專(zhuān)利名稱(chēng)：利用互連的多腔室裝置的流體處理與傳輸?shù)闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及流體處理，尤其涉及利用互連的多腔室裝置的流體處理與傳輸。
背景技術(shù)：
諸如取自固體與流體形式的臨床樣品的DNA、RNA、mRNA和蛋白質(zhì)的生物樣品的制 備可包括一系列的處理步驟，例如組織分解、細(xì)胞分離、細(xì)胞溶解、基因提取和/或清洗。這 有時(shí)需要復(fù)雜的流控傳輸與處理協(xié)議。在一些傳統(tǒng)的處理方法中，利用試管和微量移液管 來(lái)容納和人工傳輸樣品及試劑。這耗時(shí)、勞動(dòng)密集且易于出現(xiàn)人為誤差。而且還在不同樣 品之間存在核酸交叉污染的重大危險(xiǎn)。利用機(jī)器人系統(tǒng)而使一些人工步驟和操作自動(dòng)化， 但是所述機(jī)器人系統(tǒng)難以用于處理少量的樣品。此外，典型的是自動(dòng)化需要增加成本和昂 貴的配備。芯片基或者藥筒基(cartridge-based)的微型系統(tǒng)能夠在封閉的流控系統(tǒng)內(nèi)處 理少量的樣品流體，從而降低交叉感染的危險(xiǎn)。典型地，利用泵或者閥來(lái)驅(qū)動(dòng)并調(diào)節(jié)在芯片 基或藥筒基系統(tǒng)內(nèi)的流體流量。這些系統(tǒng)具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和較低的可靠性，并且昂貴且使 用不便。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了包括主體的微流控裝置。所述主體限定了 第一、 第二和第三氣動(dòng)端口 ；第一、第二和第三腔室；以及連接管道。所述每個(gè)端口都用密封件密 封并成形為通過(guò)所述密封件而與氣動(dòng)管道連接。所述腔室中的每一個(gè)都用于容納液體，并 且具有頂部開(kāi)口和底部開(kāi)口。每個(gè)腔室的頂部開(kāi)口都與相應(yīng)的端口流體連通。連接管道處 于每個(gè)底部開(kāi)口的上方。所述底部開(kāi)口通過(guò)連接管道彼此流體連通。通過(guò)所述氣動(dòng)管道選 擇性施加到所述腔室的氣動(dòng)壓力能夠使液體通過(guò)所述連接管道從所述腔室中的一個(gè)傳輸 到所述腔室中的另一個(gè)。所述腔室中的每一個(gè)可以具有朝向所述每個(gè)腔室的所述底部開(kāi)口 向下傾斜的底部表面。所述連接管道的至少一部分可以處于所述腔室中的流體平面之上的 平面。所述主體可以包括頂部、底部和中部。所述腔室和連接管道可以由所述中部和頂部限 定。所述連接管道的至少一部分可以與所述頂部鄰接。所述腔室的頂部開(kāi)口可以與所述頂 部鄰接。端口可以由所述底部限定。中部可以限定各自在一個(gè)端口和其相應(yīng)的頂部開(kāi)口之 間延伸的管道。中部可以限定各自在一個(gè)底部開(kāi)口和連接管道之間延伸的管道。頂部、中 部和底部可以是分開(kāi)的部分，并且中部可以?shī)A在所述頂部和底部之間。所述頂部和底部中 的至少一個(gè)可以由平板形成。所述頂部和所述底部中的至少一個(gè)可以由塑性材料制成。主 體可以限定多于三個(gè)的互連腔室，例如六至十一個(gè)互連腔室。腔室中的液體可以包括試劑、緩沖劑、樣品或基因結(jié)合調(diào)節(jié)劑(gene binding conditioner) 0至少兩個(gè)腔室可以容納不 同的液體。所述主體的至少一部分可以由聚合物制成。所述聚合物可以包括聚碳酸酯或聚 乙烯(異丁烯酸甲脂)。