專(zhuān)利名稱(chēng)：組織監(jiān)視器的制作方法
哺乳動(dòng)物的組織依賴(lài)于代謝能量(例如ATP和磷肌酸)的連續(xù)供應(yīng)，以便進(jìn)行各種生命活動(dòng)(生物合成、離子輸送等)。被大多數(shù)機(jī)體組織利用的主要能源是通過(guò)帶有氧的血流輸送的葡萄糖(圖1A)。氧和葡萄糖從血管腔隙經(jīng)細(xì)胞外間隙到達(dá)細(xì)胞。O2分子作為位于線粒體的內(nèi)膜中的呼吸鏈中的末稍電子接受器。在正常的O2供應(yīng)下，葡萄糖被分解為CO2和H2O的酶解過(guò)程可被分為兩個(gè)主要步驟，即厭氧的步驟(不依賴(lài)于氧)，以及接著發(fā)生在線粒體中的需氧步驟(依賴(lài)于氧)。參看圖1B。組織能量代謝中的能量的變化可能具有暫時(shí)的性質(zhì)或具有永久的性質(zhì)。因此，為了評(píng)價(jià)組織能量狀態(tài)，需要以實(shí)時(shí)的方式連續(xù)地監(jiān)視組織狀態(tài)。
在腦電活動(dòng)中任何的變化將引起在試圖恢復(fù)正常離子分布時(shí)離子泵的活化。對(duì)腦的氧供應(yīng)的減少(局部缺血)或增加(氧過(guò)多)將影響能量供需之間的平衡，并可導(dǎo)致病理狀態(tài)。在由Chance和Williams所描述的先行工程中(Pioneering work)中(Chance B.and williams，G.R.，“Respiratory enzymes in oxidative pho-sphorylation.I-Kinetics ofoxygen vtilization”，J.biol.Chem.217，383-393，1995)對(duì)分離的線粒體根據(jù)氧、酶解物和ADP的可利用性定義了幾種代謝狀態(tài)，在此全部列出作為參考?！靶菹ⅰ睜顟B(tài)，即狀態(tài)4，呈現(xiàn)高氧和酶解物水平，其限制因素是ADP?；顒?dòng)狀態(tài)，即狀態(tài)3，可以通過(guò)在休息的線粒體中加入ADP被誘發(fā)。這將導(dǎo)致形成更多的ATP和使線粒體中的各種電子載體氧化。在狀態(tài)3，該狀態(tài)是一種活動(dòng)狀態(tài)，在此期間氧的消耗增加，大腦的血流將增加，以便補(bǔ)償增加的氧的消耗(Mayevsky，A.andweiss，H.R.，Cerebral blood flow and Oxygen consumption in CarticalSpreading depression，J.CBF and Metabol.11829-836(1991)，在此引為參考)。雖然在狀態(tài)4，有99％的Nicotine Adenine Dinucleotide(NADH)將處于減少的形式，但在狀態(tài)3，大約只有50％的NADH將被氧化?！靶菹ⅰ钡拇竽X在體內(nèi)或許處于狀態(tài)3和狀態(tài)4之間(Mayevsky，A.，Brain energy meta bolism of the conscious rat exposedto various physiological and pathological situation，Brain Res.113327-338(1976)，在此引為參考)。
細(xì)胞腔隙的能量代謝和同一組織的微循環(huán)中的血流量之間有著直接的連系。在正常的組織中，任何的氧供量的變化(減少或增加)都將被血流量的變化所補(bǔ)償(增加或減少)。按照這種機(jī)制，如果氧消耗不受影響，氧的供應(yīng)將保持恒定。在當(dāng)氧的消耗被離子泵活動(dòng)或生物合成的活化而促進(jìn)的情況下，血流量將被加大，以便補(bǔ)充更多的氧，見(jiàn)圖1B。
血流量和血容量(即血管內(nèi)部的速度和紅細(xì)胞的濃度)的變化可以改變視在能量狀態(tài)，見(jiàn)圖1A。單獨(dú)地通過(guò)微循環(huán)血流(MBF)量本身或單獨(dú)地通過(guò)Nicotine Adenine dinucleotide(NADH)的線粒體氧化還原狀態(tài)對(duì)血液供給的認(rèn)識(shí)是一個(gè)受限制的值。由于對(duì)病理情況例如低氧、局部缺血或腦刺激(癲間或展布的抑壓)的各種不清楚的了解，便不能提供可靠的信息。
對(duì)局部缺血對(duì)大腦的CBF的影響在蒙古的沙土鼠中進(jìn)行過(guò)試驗(yàn)，通過(guò)單側(cè)或雙側(cè)頸動(dòng)脈動(dòng)脈閉塞可以誘發(fā)局部的或完全的局部缺血(Mayevsky，A.Level of ischemia and brain functions in the Mongoliangerbic in vivo，Brain Res.，5241-9(1990)，在此引為參考)。在28個(gè)沙土鼠的一組中進(jìn)行了38次閉塞(單側(cè)的或雙側(cè)的)。用激光多普勒流量計(jì)測(cè)量的局部缺血的程度和在NADH氧化還原狀態(tài)中的線粒體內(nèi)的改變進(jìn)行了對(duì)照。在0至100％的范圍內(nèi)對(duì)兩個(gè)參數(shù)進(jìn)行了歸一化，如圖1D所示，結(jié)果表明，在血流減少(局部缺血增加)和NADH水平增加(R＝0.73，P＜0.001，N＝38)之間有著重要的關(guān)系。注意在數(shù)據(jù)中具有顯著的分散性，這說(shuō)明使用兩種分離儀器的另一個(gè)缺點(diǎn)。
使用這兩個(gè)參數(shù)能夠定量地了解局部缺血和組織缺氧的程度，克服不能以絕對(duì)單位(例如每單位時(shí)間內(nèi)ml CBF)量化這兩個(gè)參數(shù)的缺點(diǎn)。為了可靠地評(píng)價(jià)組織能量狀態(tài)，需要從組織的同一容量成份連續(xù)地監(jiān)視MBF和NADH。
本發(fā)明涉及用于監(jiān)視機(jī)體組織的活力的裝置。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于測(cè)量?jī)蓚€(gè)或多個(gè)代表組織功能的參數(shù)，并存儲(chǔ)和檢索所述的信息的裝置，它能夠長(zhǎng)時(shí)間地進(jìn)行監(jiān)視。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種單探針裝置，用來(lái)測(cè)量在組織的相同容量的成分中代表組織功能的參數(shù)(確定它們的唯一的比)，存儲(chǔ)和檢索所述的信息，能夠長(zhǎng)時(shí)間地進(jìn)行監(jiān)視。
更具體地說(shuō)，要被監(jiān)視的組織中的兩個(gè)主要的參數(shù)是微循環(huán)血流量(MBF)和線粒體氧化還原狀態(tài)(NADH熒光)，因?yàn)檫@些參數(shù)提供可靠的組織活力信息。至今MBF還用激光多普勒流量計(jì)測(cè)量，而線粒體氧化還原狀態(tài)通過(guò)監(jiān)視NADH的氧化還原狀態(tài)進(jìn)行估計(jì)(Mayevsky，A.，Brain NAOH redox state monitored in vivo by fiberoptic surface fluorometry，Brain Res.Rev.749-68(1984)，在此引為參考)。這些測(cè)量通過(guò)使用兩種單獨(dú)的儀器進(jìn)行，其中利用了血紅細(xì)胞的特定的光學(xué)性能和線粒體酶解活動(dòng)。在目前的應(yīng)用中，建議同時(shí)監(jiān)視組織血流量(MBF)和組織的相同容量成分的線粒體內(nèi)的氧化還原狀態(tài)(NADH)，其中使用具有兩個(gè)或多個(gè)反回信號(hào)分析器的單個(gè)探針。
