溶包衣。
局部給藥可以使用例如濃溶液、混懸液(含水或非水的)、乳液(油包水或水包油)、或微乳劑(包括在藥學(xué)可接受的液體媒介物中溶解、懸浮、或乳化的異噁唑啉)來達成。在這種實施方案中，通常任選地存在結(jié)晶抑制劑。
在將液體制劑局部施用在皮膚上時，可以通過例如噴滴、散布、摩擦、霧化、噴霧、浸漬、沐浴、或洗滌來施用。例如，可以將噴滴或點滴制劑傾倒在或霧化到皮膚的定點上(典型地不大于皮膚的約10％)。在一些這種實施方案中，所述制劑允許或促進異噁唑啉滲透皮膚并作用于身體的其它部分(例如，整個身體)。這種噴滴或點滴制劑可以通過將異噁唑啉溶解、懸浮或乳化在適合的皮膚適用的溶劑或溶劑混合物中來制備。還可以包括其它賦形劑，諸如例如，表面活性劑、著色劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、粘合劑等。考慮的溶劑包括例如，水、鏈烷醇、二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、芐醇、苯基乙醇、苯氧乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐酯、二丙二醇單甲醚、二乙二醇單丁基醚、丙酮、甲基乙基酮、芳香族烴和/或脂肪族烴、植物油或合成油、DMF、液體石蠟、硅樹脂、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、或2，2-二甲基-4-氧基-亞甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷。
在一些實施方案中，局部用制劑(特別是噴滴或點滴制劑)包括促進異噁唑啉通過皮膚吸收或滲透到血流、其它體液(淋巴液)、和/或身體組織(脂肪組織)中的載體?？紤]的皮膚滲透增強劑的實例包括例如，二甲基亞砜、肉豆蔻酸異丙基酯、二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪族酯、甘油三酯、和脂肪醇。
局部用制劑還可以(或選擇性地)包括例如，一種或多種鋪展劑。這些物質(zhì)作為載體起作用，幫助在動物接受者的皮毛或皮膚上分布活性成分。它們可以包括例如，肉豆蔻酸異丙基酯、二丙二醇壬酸酯、硅油類、脂肪酸酯、甘油三酯、和/或脂肪醇。各種鋪展油/溶劑組合物也可以是適合的，諸如例如，油狀的溶液、醇溶液和異丙醇溶液(例如，2-辛基十二烷醇或油醇的溶液)、單羧酸酯(例如，肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、月桂酸草酸酯、油酸油烯基酯、油酸癸基酯、月桂酸己酯、油酸油烯基酯、油酸癸基酯、和具有12-18個碳的碳鏈的飽和脂肪醇的己酸酯)的溶液、二羧酸的酯(鄰苯二甲酸二丁基酯、間苯二甲酸二異丙基酯、己二酸二異丙基酯、和己二酸二正丁基酯)的溶液、或脂肪族酸的酯(例如，二醇酯)的溶液。在制劑包括擴撒劑時，還可能有利的是包括分散劑，諸如例如，吡咯烷-2-酮、N-烷基吡咯烷-2-酮、丙酮、聚乙二醇或其醚或酯、丙二醇、或合成的甘油三酯。
在配制為例如膏劑時，考慮了可以將異噁唑啉與例如石蠟軟膏基質(zhì)或可與水互溶的軟膏基質(zhì)相混合。在配制為霜劑時，考慮可以使用例如水包油霜劑基質(zhì)來對異噁唑啉進行制劑。在一些情況中，霜劑基質(zhì)的水相包括例如至少約30％(w/w)的多元醇，諸如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇、或其混合物。
可注射的制備物可以根據(jù)例如已知的技術(shù)來配制，使用適合的溶劑、增溶劑、保護劑、分散劑、潤濕劑、和/或助懸劑?？紤]載體材料包括例如，水、乙醇、丁醇、芐醇、甘油、1，3-丁二醇、林格氏液、等滲氯化鈉溶液、溫和的固定油類(例如，合成的甘油單酯或甘油二酯)、植物油(例如，玉米油)、右旋糖、甘露糖醇、脂肪酸(例如，油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性劑(例如，離子和非離子型去垢劑)、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、和/或聚乙二醇(例如，PEG 400)?？紤]的增溶劑包括例如，聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯化的蓖麻油、聚氧乙烯化的山梨糖醇酐酯等?？紤]的保護劑包括例如，芐醇、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯、正丁醇等。
在一些實施方案中，例如，從無菌的粉末或顆粒制備非腸道制劑，所述粉末或顆粒包含一種或多種上述對于其它制劑所述的載體材料。例如，將異噁唑啉溶解或懸浮在液體中，所述液體包括水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉、和/或各種緩沖液。如有必要，通常用適合的酸、堿、或緩沖劑來調(diào)節(jié)pH。
對于直腸給藥，可以使用栓劑。例如，栓劑可以通過將異噁唑啉與適合的無刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在普通的溫度為固體，但是在直腸溫度為液體，因此在直腸中融化以便釋放藥物?？紤]的賦形劑包括例如，諸如可可脂；合成的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯；脂肪酸；和/或聚乙二醇。
通?？梢愿鶕?jù)需要向組合物添加其它惰性成份。舉例來說，考慮了這些可以包括例如，乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、高嶺土、可壓縮的糖、淀粉、硫酸鈣、右旋或微晶纖維素、膠體二氧化硅、淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、交聚維酮、微晶纖維素、黃蓍膠、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、聚維酮、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和甲基纖維素。