密封件可以由塑性材料制成。主體可以限定基因提取器腔室。所 述基因提取器腔室可以容納基因提取器并可以與所述連接管道流體連通。主體可以限定產(chǎn) 物腔室和廢物腔室，所述產(chǎn)物腔室和廢物腔室中的每一個(gè)都與所述基因提取器腔室流體連 通。所述裝置可以為藥筒。所述氣動(dòng)管道可以包括針狀件。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包括如在前述段落中描述的裝置和工作站的設(shè) 備，所述工作站能夠連接于所述裝置以通過(guò)所述裝置的所述端口將氣動(dòng)壓力選擇性地施加 到所述腔室。所述工作站可以包括基座、多個(gè)氣動(dòng)管道和多個(gè)閥，所述基座構(gòu)造為與所述 裝置結(jié)合，所述多個(gè)氣動(dòng)管道安裝在所述基座上且成形為當(dāng)所述裝置結(jié)合到所述基座上時(shí) 通過(guò)所述密封件結(jié)合到所述端口上，所述多個(gè)閥各自均連接到一個(gè)所述氣動(dòng)管道上，用于 通過(guò)所述氣動(dòng)管道選擇性地調(diào)節(jié)流體流量。第一組閥可以連接到用于向所述端口選擇性地 施加第一氣動(dòng)壓力的第一壓力裝置上，而第二組閥可以連接到向所述端口選擇性地施加比 所述第一氣動(dòng)壓力低的第二氣動(dòng)壓力的第二壓力裝置上。第一氣動(dòng)壓力可以高于一個(gè)大氣 壓，而第二氣動(dòng)壓力可以低于一個(gè)大氣壓。第一壓力裝置可以包括壓力泵、而所述第二壓力 裝置可以包括真空泵。工作站可以包括用于控制所述閥和所述壓力裝置的運(yùn)行的控制器。 工作站還包括與所述控制器通信的用于控制所述控制器運(yùn)行的計(jì)算機(jī)。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了一種操作在前述兩個(gè)段落中描述的裝置的方 法，其中至少一個(gè)腔室容納液體。所述方法包括將所述氣動(dòng)管道結(jié)合到所述端口上；通過(guò)所 述端口將不同的氣動(dòng)壓力選擇性地施加到所述腔室，以使所述液體從所述腔室中的一個(gè)流 到所述腔室中的另一個(gè)。可以選擇性地施加氣動(dòng)壓力以傳輸所述液體使其順次流過(guò)多于兩 個(gè)的所述腔室。對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，本發(fā)明的其它方面和特征在結(jié)合附圖審查本發(fā)明 的下述具體實(shí)施例的基礎(chǔ)上將變得顯而易見(jiàn)。


在附圖中，僅通過(guò)示例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施例。圖1為本發(fā)明的示例性實(shí)施例的流控設(shè)備的框圖；圖2為在圖1的設(shè)備中使用的接收器基座的俯視圖；圖3為沿著線A-A截取的圖2中基座的正視剖面圖；圖4為在圖1的本發(fā)明的示例性實(shí)施例的設(shè)備中使用的藥筒的仰視透明立體圖；圖5為圖4的藥筒的俯視分解立體圖；圖6為圖4的藥筒的仰視圖；圖7為圖4的藥筒的頂部的俯視立體圖；圖8為圖4的藥筒的底部的仰視立體圖；圖9為圖4的藥筒的中部的俯視圖；圖10為圖4的藥筒的中部的仰視圖；圖11為在操作中將圖3的基座結(jié)合到圖4的藥筒上的剖面圖；圖12為圖示說(shuō)明其運(yùn)行的圖4中本發(fā)明示例性實(shí)施例的藥筒的一部分的示意圖；圖13、14和15為圖示說(shuō)明其運(yùn)行的圖4中本發(fā)明示例性實(shí)施例的藥筒的一部分 的示意圖；圖16為本發(fā)明示例性實(shí)施例的可選藥筒的分解立體圖；圖17為圖16的藥筒的中部的仰視立體圖；圖18為圖示了其運(yùn)行的本發(fā)明示例性實(shí)施例的可選藥筒的示意圖；圖19為適于與可選藥筒連接的可選基座的立體圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的示例性實(shí)施例利用氣動(dòng)壓力以在微流控裝置中的互連的流體腔室之間 選擇性地傳輸流體。