現(xiàn)有技術(shù)提出了用于監(jiān)視反映組織活力的各種參數(shù)的多種設(shè)備和裝置。例如，美國(guó)專(zhuān)利US4,703,758提出使用一種設(shè)備監(jiān)視血流量，其中利用發(fā)射光束的光源和測(cè)量所接收到的光的光檢測(cè)器。這提供透射光的強(qiáng)度的值，它尤其依賴(lài)于光的通路中的血流量。
美國(guó)專(zhuān)利4,945,896提出使用多探針檢測(cè)器，其中使用植入腦組織內(nèi)的獨(dú)立的微電極，用來(lái)測(cè)量代表腦功能的各種參數(shù)，包括激光多普勒流量探針，用來(lái)測(cè)量腦的血流量，以及用于監(jiān)視氧化還原狀態(tài)(NADH)的探針。這些探針可以按順序放置，即在同一殼體內(nèi)一個(gè)接一個(gè)地放置，或被并排地放在一起。
這些裝置具有一個(gè)主要的缺點(diǎn)。組織活力不僅僅是在一個(gè)位置在不同時(shí)間內(nèi)測(cè)量的或在一個(gè)時(shí)間在不同位置測(cè)量的各種參數(shù)值的反映，而是對(duì)組織的同一容量成分(identical volume element)必須同時(shí)監(jiān)視血流量值和氧化還原狀態(tài)(NADH)。決定組織活力的生化機(jī)制使得測(cè)量之間的短時(shí)間的差別或測(cè)量點(diǎn)之間的短的距離可能提供不準(zhǔn)確甚至是誤導(dǎo)的信息。例如，以UV(366nm)照射器官產(chǎn)生熒光(440至480nm)，熒光的測(cè)量強(qiáng)度反映這一器官的氧化還原狀態(tài)((NADH)/(NAD比))。然而，血紅細(xì)胞的組織內(nèi)的濃度變化反應(yīng)這種測(cè)量。
具體地說(shuō)，這些血紅細(xì)胞的減少使熒光增加，從而產(chǎn)生該器官的真的氧化還原狀態(tài)的假的指示。美國(guó)專(zhuān)利US4,449,535提出在同一點(diǎn)或同一位置用例如UV的紅光波長(zhǎng)(720nm)照射，來(lái)同時(shí)監(jiān)視紅細(xì)胞的濃度和測(cè)量反射的紅輻射以及440-480nm的熒光的強(qiáng)度的變化，前者代表組織內(nèi)的血紅細(xì)胞濃度。
這個(gè)方法涉及把UV和脈沖集中在一點(diǎn)上，并涉及在一個(gè)方向上傳送這兩種脈沖的光纖，以及熒光和反射的紅光，還有用來(lái)檢測(cè)各個(gè)波長(zhǎng)的兩個(gè)光電接收器。這種信息的質(zhì)量受兩個(gè)因素的限制，一是紅輻射對(duì)組織有干擾，這可以影響其熒光(反之亦然)，二是需要防止兩種輸出信號(hào)之間的干擾(例如由接收器收到的干擾反射)。由于在吸收量上的不同，使用紅輻射校正在NADH信號(hào)中的血液動(dòng)力在測(cè)量中引入了不精確性。
此外，因?yàn)椴煌妮椛湓诓煌潭壬洗┩附M織，實(shí)際上是檢測(cè)組織容量的兩種不同的成分，即使兩個(gè)輻射落在同一點(diǎn)或同一位置時(shí)也是如此。此外，當(dāng)使用兩種不同的波長(zhǎng)和兩種不同的輻射源時(shí)，和使用一個(gè)輻射源和一個(gè)波長(zhǎng)相比，存在和反射計(jì)以及熒光計(jì)讀數(shù)有關(guān)的相對(duì)的不穩(wěn)定性，這尤其和時(shí)間分配有關(guān)。這可能限制其只用于不是監(jiān)視幾天而是監(jiān)視幾分鐘或幾小時(shí)的情況。
因此，需要一種單探針的設(shè)備或裝置，它可以提供高質(zhì)量的信息，所提供的信息是穩(wěn)定的，它不用在熒光計(jì)和反射計(jì)之間分配時(shí)間，通過(guò)在同一組織容量上同時(shí)監(jiān)視至少兩個(gè)或多個(gè)參數(shù)，不會(huì)引起在不同輸入或輸出信號(hào)之間的干擾而使信息失真，從而提供反映組織活力的信息。
已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了這樣的裝置，它可以在組織的相同容量成分中同時(shí)地監(jiān)視氧化還原狀態(tài)和血流速度，這種裝置可以通過(guò)使用一個(gè)輻射源而不使用可能引起假象或互相干擾的措施來(lái)實(shí)現(xiàn)。
因?yàn)闉榱耸寡趸€原狀態(tài)(NADH)和組織血流量相關(guān)，需要使用和光纖束相連的相同的組織容量成分，所以使用Y形光導(dǎo)從(向)被觀察的器官傳輸光。
來(lái)自組織的全部的反射光被分裂并被用于監(jiān)視各種參數(shù)。另一點(diǎn)是分裂從各個(gè)區(qū)域采集光的光纖，但是當(dāng)一束不被用于全部信號(hào)時(shí)，其相關(guān)性并不那么好。為了最佳地構(gòu)成光導(dǎo)，我們使用包括包層在內(nèi)為240微米的石英光纖。這將提供束的面積的最好的利用率的(斂集率)，同時(shí)也容易彎曲。用于光纖的粘結(jié)劑必須當(dāng)光照在光纖上時(shí)不發(fā)熒光或不反應(yīng)。最好使用由Elmer Company制造的Crazy粘結(jié)劑(Cyanoacrylateglue)。
這種組合裝置的結(jié)構(gòu)尤其是組合光纖探針的結(jié)構(gòu)和現(xiàn)有技術(shù)相比在監(jiān)視組織能量狀態(tài)時(shí)具有如下優(yōu)點(diǎn)。
a.該裝置利用一個(gè)波長(zhǎng)和一個(gè)光源進(jìn)行兩種測(cè)量，從而使探針體積較小，松散的電子較少，不可能有干擾因而更加穩(wěn)定。
b.對(duì)于被計(jì)算的各種參數(shù)，采集的信息來(lái)自組織的相同的容量成分(水平的和垂直的)。
c.各種參數(shù)之間的相關(guān)性作為計(jì)算組織活力的基本工具。
按照本發(fā)明，提供一種裝置，用來(lái)監(jiān)視相同組織容量成分的氧化還原狀態(tài)(NADH)和血流速度(MBF)，該裝置包括一個(gè)單個(gè)的輻射源(例如366或324mm)；由光纖束構(gòu)成的探針，其中的光導(dǎo)呈Y形，用來(lái)向/從組織傳送光；分光器，它接收足夠的反射光，用于NADH確定，并引導(dǎo)用于確定血流速度(MBF)的平衡；熒光計(jì)-光倍增管，它帶有合適的濾光器(例如450nm)；多普勒分析器，它帶有合適的濾光器(例如380nm的截止頻率)；光反射器-一種具有合適的濾光器(例如366nm或324nm)的光倍增管，以上部件構(gòu)成一種單信號(hào)單探針多參數(shù)監(jiān)視器，或代謝流(Metaflow)探針(MFP)，它們和基于專(zhuān)家系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)組合，其中主要包括模數(shù)轉(zhuǎn)換器，用來(lái)轉(zhuǎn)換來(lái)自熒光計(jì)、反射計(jì)和多普勒分析器的模擬信號(hào)，從而產(chǎn)生計(jì)算機(jī)中的數(shù)字文件。
這種裝置構(gòu)成一種組織能量狀態(tài)分析器，它提供關(guān)于能量(NADH)(通過(guò)熒光計(jì)F)的可靠信息，并對(duì)于組織的血流量(通過(guò)多普勒分析器，DA)和血容量(通過(guò)反射器，R)兩者進(jìn)行歸一化處理。