關(guān)于藥物制劑和各種賦形劑的全面的討論可以在例如，Gennaro，A.R.等人，eds，RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy(Lippincott Williams&Wilkins，20th Ed.，2000)中找到。關(guān)于藥物的制劑和各種賦形劑的另一個全面的討論可以在例如，Liberman，H.A.等人，eds.，Pharmaceutical Dosage Forms(MarcelDecker，New York，N.Y.，1980)中找到。
在組合物中的式(I)的異噁唑啉(其異噁唑啉的任何鹽、異噁唑啉或鹽的溶劑合物、或異噁唑啉的前體藥物)濃度可以在很大程度上變化，取決于例如給藥模式。一般說來，所述濃度為約1-約70％(以重量計)。在一些這種實施方案中，例如，所述濃度為約1-約50％(以重量計)，或約10-約50％(以重量計)。在其它實施方案中，所述濃度為約35-約65％(以重量計)，為約40-約60％(以重量計)，為約45-約55％(以重量計)，或約50％(以重量計)。
V.考慮的聯(lián)合治療的實例 本發(fā)明的方法包括其中將異噁唑啉作為唯一的活性成分對接受動物給藥的方法。然而，考慮所述方法還包括其中將異噁唑啉與一種或多種其它活性成分聯(lián)合給藥的聯(lián)合治療。其它活性成分可以是例如，一種或多種其它異噁唑啉類。作為選擇(或另外地)，其它活性成分可以是非異噁唑啉類的一種或多種化合物。其它活性成分可以以相同和/或不同的病原體和病況為目標。
考慮為可與異噁唑啉聯(lián)合給藥的活性成分包括例如，驅(qū)腸蟲藥、殺蟲劑和殺螨劑、昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和保幼激素類似物、抗炎藥、抗感染藥、激素、皮膚科制劑(例如，防腐劑和消毒劑)、和用于疾病預(yù)防的免疫用生物制品(例如，疫苗和抗血清)。
驅(qū)腸蟲藥括例如，阿弗菌素(例如，伊維菌素、莫昔丁克、和米爾倍霉素)、苯并咪唑類(例如，芬苯達唑、阿苯達唑、和三氯苯達唑)、水楊苯胺類(例如，氯生太爾和羥氯扎胺)、取代酚類(例如，硝碘酚腈(nitroxynil))、嘧啶類(例如，噻嘧啶)、咪唑并噻唑類(例如，左旋咪唑)、環(huán)八縮酚酸肽(例如，Emodepside)、和四氫嘧啶類(例如，吡喹酮)。驅(qū)腸蟲藥還包括例如，氨基乙腈衍生物，諸如例如，在Kaminsky，R.等人，″A new class of anthelmintics effectiveagainst drug-resistant nematodes，″Nature，vol.452，pp.176-180(March 13，2008)；和國際專利公開WO2006/050887和WO2005/044784中討論的那些。
在一些實施方案中，將異噁唑啉與一種或多種大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)寄生物(endectocidal)殺寄生物藥聯(lián)合給藥(在一些情況中，與其在同一組合物中)。這些殺寄生物藥傾向于可用于例如，廣譜的哺乳動物體內(nèi)寄生蟲和外寄生蟲。
一個特別地考慮的大環(huán)內(nèi)酯殺寄生物藥為伊維菌素。伊維菌素是阿弗菌素的半合成衍生物，通常生產(chǎn)為至少80％22，23-二氫阿弗菌素B1a和少于20％的22，23-二氫阿弗菌素B1b的混合物。伊維菌素公開在美國專利4,199,569中。從20世紀80年代中期開始，伊維菌素已經(jīng)被用作殺寄生蟲劑來治療各種寄生蟲病。
其它大環(huán)內(nèi)酯殺寄生物藥包括例如 A.阿巴克丁。這種化合物是例如，在美國專利4,310,519鑒定為阿弗菌素B1a/B1b。阿巴克丁包含至少80％的阿弗菌素B1a和不超過20％的阿弗菌素B1b。
B.多拉克丁。這個化合物被稱為25-環(huán)己基-阿弗菌素B1。其結(jié)構(gòu)和制備方法在例如美國專利5,089,480中討論。
C.莫昔克丁。這個化合物討論在例如，美國專利4,916,154中。
D.司拉克丁。這個化合物又稱為25-環(huán)己基-25-去(1-甲基丙基)-5-脫氧-22，23-二氫-5-(羥基亞胺基)-阿弗菌素B1單糖。
E.米爾倍霉素。這個化合物又稱為B41。它是從生產(chǎn)米爾倍霉素的鏈霉菌屬菌株的發(fā)酵湯中分離得到的。微生物、發(fā)酵條件、和分離操作在例如，美國專利3,950,360和3,984,564中討論。
F.?，斁?Emamectin)。這個化合物又稱為4″-脫氧-4″-表-甲基氨基阿氟菌素B1。其制備討論在例如，美國專利5,288,710和5,399,717中。它是兩種同系物的混合物，4″-脫氧-4″-表-甲基氨基阿氟菌素B1a和4″-脫氧-4″-表-甲基氨基阿氟菌素B1b。通常使用?，斁氐柠}。這種鹽的非限制性實例為在美國專利5,288,710中討論的那些，包括衍生自苯甲酸、被取代的苯甲酸、苯磺酸、檸檬酸、磷酸、酒石酸、和馬來酸的鹽。特別考慮的鹽是因滅汀(埃瑪菌素苯甲酸鹽)。
G.依立諾克丁。這個化合物稱為4″-表-乙?；被?4″-脫氧-阿弗菌素B1。其開發(fā)用于所有的牛的種類和年齡組。它是第一個一般地表現(xiàn)出針對內(nèi)寄生蟲和外寄生蟲的廣譜活性的阿弗菌素，并且在肉和奶中具有最少的殘留。它通常具有在局部遞送時高度有效的額外的優(yōu)點。