將所述腔室連接到氣動(dòng)端口上，通過(guò)所述氣動(dòng)端口可以將氣動(dòng)壓力選 擇性地施加到相應(yīng)流體平面之上單獨(dú)的腔室中。腔室可通過(guò)連接管道相互連接，所述連接 管道至少部分地設(shè)置在腔室中的流體平面之上，以防止在腔室之間的無(wú)意的流體傳輸。圖1為顯示用于處理流控的生物樣品的本發(fā)明的示例性實(shí)施例的系統(tǒng)100的示意 性框圖。系統(tǒng)100包括可以為臺(tái)式工作站的工作站102。如下文將進(jìn)一步詳細(xì)描述的，工作 站102連接于計(jì)算機(jī)104上且能夠容納藥筒106。此外，工作站102包括嵌入式控制器108，所述嵌入式控制器108例如通過(guò)USB連 接與計(jì)算機(jī)104通信。計(jì)算機(jī)104可以是專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)或者是裝載了為控制系統(tǒng)100 的運(yùn)轉(zhuǎn)而專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的程序的通用計(jì)算機(jī)。工作站102還包括多個(gè)泵IlOA和IlOB(也共同和單獨(dú)稱(chēng)為泵110)、微型閥陣列 112A和112B (也共同和單獨(dú)稱(chēng)為閥陣列或閥112)、以及閥陣列控制板114。所述泵之一，例 如泵110A，為真空泵；另一個(gè)泵，例如泵110B，為壓力泵。所述泵可以為諸如注射泵或蠕動(dòng) 泵的微型泵。在一些實(shí)施例中，由泵提供的流量可從大約O.Olml/min至大約50ml/min。在 另一些實(shí)施例中，流量可以是不同的。所述閥為微型電磁閥。所述泵可以為空氣泵。然而， 在不同的應(yīng)用中，可使用不同的氣體泵或流體泵。在不同的實(shí)施例中，可以將泵110用可以 是外部真空或壓力源的另一個(gè)氣動(dòng)源代替。在一些情況下，大氣可以提供適合的氣動(dòng)源。控制器108適于且構(gòu)造成通過(guò)閥陣列控制板114控制泵110和閥陣列112的運(yùn)轉(zhuǎn)。 控制器108包括諸如PIC(“可編程智能計(jì)算機(jī)”)微型控制器的微型控制器部件、或者諸如 歐姆龍(Omron)可編程邏輯控制器等的可編程邏輯控制器。閥112連接于氣動(dòng)接口 116。閥112可以包括從SMC 可獲得的微型閥、從 Cole-Parmer 可獲得的夾管閥(pinch valve)、或者其它商業(yè)上可獲得或?qū)ｉT(mén)設(shè)計(jì)的閥。接口 116可包括圖2和圖3中圖示的接收器/連接部件或基座300。基座300包 括基部302和成形為與藥筒106連接的壁部304。許多氣動(dòng)管道，在為針狀件306的情況 下，從基部302向上延伸出且穿過(guò)基部302。每個(gè)針狀件306都具有內(nèi)部管道并且被連接到 閥陣列112中的不同閥上，以便通過(guò)閥112和針狀件306傳輸流體。圖4至圖10顯示了本發(fā)明示例性實(shí)施例的示例性藥筒106。