此外，單探針多參數(shù)監(jiān)探器(即代謝流探針，MFP)可以和兩個(gè)絕緣的Pt線以及放大器相結(jié)合，用于附帶地監(jiān)視在所研究的容量成分的區(qū)域中的自發(fā)的皮質(zhì)電活動(dòng)(ECOG)，所述信號(hào)被傳送到專(zhuān)家系統(tǒng)進(jìn)行定量分析，這組合的MFP和ECOG兩個(gè)信號(hào)構(gòu)成一種腦活力探針，可以用于在操作間內(nèi)測(cè)量腦的活力。
另一種方案是把腦活力探針和監(jiān)視被研究的容量成分的區(qū)域中的其它參數(shù)的傳感器相結(jié)合，例如連接于壓力傳感器的光纖探針或其它合適的探針，用來(lái)監(jiān)視主質(zhì)的壓力(ICP-顱內(nèi)壓力)，一個(gè)K+微型電極和與靜電計(jì)相連的參考電極，用來(lái)監(jiān)視細(xì)胞外的K+和直流(dc)電位；和遙測(cè)溫度計(jì)相連的溫度計(jì)探針，用于監(jiān)視局部的腦溫度；信號(hào)被傳遞到專(zhuān)家系統(tǒng)進(jìn)行分析，所述的系統(tǒng)包括腦功能分析器，用來(lái)在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間(幾小時(shí)到兩天)內(nèi)測(cè)定腦的功能狀態(tài)。
下面借助于例子結(jié)合


本發(fā)明，其中圖1A是各種組織成分的示意圖；圖1B是神經(jīng)組織的示意圖，表示在神經(jīng)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管之間的相互關(guān)系；圖1C是在一個(gè)頭部受重傷的病人中產(chǎn)生的自發(fā)的去極化波(展布性抑壓)，部分A表示典型的正常響應(yīng)，部分B表示根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在微循環(huán)干擾之后的典型的響應(yīng)(Mayevsky，A.，Zarchin，N.，andFreidli，C.M.，F(xiàn)actors affecting the oxygen balance in the awake cerebralcortex exposed to spreading depression，Brain Res.23693-105(1982))。
圖1D是蒙古沙土鼠中的局部缺血的程度(頸動(dòng)脈閉塞)和NADH響應(yīng)之間的相關(guān)性。每個(gè)點(diǎn)表示一個(gè)閉塞，對(duì)于每個(gè)參數(shù)其值在0-100％的范圍內(nèi)歸一化。
圖2是單信號(hào)單探針多參數(shù)分析器的主要部件，Metaflow探針，F(xiàn)熒光計(jì)，LDF-多普勒流量計(jì)的示意圖。
圖3A同圖2，其中包括第二分光器，和反射器R。
圖3B是組織能量狀態(tài)分析器的各個(gè)部分的示意圖。
圖3C表示在成人的腦皮質(zhì)中進(jìn)行的頸動(dòng)脈閉塞的情況。
圖4是腦活力分析的示意圖。
圖5是用于監(jiān)視人腦的多探針裝置，是MPA的縱截面示意圖。
圖6是具有和病人的頭顱相連的連接裝置的MPA的縱截面圖。
圖7是腦功能分析器的示意圖。
圖8A是本發(fā)明的多探針裝置的示意圖，局部為截面圖，該裝置是為實(shí)時(shí)地監(jiān)視動(dòng)物或人而制造的。
圖8B表示沿具有舊式的MPA的組合的光導(dǎo)裝置的線2-2取的平面截面圖(Mayevsly，A.，flamm，E.S.，Pennie，W.and Chance，B.，A fiberDptic based multiprobe systevn for intraoperative monitoring of brainfunction S.SPIE Proc.vol 1431303-313(1991))。在本發(fā)明中相同的光纖束用于監(jiān)視CBF和NADH氧化還原狀態(tài)并用于其它參數(shù)的探針。
圖9A是本發(fā)明的最佳實(shí)施例中使用的數(shù)據(jù)獲取和信號(hào)處理系統(tǒng)的功能方塊圖。
圖9B表示過(guò)量注射戊巴比妥納(barbiturate anesthesia)時(shí)對(duì)正常鼠腦觀察的各種參數(shù)的影響。
圖10A是對(duì)于經(jīng)受低氧的動(dòng)物的NADH氧化還原狀態(tài)(CF)和血紅蛋白飽和(HbO2)的曲線。
圖10B是使用本發(fā)明產(chǎn)生的相對(duì)腦血流量和NADH氧化還原狀態(tài)的曲線，說(shuō)明在血流量和NADH之間的相關(guān)性。圖中的曲線是從8個(gè)沙土鼠和7個(gè)老鼠的一組中獲得的試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算的回歸曲線。
本發(fā)明的最佳實(shí)施例如圖2所示，包括一個(gè)單獨(dú)的輻射源；例如汞燈(366nm)或激光器(He-Cd〔324nm〕)；Y形光導(dǎo)探針，其中包括光纖；測(cè)量峰值大約為450nm的熒光的熒光計(jì)，分光器和濾光器；以及多普勒分析器；從組織表面(NADH)監(jiān)視的原理是，使激光(366或324nm)從熒光計(jì)通過(guò)一束石英光纖到達(dá)組織(圖2)。峰值在450nm(大約420到480nm)的被發(fā)射的熒光和具有激光波長(zhǎng)的反射光一起通過(guò)另一束光纖傳送到熒光計(jì)，在進(jìn)入熒光計(jì)之前被按80∶20首先進(jìn)行分裂。在光倍增器的前方放置合適的濾光器，用來(lái)提供NADH信號(hào)。
其它的20％的光被用于借助于激光多普勒流量計(jì)的原理測(cè)量組織的血流量。當(dāng)光被運(yùn)動(dòng)著的紅細(xì)胞反射時(shí)會(huì)引起頻率改變是這一測(cè)量的依據(jù)。在激光多次散射之后，反射光被傳送到光檢測(cè)器。所得信號(hào)被利用在基于專(zhuān)家系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)中的合適的算法進(jìn)行分析，該系統(tǒng)主要包括模數(shù)轉(zhuǎn)換器，用于在計(jì)算機(jī)中產(chǎn)生數(shù)字文件，并把結(jié)果用滿(mǎn)標(biāo)的百分?jǐn)?shù)(0-100％)表示，從而提供相對(duì)流量值。
本發(fā)明的一個(gè)更好的實(shí)施例如圖3A所示，其中包括除圖2的熒光針(F)和多普勒分析器(DA)之外，增加了反射計(jì)(R)，它能夠產(chǎn)生三種信號(hào)，即從F，R和DA中產(chǎn)生三種信號(hào)。
峰值在450nm(大約420到大約480nm)的被發(fā)射的熒光和激光波長(zhǎng)的反射光一起通過(guò)另一束光纖被傳送到熒光計(jì)，在進(jìn)入熒光計(jì)之前被首先分裂為80∶20。光束再按50∶50的比例進(jìn)行分裂，從而提供具有激光波長(zhǎng)的反射信號(hào)。在兩個(gè)光倍增器的前方放置合適的濾光器，以便產(chǎn)生NADH信號(hào)以及反射信號(hào)。反射信號(hào)中的變化主要表示微循環(huán)血流量(MBV)的變化，并考慮到血液動(dòng)力或發(fā)生在處于各種干擾下的組織中的其它的吸收變化用于校正熒光信號(hào)。(見(jiàn)圖Mayevsky，A.，BrainNADH redox state monitored in vivo by fiber optic surfacefluorometry，Brain Res.Rev.749-68(1984))。