殺蟲劑和殺螨劑包括例如，乙酰甲胺磷、啶蟲脒、乙酰蟲腈(acetoprole)、雙甲脒、amidoflumet、除蟲菌素、印楝素、保棉磷(azinphos-methyl)、聯(lián)苯菊酯、聯(lián)苯肼酯、噻嗪酮、雙三氟蟲脲(bistrifluron)、噻嗪酮、克百威、殺螟丹、溴蟲腈、氟啶脲、氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)、毒死蜱、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、環(huán)蟲酰肼、噻蟲胺、cyflumetofen、氟氯氰菊酯(cyfluthiin)、β-氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、γ-氯氟氰菊酯λ-氯氟氰菌酯、氯氰菊酯、滅蠅胺、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪磷、狄氏劑、除蟲脲、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、樂果、呋蟲胺、苯蟲醚(diofenolan)、埃瑪菌素、硫丹、S-氰戊菊酯、乙蟲腈(ethiprole)、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、芬普尼、氟啶蟲酰胺(flonicamid)、氟蟲酰胺(flubendiamide)、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、flufenerim、氟蟲脲、fonophos、氯蟲酰肼、氟鈴脲、氟蟻腙、吡蟲啉、茚蟲威、異柳磷、虱螨脲、馬拉硫磷、氰氟蟲腙(metaflumizone)、四聚乙醛、甲胺磷、殺撲磷、滅多威、烯蟲酯、甲氧滴滴涕、甲氧芐氟菊酯(metofluthrin)、久效磷、甲氧蟲酰肼、久效磷、烯啶蟲胺、硝乙脲噻唑(nithiazine)、氟酰脲、多氟脲(noviflumuron)、殺線威、對硫磷(parathion)、甲基對硫磷(parathiori-methyl)、氯菌酯、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷；磷胺(phosphamidon)、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯(profluthrin)、protrifenbute、吡蚜酮、pyrafluprole、除蟲菊酯、啶蟲醚(pyridalyl)、pyrifluquinazon、pyriprole、吡丙醚、魚藤酮、

汀、spinetoram、多殺菌素、螺螨酯、螺甲螨酯(spiromesifen)、螺蟲乙酯(spirotetramat)、硫丙磷、蟲酰肼、氟苯脲、七氟菊酯、特丁磷、殺蟲畏、噻蟲啉、噻蟲嗪、硫雙威、殺蟲雙(thiosultap-sodium)、唑蟲酰胺(tolfenpyrad)、四溴菊酯、唑蚜威(triazamate)、敵百蟲、和殺鈴脲。討論諸如殺蟲劑和殺螨劑的殺寄生蟲劑的一般參考文獻包括例如，The Pesticide Manual，13thEdition，C.D.S.Tomlin，Ed.，British Crop Protection Council，F(xiàn)arnham，Surrey，U.K.(2003)。
在一些考慮的實施方案中，將異噁唑啉與吡啶基甲基胺衍生物一起給藥，諸如例如，在歐洲專利申請EP0539588或國際專利申請公開WO2007/115643中討論的吡啶基甲基胺衍生物衍生物。
在一些考慮的實施方案中，將異噁唑啉與nodulisporic acid及其衍生物一起給藥，諸如例如，在美國專利5,399,582、5,945,317、5,962,499、5,834,260、6,221,894、或5,595,991；或國際專利申請公開1996/29073中討論的化合物。
昆蟲生長調(diào)節(jié)劑包括例如，agridyne、苯蟲醚(diofenolan)、苯氧威、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、烯蟲酯、吡丙醚、四氫印楝素(tetrahydroazadirachtin)、氟啶脲、滅蠅胺、除蟲脲、啶蜱脲、氟環(huán)脲、氟蟲脲、氟鈴脲、虱螨脲(ifenuron)、蟲酰肼、和殺鈴脲。這些化合物有助于對包括卵在內(nèi)昆蟲發(fā)育的所有階段、對動物受試者、以及在動物受試者的環(huán)境內(nèi)提供最初的和維持的控制。
考慮為可用于與異噁唑啉的聯(lián)合治療的其它抗寄生蟲化合物包括例如，在美國專利申請公開2005-0182059中公開的咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物；在美國專利7,361,689中討論的1-(4-單和二-鹵代甲基磺?；交?-2-酰基氨基-3-氟丙醇化合物；在美國專利7,312,248中討論的三氟甲磺酸苯胺肟醚化合物；在美國專利申請公開2006-0281695中討論的n-[(苯基氧基)苯基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺和n-[(苯基硫烷基)苯基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺化合物；和在美國申請公開2006/0128779中討論的2-苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物。
抗炎藥劑包括例如，皮質(zhì)類固醇類，其又包括例如，二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德、地夫可特、地塞米松、氟輕松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、莫米松、和糠酸莫米松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、羅氟奈德、和曲安奈德?？寡姿庍€包括例如，一種或多種非甾體抗炎藥(“NSAID”)。NSAID包括例如，水楊酸酯、芳基鏈烷酸類、2-芳基丙酸類(或“洛芬類”)、N-芳基鄰氨基苯甲酸類、吡唑烷衍生物、喜康類藥物(oxicams)、COX-2抑制劑、磺酰替苯胺(sulphonanilides)、和利考非隆?？寡子贸煞诌€可以包括例如，抗組胺藥。抗組胺藥括例如，H1-受體激動劑、H2-受體激動劑、H3-受體激動劑、H4-受體激動劑、肥大細胞穩(wěn)定劑、和維生素C。