如圖4、5和6所示，藥筒主體400由三個(gè)部分形成，頂部402、中部404和底部406。 所述三個(gè)部分可以是分離的部分，并且中部404夾在頂部402和底部406之間。三個(gè)部分402,404,406以任何合適的方式固定在一起。例如，所述部分可以使用螺栓和螺母(未顯 示)螺接在一起，或者使用粘合劑粘合在一起。在一些實(shí)施例中，將頂部和底部活動(dòng)安裝到 中部上是方便的。例如，如圖4至圖10所示，可設(shè)置螺栓孔408來(lái)將所述部分固定在一起。如圖5所示，可以將頂部402成形為具有螺栓孔408的平板?？蛇x擇地，可以將頂 部402成形為諸如具有粘合面的塑料帶的薄膜或薄片。例如，所述帶的所述粘合面可以具 有在其表面上的膠粘層。如圖6和圖8所示，底部406可以為大體板狀，除此之外，設(shè)置有螺栓孔408、用 易碎密封件(breakable seals)411 (未顯示，但圖11中可見(jiàn))密封的氣動(dòng)端口 410、鉆孔 (well)412和流體管道或管路414和416。密封件411可以由粘合帶形成。可以使用粘合 帶密封氣動(dòng)端口 410?？蛇x擇地，底部406也可以由諸如塑料板的平板形成，所述塑料板具 有面向中部404的粘合面。每個(gè)端口 410被成形為通過(guò)密封件411連接到氣動(dòng)管道，諸如 針狀件306。圖9和圖10分別為中部404的俯視圖和仰視圖。如圖所示，中部404限定了多個(gè) 腔室 418A、418B、418C、418D、418E、418F、418G、418H、418I 和 418J(也共同和單獨(dú)稱(chēng)為腔室 418A)。每個(gè)腔室418都具有頂部開(kāi)口 420和底部開(kāi)口 422 (為了便于觀看，在圖9中僅標(biāo) 記 422A、422B、422G 和 420J,以及 422J)。每個(gè)頂部開(kāi)口 420都與氣動(dòng)管道或管路4 相連接，所述氣動(dòng)管道或管路424首 先橫向延伸，然后向下延伸至底部406中的相應(yīng)氣動(dòng)端口 410上，以便對(duì)應(yīng)的腔室418與相 應(yīng)的端口 410連通(為了便于觀看，在圖9和圖10中僅標(biāo)記管路424A和424J)。各個(gè)底部開(kāi)口 422A至422H與流體管道或管路似6 (分別標(biāo)記為426A至426H)相 連接，所述流體管道或管路似6首先橫向延伸，然后向上朝向沿著中部404的頂部表面延伸 的頂部連接管道4 延伸。底部開(kāi)口 4221和422J通過(guò)底部406中的管道或管路414和 416連接到鉆孔412上。鉆孔412與向上延伸至連接管道428的管道或管路430相連接。因而，腔室418各自通過(guò)其頂部開(kāi)口 420與相應(yīng)的端口 410流體連通，并且通過(guò)它 們的底部開(kāi)口 422和連接管道4 彼此流體連通。當(dāng)三個(gè)部分例如用螺栓和螺母或者用粘合帶或熱擴(kuò)散粘結(jié)(thermo-diffusion bonding)固定在一起時(shí)，所述管路被緊密地密封并且形成封閉的流體管道，以允許腔室之 間的流體連通和對(duì)應(yīng)的各對(duì)氣動(dòng)端口和腔室之間的流體連通。部分402和404之間的接觸 表面，以及部分404和406之間的接觸表面可以含有或涂有密封材料。如將要進(jìn)一步論述 的，當(dāng)鉆孔412由中部404的底面覆蓋時(shí)，該鉆孔412形成了另一個(gè)流體腔室，該流體腔室 可以例如作為基因提取腔室。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠理解的，由鉆孔412形成的腔室不 直接連接到氣動(dòng)端口上，因?yàn)檫@樣做不是必須的。