反射光的另外的50％(原始反射信號(hào)的10％)被用于使用激光多普勒流量計(jì)的原理測(cè)量組織血流量。這種測(cè)量的依據(jù)是當(dāng)運(yùn)動(dòng)的紅細(xì)胞反射光時(shí)會(huì)引起光的頻率改變。在激光被多次散射之后反射光被傳送到光檢測(cè)器。所得信號(hào)被在基于專(zhuān)家系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)中利用合適的算法進(jìn)行分析，該系統(tǒng)主要包括模數(shù)轉(zhuǎn)換器，用于在計(jì)算機(jī)中產(chǎn)生數(shù)字文件，并把結(jié)果用滿(mǎn)標(biāo)的百分?jǐn)?shù)(0-100％)表示，從而提供相對(duì)流量值。這種裝置構(gòu)成組織能量狀態(tài)分析器(TESA)。
例1-組織能量狀態(tài)分析器這種裝置包括基于專(zhuān)家系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)，用于提供組織狀態(tài)的實(shí)時(shí)的測(cè)定。由熒光計(jì)、反射器和多普勒分析器(FRDA)(見(jiàn)圖3B)測(cè)量的模擬信號(hào)被傳送到模數(shù)轉(zhuǎn)換器用以在計(jì)算機(jī)中產(chǎn)生數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)文件。每個(gè)信號(hào)根據(jù)最小值和最大值被限定，以便提供動(dòng)態(tài)范圍。在把探針?lè)旁诮M織上之后，確定所有參數(shù)的基準(zhǔn)值。為了識(shí)別組織的能量狀態(tài)，需要用已知的刺激源干擾它，并記錄其響應(yīng)。因?yàn)楸O(jiān)視信號(hào)不能以絕對(duì)值測(cè)定，所以干擾就成為在確定能量狀態(tài)中必須的一步。在器官移值的情況下，一種可實(shí)行的非破壞性的干擾是加在監(jiān)視區(qū)域上的極短時(shí)間的血管閉塞。這種短時(shí)的局部缺血例如對(duì)于人腦可以誘發(fā)血流量的減少和氧化還原狀態(tài)的增加(更多的NADH和更少的NAD)，見(jiàn)圖3C。根據(jù)干擾導(dǎo)致的變化的大小，專(zhuān)家系統(tǒng)可以在0-100％的范圍內(nèi)確定能量狀態(tài)。這些被干擾的信號(hào)返回其未被干擾的值的一半所用的時(shí)間t1/2是表示組織的氧化電位的重要參數(shù)，它可以用這種方式容易地測(cè)量。另一種可能的干擾是對(duì)受試器官注射已知效力的藥物。把器官對(duì)注射的響應(yīng)和統(tǒng)計(jì)的計(jì)算響應(yīng)進(jìn)行比較。
表1.組織能量狀態(tài)指數(shù)反射 NADE 血流量 血容量試驗(yàn)正常含氧量 100％ 100％ 100％ 100％100％局部缺血 100-150 200 0 50 0局部缺血 100-150 150 50 50-100 50氧過(guò)多 110-120 90-80 90-80 90-80120本發(fā)明的另一最佳實(shí)施例包括(見(jiàn)圖4)一個(gè)單獨(dú)的輻射源(例如366或324nm)；分光器；光過(guò)濾器；熒光計(jì)；反射計(jì)；多普勒分析器；包括光纖和與一對(duì)連接于交流信號(hào)放大器的絕緣的Pt電極組合而成的探針，構(gòu)成腦活力探針；
組合的基于專(zhuān)家系統(tǒng)8的計(jì)算機(jī)，包括主要有模數(shù)轉(zhuǎn)換器，用來(lái)把模擬信號(hào)轉(zhuǎn)換成數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)，從而產(chǎn)生計(jì)算機(jī)中的數(shù)字文件。
這種探針含有兩組隨機(jī)混合的光纖(用于NADH和MBF監(jiān)視)以及兩根絕緣的Pt導(dǎo)線，用于ECoG測(cè)量。這種腦活力探針BVP的公共端被拋光，其截面圖如圖4所示。公共端(A)的長(zhǎng)度可以按照特定的需要改變，在長(zhǎng)達(dá)10米的范圍內(nèi)可以忽略信號(hào)的衰減。能夠制造具有2-3mm直徑的可彎曲的公共端使得BVP成為在神經(jīng)外科手術(shù)室內(nèi)的一種實(shí)用工具。BVP由要被連接于標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)外科保持器的微型操縱器保持。BVP被放在腦的表面上，根據(jù)手術(shù)步驟，監(jiān)視時(shí)間將在5-60分鐘的范圍內(nèi)。這種裝置構(gòu)成腦活力分析器(BVA)。
例2腦活力分析器(BVA)這種計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)接收作為5個(gè)獨(dú)立信號(hào)的輸出1.(NADH)熒光信號(hào)；2.324反射信號(hào)；3.MBF；4.MBV；5.ECoG。
ECoG信號(hào)的測(cè)定用絕對(duì)單位，即用幅值(微伏)和頻率(周/秒)。使用快速的付氏變換(FFT)分析對(duì)信號(hào)進(jìn)行分析，并對(duì)ECoG變化的實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)提供定量的測(cè)量?？杀皇褂玫腅CoG參數(shù)是信號(hào)的光譜邊沿頻率以及總的輻值。其它的四個(gè)參數(shù)只用相對(duì)單位測(cè)定。這樣，在把探針?lè)旁谀X上之后，信號(hào)就被標(biāo)定，從而提供已知的被確定為信號(hào)的100％的電子信號(hào)值(控制基準(zhǔn)信號(hào))。在這4個(gè)信號(hào)中的全部變化都相對(duì)于該控制值進(jìn)行計(jì)算，并用百分?jǐn)?shù)變化表示。
為了計(jì)算腦活力指數(shù)(BVI)，專(zhuān)家系統(tǒng)實(shí)時(shí)地分析5個(gè)測(cè)量的參數(shù)，并使用預(yù)加載的數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)價(jià)腦的活力狀態(tài)。所述數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及主要是人腦的實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生。數(shù)據(jù)庫(kù)隨著積累的人和動(dòng)物的更多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果而更新。表2表示和含氧量正常的腦相比， 對(duì)于給定的干擾腦的5個(gè)典型的響應(yīng)。