在所考慮的聯(lián)合治療中，式(I)的異噁唑啉可以在其它活性成分之前、同時、和/或之后給藥。另外，異噁唑啉可以與其它活性成分在同一組合物中給藥，和/或者與其它活性成分在單獨的組合物中給藥。另外，異噁唑啉和其它活性成分可以通過相同和/或不同的給藥途徑給藥。
在將異噁唑啉在聯(lián)合治療中給藥時，各活性成分的重量比可以廣泛變化。影響這個比例的因素包括例如，具體的異噁唑啉；聯(lián)合治療中給予的其它活性成分的特性；異噁唑啉和其它活性成分的給藥模式；目標病況和病原體；預(yù)定接受者的類型(例如物種和品種)、年齡、大小、性別、飲食、活動性、和狀態(tài)；和藥理學(xué)考慮諸如異噁唑啉和其它活性成分的活性、效力、藥代動力學(xué)、和毒理學(xué)特征。在一些考慮的實施方案中，例如，異噁唑啉與其它活性成分的重量比為例如約1∶3000-約3000∶1。在一些這種情況中，所述重量比為約1∶300-約300∶1。在其它這種情況中，所述重量比為約1∶30-約30∶1。
除了其它活性成分之外，考慮可以將異噁唑啉與一種或多種有利地影響(例如，增強或延長)異噁唑啉活性(或其它特征，諸如安全性)的其它化合物一起給藥。例如，考慮可以將異噁唑啉與一種或多種增效劑一起給藥，所述增效劑諸如例如，胡椒基丁醚(PBO)和磷酸三苯酯(TPP)。其它增效劑包括例如，N-(2-乙基己基)-8，9，10-三降冰片-5-烯-2，3-二甲酰胺(也稱為“ENT 8184”或“MGK 264”)和Verbutin(又稱為“MB-599”)。關(guān)于殺蟲增效劑的討論可以在例如，上述引用的The Pesticide Manual，13th Edition中找到。
VI.治療用試劑盒 本發(fā)明還涉及試劑盒，例如，適合在上述治療方法中使用的試劑盒。一般說來，這種試劑盒包括治療有效量的式(I)的異噁唑啉、和另外的組件。所述另外的組件可以是例如，以下的一種或多種診斷工具、用于給藥組合物的說明書、用于給藥組合物的裝置、包含用于與組合物混合或與組合物聯(lián)合給藥的賦形劑或其它活性成分的容器、或記憶輔助工具(例如，附著于日歷的圖章，用于提醒動物擁有者給予隨后的組合物劑量的時間)。
實施例 以下實施例只是說明本發(fā)明的實施方案，并不是以任何方式限制本公開的其他部分。在這些實施例中涉及的化合物編號是指上述發(fā)明詳述和權(quán)利要求中的結(jié)構(gòu)的化合物編號。
實施例1.化合物10-1和11-1對貓蚤(貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis))的效力。
在人工膜上用摻有化合物10-1、化合物11-1或陽性對照(芬普尼)的血液喂養(yǎng)成年跳蚤(20-30)，濃度為100、10、或1ppm。在連續(xù)喂養(yǎng)48小時后通過將被殺死和破壞的跳蚤的數(shù)目與所喂養(yǎng)的跳蚤數(shù)目相比較來評價跳蚤效力?；衔?0-1、化合物11-1、和芬普尼在100、10、和1ppm時的跳蚤效力是100％。
實施例2.用于化合物11-1的模型動物研究。
這些研究的目的是評價化合物11-1針對各種寄生蟲的效力。寄生蟲為 A.對小鼠體表上跳蚤的效力 將小鼠分為每組三只，用局部100ppm體重、口服10mg/kg體重、或皮下10mg/kg體重的化合物11-1、芬普尼(陽性對照)或沒有東西(陰性對照)進行處理。在處理之后的1、3、6、和24小時使這些小鼠鎮(zhèn)靜并用成年跳蚤(貓櫛首蚤(C.felis))侵染。在喂養(yǎng)大約30分鐘之后從小鼠回收跳蚤。在每次侵染之后的1和24小時進行跳蚤抑制作用的評價(死亡和被傷害的跳蚤的％)。結(jié)果如表1中所示。
表1 評價化合物11-1針對小鼠體表跳蚤的體內(nèi)效力的實驗結(jié)果

一般說來，使用化合物11-1相對于被殺死的跳蚤只有少量的被傷害的跳蚤。然而，在使用芬普尼時，被殺死和被傷害的跳蚤通常為等量。在這個實驗中使用化合物11-1或芬普尼時沒有觀察到副作用。
B.針對小鼠體表的螨的效力 用于該研究的所有小鼠都用呈現(xiàn)M.musculinus螨侵染，所述M.musculinus包括寄生蟲的所有階段，具有至少為中等的(“++”)的侵染比例。將小鼠分為每組三只，用局部100ppm體重、口服10mg/kg體重、或皮下10mg/kg體重的化合物11-1、芬普尼(陽性對照)或沒有東西(陰性對照)進行處理。然后在7天之后重復(fù)這種治療。在第1、6、9、13、和23天重復(fù)評價每只小鼠的侵染比例(“+”＝低的侵染比例，“++”＝中等的侵染比例，“+++”＝高的侵染比例)。效力定義為相對于陰性對照組的對治療小鼠的螨侵染比例的抑制作用。結(jié)果如表2中所示。

在螨效力研究期間，使用化合物11-1或芬普尼時沒有觀察到副作用。
C.針對豚鼠體表的軟體蜱(argaside)和床虱的效力 口服、皮下、或腹膜內(nèi)給予10mg/kg體重的化合物11-1或芬普尼(陽性對照)來處理六只豚鼠。在治療之前一次、以及在處理之后的第2天和第50天之間的不同時間點用幼體軟蜱(O.moubata)和床虱(C.lectularius)共同局部侵染豚鼠。在各自侵染后24小時收集每種十只飽食的蜱/床虱來評價被殺死個體的百分比。
對于用化合物11-1處理的豚鼠，蜱和床虱在侵染之后的在直到第29天在1-5小時內(nèi)、以及在第29天之后在8-24小時內(nèi)死亡。對于用芬普尼處理的豚鼠，蜱和床虱在侵染之后的在直到第29天在1-7小時內(nèi)、以及在第29天之后在8-24小時內(nèi)死亡。對于蜱的效力結(jié)果顯示在表3中。
表3 評價化合物11-1針對豚鼠體表的軟蜱(O.moubata)的體內(nèi)效力的實驗結(jié)果 對于床虱的效力結(jié)果顯示在表4中。