如可意識(shí)到的，藥筒主體400最初限定封閉的流體網(wǎng)路于其中。當(dāng)頂部402和中 部404固定在一起時(shí)，所述頂部402和中部404在它們之間限定了腔室418和頂部連接管 道428。腔室418的頂部開(kāi)口與對(duì)應(yīng)的端口 410流體連通。腔室418的底部開(kāi)口 420通過(guò) 連接管道4 彼此流體連通。如圖中所示，頂部開(kāi)口 420和連接管道4 可以鄰近頂部402設(shè)置在相同的平面 處。在不同的實(shí)施例中，連接管道4 可以設(shè)置得比頂部開(kāi)口 420高或低，但是其應(yīng)該處于 通過(guò)連接管道4 相互連接的腔室418的最高的底部開(kāi)口 422之上的平面處，以防止容納在腔室418中的流體通過(guò)連接管道4 而無(wú)意中傳輸或混合。如可意識(shí)到的，在腔室428 中所允許的最高流體平面取決于連接管道428的最高區(qū)段。因此，較高的連接管道428(直 到腔室的頂部)是有益的，因?yàn)槠淠軌蛟试S腔室容積的更有效的利用。腔室418可以具有大體細(xì)長(zhǎng)圓柱體形狀和傾斜底面，并且在頂部402和底部406 之間垂直延伸(較佳如圖11所示)。然而，在不同的實(shí)施例中，腔室418可以具有不同的橫 截面形狀并且可以更長(zhǎng)或更短。藥筒主體400及其部分可以利用任何合適的材料形成。例如，每個(gè)部分可以都由 諸如聚碳酸酯、聚乙烯(異丁烯酸甲酯)(PMMA)等的聚合材料制成。頂部402可以由諸如 具有或不具有粘合表面的塑料板的薄密封材料制成。密封件411可以由諸如能夠便于使針 狀件306穿破的塑料膜的任何合適的密封材料制成。所述塑料膜可以在其表面上有或沒(méi)有 粘合層。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠理解的，主體400可以使用諸如顯微噴射造型和計(jì)算機(jī) 數(shù)控(CNC)機(jī)械加工的傳統(tǒng)機(jī)械加工技術(shù)制成，或者使用塑性噴射造型制成。當(dāng)想得到或者需要時(shí)，腔室和管路的內(nèi)表面可以是清潔的或無(wú)菌的。在一些情況 下，腔室或管道的內(nèi)表面可以涂覆諸如特氟綸的另一種聚合物材料以改變表面特性?？梢曰趹?yīng)用來(lái)改變藥筒400和內(nèi)部腔室418、流體管道/管路或者開(kāi)口的尺寸 或大小。對(duì)于生物的應(yīng)用，樣品量典型是少的，因此流體腔室和管路可以具有大約微米的尺 寸。當(dāng)所述尺寸太大時(shí)，可能難以利用氣動(dòng)壓力來(lái)傳輸少量的流體。另一方面，尺寸應(yīng)該足 夠大以允許在氣動(dòng)壓力下的充足的流體傳輸率。在典型應(yīng)用中，流體管路和開(kāi)口可以具有 在大約0. 2mm至大約Imm范圍內(nèi)的尺寸。腔室應(yīng)該具有足夠的容積以執(zhí)行特殊需要的處理 或加工。每個(gè)腔室418或其它的流體腔室可以具有大約1微升至100微升的容積。在不同的實(shí)施例中和基于應(yīng)用可以改變開(kāi)口、管路、管道和端口的特定形狀。在使用中，可用流體充滿一個(gè)或多個(gè)腔室418，例如預(yù)先裝載。所述流體可以是樣 品、緩沖劑或液體試劑，或者任何其它所需的液體。此外，腔室可以用于存儲(chǔ)諸如純化目標(biāo) 基因的產(chǎn)物，或者存儲(chǔ)廢物。初始時(shí)，不同的腔室418可以裝載不同的流體?？梢栽谟庙敳?02覆蓋中部404的頂部表面之前裝載流體。