表2腦活力指數(shù)-由用腦活力探針和分析器測(cè)量的5個(gè)相對(duì)參數(shù)中的相對(duì)變化計(jì)算的BVI。干擾反射N(xiāo)ADE CBF CBV ECoG BVI正常含氧量 100 100100 100 100100局部缺血(100％) 100-150 2000 50 0 0局部缺血(50％) 100-150 15050 50-100 60-40 50氧過(guò)多(50％)60-80 150150-200 150 60-40 50缺氧50-60 20050-150 130-150 0-10 0可見(jiàn)，BVI范圍是從0(局部缺血，缺氧或死腦)到正常腦(100BVI)。在活動(dòng)的腦或在高氧情況下可達(dá)到110-120的水平(表中未示出)。具有相同BVI的兩個(gè)或多個(gè)情況之間的差別可通過(guò)比較在各個(gè)參數(shù)中的相對(duì)變化得到。例如，在具有相同NADH變化的狀態(tài)3和4之間有差別，并且BVI根據(jù)這一差別計(jì)算反射率、MBF和MBV的值。
本發(fā)明的另一最佳實(shí)施例包括(見(jiàn)圖5和6)如例2中所述的腦活力探針；和用來(lái)測(cè)量主質(zhì)壓力的壓力傳感器相連的光纖探針；和靜電計(jì)相連的K+電極/參考電級(jí)，用來(lái)監(jiān)視細(xì)胞外的K+離子濃度和直流電位；和遙測(cè)溫度計(jì)相連的用來(lái)監(jiān)視局部溫度的溫度計(jì)探針；以上構(gòu)成一種多探針裝置(MPA)；上述裝置和計(jì)算機(jī)專(zhuān)家系統(tǒng)相結(jié)合，其中主要包括模數(shù)轉(zhuǎn)換器，用來(lái)轉(zhuǎn)換模擬信號(hào)，從而產(chǎn)生計(jì)算機(jī)內(nèi)的數(shù)字文件。
這一裝置構(gòu)成腦功能分析器(BFA)。
例3腦功能分析器為了在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)(幾小時(shí)到兩天)評(píng)價(jià)腦的功能狀態(tài)，監(jiān)視方法的策略必須和上述的BVA不同。在受到嚴(yán)重的頭部傷害的病人中，或在手術(shù)后的初期，要從腦的表面監(jiān)視下列參數(shù)1.組織血流量和容量(使用激光多普勒流量計(jì))；
2.線粒體內(nèi)部的氧化還原狀態(tài)(NADH熒光計(jì))；3.細(xì)胞外的K+水平(表面微型電極)；4.穩(wěn)定的直流(dc)電位(Ag/Agcl電極)；5.顱內(nèi)壓力(例如使用Camino探針)6.皮質(zhì)電圖(雙極的皮質(zhì)電極)；7.組織溫度(表面溫度計(jì))。
全部探針都裝在一個(gè)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的多探針裝置中(MPA)，見(jiàn)圖5和圖6。因?yàn)楸荒X消耗的50％以上的能量被活化的運(yùn)送過(guò)程使用，所以重要的是用K+電極監(jiān)視離子的自動(dòng)動(dòng)態(tài)平衡。這種腦功能分析器是上述的腦活力分析器的一種擴(kuò)展。
圖7表示包括專(zhuān)家系統(tǒng)和腦功能指數(shù)(BFI)顯示器的BFA的各種元件。如圖所示，被監(jiān)視的各種參數(shù)被采樣，專(zhuān)家系統(tǒng)利用實(shí)時(shí)值計(jì)算BFI。要注意的是BFI可能是具有在0和100之間的所有值的連續(xù)函數(shù)。
表3表示和正常含氧量的值(BFI-100)相比，9個(gè)不同干擾對(duì)BFI的影響。
表3腦功能指數(shù)-BFI，是通過(guò)在用腦多探針裝置和分析器測(cè)得的9個(gè)相對(duì)參數(shù)中的相對(duì)變化計(jì)算的。干擾反射率(％) NADHCBFCBV ECoG(％)(％) (％)(％)1.正常含氧量 100 100100100 1002.局部缺血(100％)100-150 2000 50 03.局部缺血(50％) 100-150 15050 50-100 60-404.低氧(50％) 60-80 150150- 150 60-402005.缺氧 50-60 20050-150 130-150 0-106.擴(kuò)展抑郁癥(SD) 130-50 80 2008020-301507.SD(局部缺血) 150 12050-70 50 20-308.癲間 80-90 90 120- 120 150-200
1509.癲間+SD Time Depend8→610.氧過(guò)量 110-12090-80 90-80 90-80 90干擾 K+mM DCmVICPTempBFImmHg ℃1.正常含氧量 2-50 0-10 36-37 100100％2.局部缺血(100％) ＞15 ＞(-5) ＞15 ＜36 03.局部缺血(50％) 2-12 0-(-5) 0-20 ＜36 504.低氧(50％) 2-12 0-(-5) 0-20 ＞36-37 505.缺氧 ＞12 ＞(-5) ＞15 ＞36-37 06.擴(kuò)展抑郁癥(SD) ＞12 ＞(-5) 0-10 ＞36-37 1307.SD(局部缺血) ＞12 ＞(-5) 0-10 ＞36 808.癲間 2-12 0-(-10) 0-20 ＞36-37 110-1209.癲間+SD ＞12 ＞(-5) 0-20 ＞36-37 11013010.氧過(guò)量 2-50 0-10 ＜36 110-120一種多探針裝置的最佳實(shí)施例如圖8A所示。為了說(shuō)明方便，本發(fā)明的多探針裝置將按用于監(jiān)視腦血流量、NADH氧化還原狀態(tài)以及腦內(nèi)細(xì)胞外的K+，Ca2+，H+和Na+離子濃度的結(jié)構(gòu)進(jìn)行說(shuō)明，雖然多探針裝置可以更普遍地用于監(jiān)視其它的腦活動(dòng)，并可以被簡(jiǎn)化，如下所述。
參見(jiàn)圖8A，最好由Delrin或類(lèi)似的塑料材料制成的多探針保持器包括一束光纖，三個(gè)離子專(zhuān)用電極，每個(gè)都有一個(gè)對(duì)其包圍著的直流(dc)穩(wěn)定電位電極，皮質(zhì)電極(圖8B中示出)和參考電級(jí)。離子選擇性的電級(jí)和被膠質(zhì)玻璃套筒保護(hù)著的Ag/Agcl電級(jí)電氣相連。
按照本發(fā)明的光纖束，也叫作光導(dǎo)，包括如圖8A所示的單獨(dú)的光纖束，用來(lái)傳導(dǎo)在血流量測(cè)量和NADH氧化還原狀態(tài)中使用的輻射光。兩種不同的另一種光纖束的結(jié)構(gòu)如圖8A所示，一個(gè)正在使用，另一個(gè)被保持著。
多探針裝置的其它部分最好圍繞光導(dǎo)排列。對(duì)電極保持器采取的方案基本上是由Mayevsky等人提出的透明塑料(Lucite)管的修正方案(見(jiàn)Mayevsky，A.，Crowe，W.and Mela，L，Theinterrelation between brain oxidative metabolism andextracellulat Potassiumin the unanesthetized gerbil，Newrol.Res.1213-226(1980))，作為光導(dǎo)和鉀敏感電極。為了為更多的探針提供空間，新的管被制成截頭圓錐形代替圓柱形。容納短電極(K+，Ca2+，Na+，或H+)探針的孔向著下部表面逐漸減小，從而在腦上占據(jù)較小的空間，并在頂部逐漸擴(kuò)大，以便有利于探針的處理和密封(Fiedli，C.M.，Sclarsky，D.S.and Mayevsky，A.，Multiprobemonitoring of ionic，metabolic and electrical activities in theawake brain.Am.J.Physiol，243R462-R469(1982)；Mayevsky，A.，Multiparameter monitoring of the awake brain under hyperbaricoxygenation，J.App.Physiol.54740-748(1983))。從上表面鉆一個(gè)附加的孔，用來(lái)沉沒(méi)大約在下表面的中部的每個(gè)傳感器通道。這孔容納一聚乙烯管，用來(lái)記錄和傳感器同心的局部直流電位。