表4 評價化合物11-1針對豚鼠體表的床虱(C.lectularius)的體內(nèi)效力的實驗結(jié)果 在這個研究中在使用化合物11-1或芬普尼時沒有觀察到副作用。盡管用口服化合物11-1處理的豚鼠(即，動物編號1)在第31天之后死亡，其死亡沒有臨床癥狀并不認為是治療相關(guān)的死亡，因為其是在治療之后很久以后才死亡的。
D.針對豚鼠體表的硬體蜱(ixodide)的效力 將豚鼠分為每組三只。每個組接受以下用化合物11-1處理、用芬普尼處理(陽性對照)、或不進行處理(陰性對照)之一 研究1 1.100ppm體重，通過動物浸泡局部給藥 2.10mg/kg體重，口服給藥 3.10mg/kg體重，皮下給藥 4.未經(jīng)處理(陰性對照) 研究2 1.25ppm體重，通過動物浸泡局部給藥 2.2.5mg/kg體重，口服給藥 3.2.5mg/kg體重，皮下給藥 4.未經(jīng)處理(陰性對照) 在治療前一天，用100只有活力的幼體(“若蟲”)硬體蜱(血紅扇頭蜱，R.sanguineus)侵染所有的豚鼠。從第4天到第8天計數(shù)飽食的、分離的若蟲，以便根據(jù)下式計算治療效力
另外，對收集的蜱進行蛻變?yōu)橄乱粋€階段的評價。
在第一項研究中，從未經(jīng)處理的陰性對照組的動物收集32只飽食的R.sanguineus若蟲，在第二項研究中，從未經(jīng)處理的陰性對照組的動物收集75只飽食的R.sanguineus若蟲。對兩項研究的陰性對照組都進行蛻變?yōu)橄乱粋€階段的觀察。相比之下，在任一研究中在使用化合物11-1或芬普尼處理的任何組中都沒有收集到若蟲。因此，化合物11-1和芬普尼對飽食的若蟲的抑制作用為100％。在使用化合物11-1或芬普尼的任一研究中都沒有觀察到副作用。
實施例3.各種異噁唑啉類針對小鼠體表的貓蚤(貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis))的效力。
在這項實驗中，將小鼠隨機分配給處理組或陰性對照(未經(jīng)處理的)組。每個組包括三只小鼠。為處理組中的小鼠口服給予20mg/kg體重的溶解于7％DMF-預(yù)混料和93％凈化水(注射用水，aqua adinjectabilia)中的各種異噁唑啉類。這些治療的施用量為0.01mL/g體重。在處理之后的1小時，將每只小鼠鎮(zhèn)靜并普遍地用30只有活力的成年跳蚤(C.felis)侵染(全身)。為此，將鎮(zhèn)靜的小鼠置于侵染罐中，并將跳蚤直接放置在毛皮上。在喂養(yǎng)大約30分鐘之后，從小鼠回收跳蚤。在每個侵染之后的1小時、24小時、和48小時進行抑制和死亡率的評價。將效力計算為相對于陰性對照組的處理組中的受到抑制的跳蚤的百分比。

效力結(jié)果如表5中所示。表5中所示的所有治療都被小鼠充分耐受。



實施例4.各種異噁唑啉類針對豚鼠體表的血紅扇頭蜱(血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus))的效力 在這項實驗中，將豚鼠隨機分配給處理組或陰性對照(未經(jīng)處理的)組。每個組包括三只豚鼠。在第0天，用100只有活力的R.sanguineus若蟲侵染每只豚鼠。在第1天，為處理組的豚鼠口服給予10mg/kg體重的溶解于7％DMF-預(yù)混料和93％凈化水(注射用水，aqua adinjectabilia)中的各種異噁唑啉類。從第4天到第8天計數(shù)飽食的、分離的若蟲，以便根據(jù)下式計算異噁唑啉類的效力

另外，對收集的蜱進行蛻變?yōu)橄乱粋€階段的評價。效力結(jié)果如表6中所示。在這個研究過程中在表6中在使用任何試驗化合物時都沒有觀察到副作用。
表6 評價各種異噁唑啉類針對豚鼠體表的血紅扇頭蜱的體內(nèi)效力的實驗結(jié)果 實施例5.化合物11-1針對狗體表的貓蚤(C.felis)和血紅扇頭蜱(R.sanguineus)的效力 在第0天，為一個組的4只比格犬口服給予包含20mg/kg體重的化合物11-1的膠囊進行處理。另一組的4只比格犬通過用包含200ppm體重的溶解于DMF預(yù)混料/自來水(1∶100，以體積計)中的化合物11-1的2L溶液沖洗進行局部處理。最后，一組3只比格犬未經(jīng)處理作為陰性對照。在第0天進行處理的2天前，所有比格犬的每一只都用大約80只得不到食物的成年跳蚤(C.felis)和大約60只得不到食物的成年蜱(R.sanguineus)侵染。在第2天(處理之后的大約48小時)通過取出并計數(shù)跳蚤和蜱來評價每只比格犬的寄生蟲負荷。根據(jù)活力將跳蚤和蜱分類(跳蚤死亡的或活著的；蜱死亡的或活著的，和飽食的或非飽食的)。使用下式從治療組的有活力的跳蚤和蜱的平均數(shù)(Mt)相對于未經(jīng)處理的對照組(Mc)的有活力的跳蚤和蜱的平均數(shù)計算效力
化合物11-1在口服和局部處理之后表現(xiàn)出100％的跳蚤和蜱效力。在這項研究過程中沒有觀察到副作用。
實施例6.化合物11-1針對狗體表的貓蚤(C.felis)和血紅扇頭蜱(R.sanguineus)的進一步的效力研究 將比格犬隨機分配為5個處理組(每組四只動物)，和一個未經(jīng)處理的對照組(3只動物)。處理組的狗在第0天接受處理，如表7中所示 表7 化合物11-1針對比格犬體表的貓蚤(C.felis)和血紅扇頭蜱(R.sanguineus)的效力研究的處理組 在第2、7、14、21、28、35、42、和49天用大約80只跳蚤(C.felis)和60只蜱(R.sanguineus)對狗進行侵染。在第2天(處理之后的大約48小時)、以及在第9、16、23、30、37、44、和51天(每次再侵染處理后的大約48小時)對跳蚤和蜱進行計數(shù)，以評價處理組的殺蟲和殺螨活性。在B組中，在第56天進行附加的跳蚤和蜱侵染，并在第58天進行相應(yīng)的跳蚤和蜱計數(shù)。除了進行跳蚤和蜱計數(shù)之外，在處理之前、以及在第0天的處理之后的大約2小時、4小時、8小時、24小時、和72小時收集血樣，然后在第7、14、21、28、35、42、49、和56天各收集血樣一次。通過HPLC/MS/MS分析血漿中的化合物11-1的濃度。這個方法的LOQ是5ng/ml。表8示出了觀察到的蜱效力 表8 使用化合物11-1針對比格犬體表的血紅扇頭蜱(R.sanguineus)進行的各種處理的效力 表9示出了觀察到的跳蚤效力 表9 使用化合物11-1針對比格犬體表的貓蚤(C.felis)進行的各種處理的效力 在研究的持續(xù)時間期間觀察到的化合物11-1的平均血漿濃度如