在這一研究中使中的光導(dǎo)(L)的長(zhǎng)的剛性的鋼柄占據(jù)著管中的一個(gè)垂直的直孔，作為軸用來(lái)保持管(C)和電纜保持器(h)，使其彼此保持方便的距離。鋼桿(預(yù)先攻螺紋的)可用作附加的或可替代的支柱，用來(lái)把管固定在電纜保持器上。該裝置的電極和電連接器處于最佳的位置以便裝配和替換。整個(gè)裝置被在電纜保持器上滑動(dòng)的多孔的透明玻璃管或鋁套筒保護(hù)和屏蔽。如果需要強(qiáng)度大的結(jié)構(gòu)，則此套筒可用被制成可拆下的蓋狀的半圓柱件固定在管和電纜保持器上。
當(dāng)保持器被裝配時(shí)，被固定的鋼柱首先被擰緊或被膠粘住。為避免在電極線上施加應(yīng)力，通過(guò)36規(guī)的絕緣銅線的柔性線圈將其連接在輸入電纜上(Belden)。
一旦電極被裝上，傳感器通道的下部和直流通道就用來(lái)自和注射器容器相連的橫向孔中的液體被充滿(mǎn)。這樣，便可確保每個(gè)傳感器和直流電極對(duì)管的頂部密封，并禁止鹽水回流進(jìn)入電纜殼體間隙中。當(dāng)管從插入位置被除去之后，該系統(tǒng)還允許從每個(gè)探針的縫中清除細(xì)胞外的液體和血。在最后的裝配中，保持套被用作對(duì)直流(dc)和傳感器通道(f)的再填充管和參考液體接頭(REF)的固定點(diǎn)。
在位于多探針裝置中的光纖束內(nèi)還設(shè)置有皮質(zhì)電極(electrocortical electrodes)，它們由EEG放大器、和用來(lái)監(jiān)視主質(zhì)壓力的壓力傳感器相連的光纖探針(圖8A、8B)、以及用來(lái)監(jiān)視溫度的熱電偶電極輸入信號(hào)。在這一多探針裝置附近是推拉管，用于施加KCL，以便刺激動(dòng)物的腦。多探針裝置的電極最好使用環(huán)氧樹(shù)脂膠固定在管上，使得多探針裝置可在清醒狀態(tài)期間使用或避免在手術(shù)室環(huán)境中發(fā)生意外。在本實(shí)驗(yàn)裝置實(shí)施例中，如圖8A所示，使用牙科用的丙烯酸粘合劑或類(lèi)似材料，通過(guò)把多探針裝置粘結(jié)在頭上使其和皮質(zhì)表面無(wú)損害地接合。在某實(shí)施例中，在測(cè)量結(jié)束時(shí)多探針裝置可以被除去而不會(huì)被腦破壞，利用最小的技術(shù)支持，在短的時(shí)間間隔內(nèi)可以重復(fù)使用。此外，無(wú)損害的表面這種與組織相接觸允許監(jiān)視人的腦子。最好使用微型控制器使多探針裝置安放在露出的皮質(zhì)上。
根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多探針?lè)治銎鞯母嗟膬?yōu)選實(shí)施例可在復(fù)雜的手術(shù)室環(huán)境下用于監(jiān)視，本實(shí)施例僅需要4個(gè)探針。為了監(jiān)視人腦的功能狀態(tài)至少需要使用FRDA裝置(見(jiàn)圖3B)，它包括以上討論的激光多普勒流量計(jì)，用來(lái)測(cè)量相對(duì)的腦血流量和熒光計(jì)/反射器系統(tǒng)，用來(lái)監(jiān)視線粒體內(nèi)的NADH氧化還原狀態(tài)，鉀離子(K+)專(zhuān)用電極，用來(lái)根據(jù)溫度提供關(guān)于細(xì)胞外的K+離子水平的數(shù)據(jù)，以及光纖探針，用來(lái)測(cè)量主質(zhì)壓力。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，只監(jiān)視腦血流量或NADH氧化還原狀態(tài)不能提供可靠的信息，這是因?yàn)閷?duì)于病理情況例如缺氧、局部缺血、氧過(guò)多或腦刺激例如癲間發(fā)作或散布性抑壓等的響應(yīng)尚不清楚。對(duì)于上述的多探針裝置的最小要求已由經(jīng)受缺氧、局部缺血、氧過(guò)多和散布性抑壓的一組沙土鼠和兔子所作的實(shí)驗(yàn)證實(shí)(圖10B)。
例4上述的最佳多探針裝置的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由圖9A的功能方塊圖表示。除去上面討論的熒光計(jì)和激光多普勒流量計(jì)之外，EEG放大器監(jiān)視各種腦功能，6個(gè)通道的靜電計(jì)監(jiān)視離子濃度變化，壓力傳感器監(jiān)視壓力和腦的溫度。在多探針裝置放在皮質(zhì)上之后可立即開(kāi)始獲取數(shù)據(jù)。如圖9A所示，來(lái)自激光多普勒流量計(jì)、EEG放大器，熒光計(jì)、壓力傳感器和靜電計(jì)的模擬信號(hào)在信號(hào)輸入端被數(shù)字化。信號(hào)獲取裝置包括數(shù)據(jù)處理器(任何486或兼容的處理器)，它包括為通道(DATAQ)提供的模數(shù)轉(zhuǎn)換器。數(shù)據(jù)處理器還包括其它的合適的硬件，例如多通道分析器，和為向記錄軟件的控制與數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)(CODAS)輸入數(shù)字波形所需的硬件。還具有顯示和存儲(chǔ)裝置，其中可以包括硬盤(pán)和/或軟盤(pán)存儲(chǔ)器，還有和采集軟件相連的接口鍵盤(pán)控制。圖9B所示為由過(guò)量的Nembutal引起的各種輸出信號(hào)的變化。
如圖9所進(jìn)一步說(shuō)明的，在采集裝置記錄被監(jiān)視的腦血流量、NADH狀態(tài)，主質(zhì)壓力以及離子濃度之后，數(shù)據(jù)被分析系統(tǒng)分析。CODAS重放軟件檢索儲(chǔ)存裝置中記錄的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)然后利用根據(jù)所需的計(jì)算以及所用處理器的能力選取的合適的軟件進(jìn)行分析。這種軟件的選擇和使用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的。再次提供交互式鍵盤(pán)控制。最后，在最后處理的前后，可以在顯示器上顯示或用打印機(jī)打出硬考貝報(bào)告。