圖1中所示。在
圖1中，“PO”數(shù)據(jù)是指A組，“SC”數(shù)據(jù)是指B組，“TOP W/ENH”數(shù)據(jù)是指C組，“TOP W/ENH&SPREAD”數(shù)據(jù)是指D組，“TOP W/乳酸乙酯”數(shù)據(jù)是指E組。F組(對照)的數(shù)據(jù)沒有包括在
圖1中，因為沒有對該組給予化合物11-1。
實施例7.化合物11-1的R和S對映異構(gòu)體的分離 在40℃將化合物11-1(260mg)溶解于正己烷/乙醇的1∶1混合物(13ml)中。在裝備有Diacel

AD-H柱的半制備液相色譜系統(tǒng)上將80％的這種溶液分為400μl的等分樣品，柱長250mm，直徑10mm，粒徑5μm。流動相由正己烷/乙醇的8∶2混合物組成。使用4ml/min的流速。收集兩種對映異構(gòu)體的手性級分并真空蒸發(fā)。通過分析性手性色譜法使用Diacel

AD-H柱(250×4.6mm，5μm)和254nm的UV檢測控制合并的級分的純度。對于兩種對映異構(gòu)體，測定的純度大于99％。通過這種技術(shù)得到88mg的化合物17-1(S-對映異構(gòu)體)，其旋光度為[α]D23+63.97°(乙醇，c＝2.97mg/ml)；和80mg的化合物11-1R(R-對映異構(gòu)體)，其旋光度為[α]D23-61.07°(乙醇，c＝3.93mg/ml)。* * * * * * * * 單詞“包括”、“包含”應(yīng)理解為包含性的而非排他性的。這個解釋應(yīng)該是與根據(jù)美國專利法下關(guān)于這些單次的解釋相同。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的”作為形容詞使用，是指被修飾的名詞適合用于藥用產(chǎn)品中。在使用時，例如用于描述鹽、賦形劑、或溶劑合物時，意思是所述鹽、賦形劑、或溶劑合物與組合物的其它成分相容，對預(yù)定的接受動物不是有害到使所述鹽、賦形劑、或溶劑合物的有害作用超過利益的程度。
所有引用的參考文獻都被并入本專利作為參考。
上述發(fā)明詳述部分只是用于使本領(lǐng)域技術(shù)人員知道申請人的發(fā)明、其原則及其實際應(yīng)用，以便本領(lǐng)域中的其他技術(shù)人員可以改造本發(fā)明并且以多種形式應(yīng)用本發(fā)明，使得它們可以最佳地適合于特定應(yīng)用的需要。因此，本發(fā)明不限于說明書中所述的上述實施方案，并且可以進行各種修飾。
權(quán)利要求
1.用于控制動物的外寄生物侵染的方法，其中
所述方法包括對動物給予異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物；
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基；
A1和A2之一選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
R為鹵代甲基；
X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
Z3選自O(shè)和S；和
ZA選自氫、鹵素、和氰基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
3.權(quán)利要求1的方法，其中
A1選自氯、溴、和三氟甲基；
A2選自氫、氯、和氟；
A3選自氯、溴、和三氟甲基；
R選自單氯甲基、三氟甲基、和單氯-二氟-甲基；
X選自氫、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1選自氫、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、(2-丙炔基)-氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]-乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、異丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基環(huán)丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲氧基羰基和氨基羰基；或
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
ZA選自氫、溴、氯、和氰基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1選自氫、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、(2-丙炔基)-氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]-乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、異丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)-氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基環(huán)丙基、(2-氟乙基)-氨基羰基甲基、(2-氯乙基)-氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)-乙基、
Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲氧基羰基和氨基羰基；或
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述異噁唑啉選自
6.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中Z3為O。
7.權(quán)利要求1和3中任一項的方法，其中
A1選自氯和溴；
A2為氫；
A3選自氯和溴；
X選自氫、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1選自氫、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲氧基羰基和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成
且
Z3為O。
8.權(quán)利要求7的方法，其中
A1選自氯、溴、和三氟甲基；
A2選自氫、氯、和氟；
A3選自氯、溴、和三氟甲基；
R選自三氟甲基和單氯-二氟-甲基；
X選自氫、溴、碘、氯、甲基、和三氟甲基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1選自氫、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、異丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2-二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
Z2選自氫、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、和甲氧基甲基羰基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2為氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成
且
ZA選自溴、氯、和氰基。
9.權(quán)利要求7的方法，其中
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I-9)
且
Z1選自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氫呋喃基、
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(10-1)
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(11-1)
12.權(quán)利要求7的方法，其中
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I-12)
X選自碘和甲基；
Z1選自氫、(2，2，2-三氟乙氧基)-甲基、乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氫呋喃基、
且
Z2選自氫和乙基羰基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2為氨基羰基。
13.權(quán)利要求7的方法，其中
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I-13)
和
Z1選自乙基氨基羰基甲基、2-丙炔基氨基羰基甲基、(2，2，2-三氟乙基)-氨基羰基甲基、四氫呋喃基、
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于
15.權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中所述異噁唑啉為外消旋混合物的形式。
16.權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I-16)
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(17-1)
18.權(quán)利要求1到17中任一項的方法，其中所述外寄生物侵染包括跳蚤侵染。
19.權(quán)利要求1到18中任一項的方法，其中所述外寄生物侵染包括蜱侵染。
20.權(quán)利要求1到19中任一項的方法，其中將異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物對動物系統(tǒng)地給藥。
21.權(quán)利要求1到20中任一項的方法，其中將異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或異噁唑啉或鹽的溶劑合物對動物口服給藥。
22.權(quán)利要求1到21中任一項的方法，其中將異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物對動物局部給藥。
23.權(quán)利要求1到22中任一項的方法，其中所述動物為貓或狗。
24.治療動物的寄生蟲病的方法，其中
所述方法包括對動物給予異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物；
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基；
A1和A2之一選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
R為鹵代甲基；
X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
Z3選自O(shè)和S；且
ZA選自氫、鹵素、和氰基。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述寄生蟲病包括貧血癥、跳蚤過敏性皮炎、萊姆病、埃立克體病、或洛基山斑疹熱。
26.控制動物居住的環(huán)境的寄生蟲侵染的方法，其中
所述方法包括對動物給予異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物；