線粒體內(nèi)的NADH氧化還原狀態(tài)和由Erlanger MicrolightGuide Spectrophotometer(May evsky et al.Multiparametricevaluation of brain functions in the Mongolian gerbil invivo.J.Basic & Clinical Physiol.& Pharmacal.3323-342(1992))獲得的血紅蛋白的氧化之間的相關(guān)性的最關(guān)鍵的試驗(yàn)是缺氧或低氧試驗(yàn)，其中減少吸入的氧，使動(dòng)物不再維持血紅蛋白氧化和NADH氧化。如圖10A的曲線所示。在此圖中，橫坐標(biāo)是時(shí)間或在吸入的空氣中氧的水平，縱坐標(biāo)是NADH熒光(CF)，向上為增加，在缺氧期間，氧化血紅蛋白(H6O2)減少。H6圖形是血紅蛋白的總的濃度，它可被認(rèn)為是血容量信號(hào)。使動(dòng)物呼吸不同的氧量，其中包括純氮，并且可以看出，在血氧化中的減少和NADH氧化還原狀態(tài)的增加之間有著清楚的相關(guān)關(guān)系。升高的H6信號(hào)導(dǎo)致血容量的增加和R(reflectanre)信號(hào)的減少。當(dāng)圖形達(dá)到其最大值時(shí)，組織中的氧的濃度達(dá)到對(duì)于NADH響應(yīng)的臨界值。兩個(gè)圖形達(dá)到最大值，其中如果在腦組織中存在任何一點(diǎn)氧則該最大值就非常小。在這些條件下，血容量信號(hào)達(dá)到最高值。然而，在把呼吸的氧恢復(fù)到100％時(shí)，動(dòng)物的所有試驗(yàn)曲線會(huì)突然改變。NADH返回缺氧前的初始基準(zhǔn)線，血紅蛋白曲線比缺氧前向更多的氧化狀態(tài)擺動(dòng)，稱(chēng)為“氧過(guò)量”，這是由于流經(jīng)腦的打開(kāi)的毛細(xì)管的血容量被大大增加，這是在缺氧之后在組織中恢復(fù)供氧的典型響應(yīng)。正如熟悉生化現(xiàn)象的普通技術(shù)人員所理解的，這相關(guān)性證實(shí)了血紅蛋白的去飽和以及再飽和與NADH的減少和氧化有著緊密的聯(lián)系。
現(xiàn)在參見(jiàn)圖10B，其中示出了在4種不同情況下NADH的百分比變化對(duì)于相對(duì)腦血流量的百分比變化的曲線。圖10B所示的數(shù)據(jù)是使用圖8A所示的多探針裝置和上述的有關(guān)的處理設(shè)備得出的。普通技術(shù)人員容易理解，在減少的局部缺血和缺氧的情況下，在相對(duì)腦血流量和NADH氧化還原狀態(tài)之間的清楚而重要的相關(guān)性。在局部缺血的情況下，由一個(gè)或兩個(gè)頸動(dòng)脈的閉塞而引起的血流量的減少導(dǎo)致NADH的增加。在缺氧狀態(tài)下，由于自動(dòng)調(diào)節(jié)響應(yīng)，腦血流量的增加和NADH的增加被同時(shí)記錄下來(lái)。見(jiàn)A.Mayevsky and N.Zarchin，E.Yoles and B.Tannenbaum，“Dxygen supply to the brain in hypoxic and hyperoxicconditions.InOxygen Tranprot in Red Blood Cells，C.Nicolau，Ed.，Pergamon Press，PP.119-132，1986。當(dāng)誘發(fā)展布性抑壓時(shí)，能量要求的增加導(dǎo)致線粒體呼吸的活化，并且NADH的氧化被記錄下來(lái)(CF減少)。見(jiàn)B.Chance and G.R.Williams，“ Respiratoryenzymes in oxidative Phosphorylation.J.Kinetics of DxygenutilizationJ.Biol.Chem，17，383-393，1955；and B.Chance，P.Cohen，F(xiàn).F.Jobsis and Schoener，“Intracellular oxidation-reductionstates in vivo”，Science，137，499-508。氧消的這一增加導(dǎo)致腦血流量的增加，和正常含氧量相比，其范圍達(dá)到200％-350％。見(jiàn)L.D.Lukayanova，J.Bures，“Changes in PO2due to spreadingdepression in the cortex and nuclear caudatus of the rat”。Physiol.Bohemsolov.16，449-455，1967 and Mayevsky，A.andWeiss，H.R.，Cerebral blood flow and oxygen consuption in corticalspreading depression J.CBFand Metabol.11829-836(1991)。
如果腦血流量是要被監(jiān)視的唯一參數(shù)，則在缺氧和廣泛抑郁之間進(jìn)行辨別是不可能的。如果只監(jiān)視NADH氧化還原狀態(tài)，并由此辨別缺氧和局部缺血也是不可能的。通過(guò)一起監(jiān)視腦血流量和NADH氧化還原狀態(tài)，并使用合適的算法，就可以預(yù)測(cè)并更準(zhǔn)確地描述病理狀態(tài)。不過(guò)，因?yàn)槿魏尾±頎顟B(tài)的結(jié)果是使腦呈現(xiàn)離子自動(dòng)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，所以監(jiān)視這一參數(shù)對(duì)于評(píng)價(jià)腦的功能狀態(tài)是必須的。由于Na+K+ATPase的大的能量消耗，所以在能量供應(yīng)方面的任何變化將和細(xì)胞外的K+水平相關(guān)。見(jiàn)A.J.hansen，“Theeffectsof anoxia on ion distribution in the brain”.Physiol.Rev.65，101-148，1985；A.Mayevsky，“Metabolic ionic and electrical responsestoexperimental epilepsy in the awake rat”，Proc.First Intl.cong.CBF Metabolism & Epilepsy，Baldey Moulinier，M.Lngvar，D.H.，Meldrnm，B.s.Eds.John Libbey pp.263-270，1984；and A.Mayeksky，“Level of ischemia and brain functions in the Mongolian gerbilin vivo”。Brain Res.，5241-9，1990。因?yàn)榧?xì)胞外Ca2+和Na+水平的改變主要希望在大量去極化情況下發(fā)生，而不希望在外科手術(shù)期間發(fā)生，因此，細(xì)eqn外的K+的監(jiān)視將代表腦的離子狀態(tài)。此外，如果發(fā)生大量的去極化，則會(huì)被鉀的水平檢測(cè)到。當(dāng)然，因?yàn)槟X的病理狀態(tài)的關(guān)鍵參數(shù)是其主質(zhì)壓力，所以也需要監(jiān)視這一參數(shù)。使用動(dòng)物模型是研究臨床情況下的合適算法的唯一途徑。
雖然本發(fā)明以有限數(shù)量的實(shí)施例進(jìn)行了說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)理解，可以作出本發(fā)明的許多改變和改型以及其它用途。
權(quán)利要求
1.一種單信號(hào)單探針多參數(shù)分析器裝置，用于監(jiān)視機(jī)體組織的相同容量成分的各種參數(shù)，包括(a)輸入信號(hào)發(fā)生器；(b)單信號(hào)導(dǎo)向器，用于使輸入信號(hào)送入，使輸出信號(hào)送出，構(gòu)成單信號(hào)單探針；(c)信號(hào)分裂器，用于把輸出信號(hào)分裂成兩個(gè)或多個(gè)部分；(d)兩個(gè)或多個(gè)過(guò)濾器，用于分離輸出信號(hào)的不同成分；(e)兩個(gè)或多個(gè)檢測(cè)器，用于測(cè)量輸出信號(hào)的不同成分；(f)計(jì)算機(jī)和模數(shù)轉(zhuǎn)換器；以及(g)合適的算法，用于計(jì)算數(shù)據(jù)。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，用于同時(shí)監(jiān)視組織的相同容量成分的氧化還原狀態(tài)(NADH)和微循環(huán)血流量(MBF)，其中(i)所述輸入信號(hào)發(fā)生器是光源；(ii)所述信號(hào)導(dǎo)向器是呈Y形的光纖，用于從Y的一個(gè)分支送入輸入信號(hào)，從Y的另一分支送出輸出信號(hào)；(iii)所述信號(hào)分裂器是分光器；(iv)所述信號(hào)過(guò)濾器是光過(guò)濾器；(v)所述檢測(cè)器是用于測(cè)量來(lái)自反射光的或來(lái)自熒光的入射輻射的不同特征的裝置。