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基；
A1和A2之一選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
R為鹵代甲基；
X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
Z3選自O(shè)和S；且
ZA選自氫、鹵素、和氰基。
27.異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物作為藥物的用途，其中
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基；
A1和A2之一選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
R為鹵代甲基；
X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
Z3選自O(shè)和S；且
ZA選自氫、鹵素、和氰基。
28.異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療動物的寄生蟲病，其中
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基；
A1和A2之一選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
R為鹵代甲基；
X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
Z3選自O(shè)和S；且
ZA選自氫、鹵素、和氰基。
29.權(quán)利要求28的用途，其中所述寄生蟲病包括貧血癥、跳蚤過敏性皮炎、萊姆病、埃立克體病、或洛基山斑疹熱。
30.用于治療動物的寄生蟲病的異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物，其中
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基；
A1和A2之一選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
R為鹵代甲基；
X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
Z3選自O(shè)和S；且
ZA選自氫、鹵素、和氰基。
31.用于動物的殺寄生蟲組合物，其中
所述殺寄生蟲組合物包括
在對動物給藥時有效控制外寄生物侵染的量的異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物，以及
賦形劑；
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基；
A1和A2之一選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
R為鹵代甲基；
X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
Z3選自O(shè)和S；且
ZA選自氫、鹵素、和氰基。
32.用于實踐權(quán)利要求1到23中任一項的方法的治療試劑盒，其中
所述試劑盒包括
異噁唑啉、異噁唑啉的鹽、或者異噁唑啉或鹽的溶劑合物，和選自以下的附加的組件
診斷工具，
用于給藥異噁唑啉、鹽或溶劑合物的說明書，
用于給藥異噁唑啉、鹽或溶劑合物的裝置，
賦形劑，
第二活性成分，和
記憶輔助工具；
所述異噁唑啉在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式(I)
A1和A2之一選自鹵素和鹵代甲基；
A1和A2之一選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
A3選自氫、鹵素、和鹵代甲基；
R為鹵代甲基；
X選自氫、鹵素、甲基、鹵代甲基、乙基、和鹵代乙基；
對于Z1和Z2而言
Z1和Z2是獨立的取代基，使得
Z1獨立地選自氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基、
Z2獨立地選自氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基甲基、和鹵代乙基氨基羰基乙基，排除以下情況
在Z1是氫時，Z2選自甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、和氨基羰基；或者
Z1和Z2合起來形成選自以下的取代基
Z3選自O(shè)和S；且
ZA選自氫、鹵素、和氰基。
全文摘要
本發(fā)明涉及控制動物及其環(huán)境的寄生蟲侵染的方法，更特別地，涉及使用異噁唑啉類來控制動物體內(nèi)或體表或其環(huán)境中的寄生蟲的方法以及治療動物的寄生蟲病的方法。所述異噁唑啉類包括4-(異噁唑啉基)-苯甲酰胺類(特別是被取代的4-(5-(鹵代甲基)-5-苯基-異噁唑啉-3-基)-苯甲酰胺類)和4-(異噁唑啉基)-硫代苯甲酰胺類(特別是被取代的4-(5-(鹵代甲基)-5-苯基-異噁唑啉-3-基)-硫代苯甲酰胺類)。本發(fā)明還涉及用于在這種方法中使用的包括異噁唑啉的組合物、異噁唑啉類用于制備在這種方法中使用的藥物的用途，以及用于實施這種方法的包括異噁唑啉類的試劑盒。本發(fā)明另外涉及異噁唑啉類作為藥物的用途，特別是作為可用于上述方法的藥物。
文檔編號A01N53/12GK101778566SQ200880103027
公開日2010年7月14日 申請日期2008年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月17日
發(fā)明者A·R·黑克羅斯, J·盧茨, C·莫藤斯, H·威廉姆斯, H·佐勒, T·三田 申請人:英特威國際有限公司