3.如權(quán)利要求2所述的裝置，其中信號(hào)導(dǎo)向器包括不同的幾組光纖，一組用于輸入信號(hào)，另一組用于輸出信號(hào)。
4.如權(quán)利要求2所述的裝置，其中光源是水銀燈(366nm)。
5.如權(quán)利要求2所述的裝置，其中光源是He-Cd激光(324nm)。
6.如權(quán)利要求2所述的裝置，其中一個(gè)檢測(cè)器用來(lái)通過(guò)光倍增管測(cè)量入射的輻射，具有允許通過(guò)450nm的熒光的合適的濾光器，另一個(gè)檢測(cè)器是多普勒分析器，具有允許通過(guò)反射光(324或366nm)的合適的濾光器。
7.如權(quán)利要求2所述的裝置，其中測(cè)量輻射的一個(gè)第三裝置是反射計(jì)，它具有合適的濾光器，允許反射光(324或366nm)通過(guò)，并進(jìn)入另一個(gè)和多普勒分析器組合使用的光倍增器以及監(jiān)視450nm輻射的光倍增器。
8.一種雙信號(hào)雙探針多參數(shù)分析器裝置，用于同時(shí)監(jiān)視組織的相同容量成分的氧化還原狀態(tài)(NADH)和血流量(MBF)以及在這一容量成分區(qū)域內(nèi)的皮質(zhì)電活動(dòng)，包括光源；探針，其中含有被安裝在一起的光纖光導(dǎo)，用來(lái)把光信號(hào)送入和送出，以及兩個(gè)絕緣的Pt線，用于傳輸包括雙信號(hào)雙探針信號(hào)的電信號(hào)；用于放大電信號(hào)的放大器；用于把輸出信號(hào)分裂到各個(gè)檢測(cè)器和分析器的分光器；只允許被選擇的波長(zhǎng)通過(guò)的光過(guò)濾器；用于測(cè)量所感興趣的波長(zhǎng)的入射輻射的光倍增管；多普勒分析器；模數(shù)轉(zhuǎn)換器和計(jì)算機(jī)；以及用于計(jì)算數(shù)據(jù)的合適的算法。
9.如權(quán)利要求8所述的裝置，其中雙信號(hào)單探針包括兩組光纖，作為隨機(jī)混合的光導(dǎo)，和兩根絕緣的Pt線一起用于(NADH)和MBF監(jiān)視。
10.如權(quán)利要求8所述的裝置，其中光纖光導(dǎo)呈Y形。
11.如權(quán)利要求8所述的裝置，其中光導(dǎo)包括幾組光纖，一組用于輸入信號(hào)，其它組用于輸出信號(hào)。
12.如權(quán)利要求8所述的裝置，其中光源是水銀燈(366nm)。
13.如權(quán)利要求8所述的裝置，其中光源是He-Cd激光(324nm)。
14.如權(quán)利要求8所述的裝置，其中一個(gè)光倍增管測(cè)量450nm的輻射，另一個(gè)測(cè)量324或366nm的輻射。
15.一種多信號(hào)多探針多參數(shù)分析器裝置，用于同時(shí)監(jiān)視組織成分的相同容量的氧化還原狀態(tài)(NADH)和血流量(MBF)，以及在這一成分區(qū)域內(nèi)的ECoG，主質(zhì)壓力，細(xì)胞外的K+和局部溫度，包括多探針裝置，其中包括如權(quán)利要求8所述的雙信號(hào)單探針；光纖探針；K+微型電極和參考電極；溫度計(jì)；以上部件被裝在一個(gè)殼體中；兩個(gè)分光器；光過(guò)濾器和光倍增器，用于450nm的熒光；光過(guò)濾器和光倍增器，用于336或324nm的反射；多普勒分析器和用于366或324nm反射光的過(guò)濾器；和Pt線相連，用于監(jiān)視ECoG的放大器；和光纖探針相連，用于監(jiān)視壓力的壓力傳感器；和微型電極相連，用于監(jiān)視(K+)的靜電計(jì)；和溫度計(jì)探針相連，用于監(jiān)視溫度的遙測(cè)溫度計(jì)；模數(shù)轉(zhuǎn)換器；計(jì)算機(jī)；以及用于計(jì)算數(shù)據(jù)的合適的算法。
16.一種多信號(hào)多探針多參數(shù)分析器裝置，用于同時(shí)監(jiān)視組織成分的基本相同容量的氧化還原狀態(tài)(NADH)，血容量和血流量(MBF)，以及在這一成分的區(qū)域中細(xì)胞外的K+、Ca++、H+、Na+離子濃度、ECoG、主質(zhì)壓力和局部溫度，包括多探針裝置，該裝置包括一個(gè)光纖束/光導(dǎo)，其中包括240的激發(fā)光纖，用于激光多普勒流量計(jì)和NADH監(jiān)視，以便測(cè)量組織的基本相同的容量成分，離子專(zhuān)用電極，它結(jié)合有周?chē)闹绷?dc)穩(wěn)定電位電極，并被使用環(huán)氧樹(shù)脂膠被保持在管上；皮質(zhì)電信號(hào)電極；參考電極；用于監(jiān)視主質(zhì)壓力的光纖探針；熱電偶電極；以上部件被裝在一個(gè)殼體中，制成管狀并分別連接于熒光計(jì)反射器多普勒分析器(FRDA)；放大器；壓力傳感器；溫度計(jì)；并結(jié)合有模數(shù)轉(zhuǎn)換器；計(jì)算機(jī)；以及為計(jì)算數(shù)據(jù)所需的合適的算法。
17.如權(quán)利要求16所述的裝置，用于監(jiān)視動(dòng)物組織的活力。
18.一種專(zhuān)家系統(tǒng)，其中包括如權(quán)利要求1所述的單信號(hào)單探針多參數(shù)分析器裝置，以及用來(lái)計(jì)算關(guān)于組織的能量狀態(tài)指數(shù)的裝置。
19.一種專(zhuān)家系統(tǒng)，其中包括按照權(quán)利要求8的雙信號(hào)雙探針多參數(shù)分析器裝置，以及用于計(jì)算關(guān)于腦活力指數(shù)的裝置。
20.一種專(zhuān)家系統(tǒng)，其中包括按照權(quán)利要求15的多信號(hào)多探針多參數(shù)分析器裝置，以及用于計(jì)算關(guān)于腦的功能指數(shù)的裝置。
21.一種專(zhuān)家系統(tǒng)，其中包括按照權(quán)利要求16的多信號(hào)多探針多參數(shù)分析器裝置，以及用于計(jì)算關(guān)于腦的功能指數(shù)的裝置。
全文摘要
一種單信號(hào)單探針多參數(shù)分析器裝置，用于監(jiān)視機(jī)體組織的相同容量成分的各種參數(shù)，其中包括輸入信號(hào)發(fā)生器，單信號(hào)導(dǎo)向器，用于送入和送出信號(hào)，它構(gòu)成一個(gè)單信號(hào)單探針，信號(hào)分裂器，用于把輸出信號(hào)分裂成兩個(gè)或多個(gè)部分，濾光器，用于分開(kāi)輸出信號(hào)的不同分量，檢測(cè)器，用于測(cè)量輸出信號(hào)的不同分量，計(jì)算機(jī)和模數(shù)轉(zhuǎn)換器，以及用于計(jì)算數(shù)據(jù)的算法。
文檔編號(hào)G01N21/64GK1149821SQ95193365
公開(kāi)日1997年5月14日 申請(qǐng)日期1995年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月31日
發(fā)明者阿弗拉漢姆·馬耶夫斯基 申請(qǐng)人:阿弗拉漢姆·馬耶父斯基