在裝載流體之后，將 頂部402連接且固定到中部404上，以便閉合且密封在中部404頂部處暴露的開(kāi)口，并且防 止在傳輸或運(yùn)轉(zhuǎn)期間的泄漏或污染。在一些實(shí)施例中，初始時(shí)，在密封端口 410之前可以通 過(guò)所述端口 410將流體裝載到腔室中。然而，在許多應(yīng)用中，將頂部402移除而從頂部裝載 可能更方便。如圖11所示，當(dāng)將藥筒主體400結(jié)合到基座300上時(shí)，在端口 410處的密封件411 可以由將穿透所述密封件411的針狀件306選擇性地剌穿，這樣便通過(guò)端口 410、管道4 和頂部開(kāi)口 420在閥陣列112中的相應(yīng)的閥與腔室418之間建立了流體連通。閥陣列112A和112B中的閥各自被連接到相應(yīng)的針狀件306上，并且被構(gòu)造成通 過(guò)針狀件306選擇性地調(diào)節(jié)流體流量。將泵110連接到閥陣列112A和112B上，以便通過(guò) 閥112選擇性地將正壓或負(fù)壓施加到端口 310上。計(jì)算機(jī)104控制控制器108的運(yùn)轉(zhuǎn)，所述控制器108又控制泵110和閥112的運(yùn) 轉(zhuǎn)，以便通過(guò)針狀件306將加壓空氣(正壓)或真空(負(fù)壓)選擇性地施加到端口 410上。 基于在端口 410處施加的是正壓還是負(fù)壓，可以將流體選擇性地傳輸?shù)较鄳?yīng)的腔室418或者從相應(yīng)的腔室418傳輸出來(lái)。如果對(duì)于特定的腔室不需要改變，則用于該腔室的端口可 以保持閉合，例如通過(guò)閉合相應(yīng)的閥。例如，為了執(zhí)行用于PCR(聚合酶鏈反應(yīng))的基因提取，藥筒400可以裝載如圖12 所示的流體，圖12示意性地顯示了相似的藥筒，對(duì)藥筒400做了一些修改。一個(gè)修改是在圖 12中省去了一些腔室，因?yàn)檫@些腔室不用于此特殊操作；此外為底部。另一個(gè)修改是底部 開(kāi)口 4241和424J通過(guò)基因提取腔室412連接到連接腔室4 上，而非直接連接到連接腔室 428上。然而，盡管有這些改變，但是用于在腔室418B至418F之間傳輸液體的操作程序是 相同的。假設(shè)腔室418B、418C、418D、418E和418F分別裝載樣品、裂解液(lysis buffer)、 調(diào)節(jié)劑、洗滌液(wash buffer)和洗脫液(elute buffer)?；蛱崛∑髦糜阢@孔412中。 所述基因提取器可以包括磁基提取器、硅膠膜(silica membrane)、硅球(silica beads)或 者能夠以流體連接到具有高濃度鐵的基因上的別的材料?；蚩梢园―NA(脫氧核糖核 酸)、RNA(核糖核酸)或mRNA(信使核糖核酸)。可以基于要被提取的特殊基因來(lái)選擇基 因提取器。腔室4181和418J能夠分別用于存儲(chǔ)通過(guò)反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物、提取的基因和廢物。 DNA或RNA降解試劑也可以預(yù)先裝載在一個(gè)或多個(gè)腔室中。在一些情況下，可能需要調(diào)整基因結(jié)合條件。裝載于腔室中的緩沖劑可以包括基 于目標(biāo)基因結(jié)合條件而用于基因結(jié)合的緩沖劑(諸如純的或70%的乙醇)。在一個(gè)實(shí)施例中，為了執(zhí)行樣品裂解，閉合與管道424D、424E和424F對(duì)應(yīng)的閥 112。連接到管道424B上的閥112B是打開(kāi)的并且將諸如空氣的加壓氣體供應(yīng)到其中，因而 在腔室418B內(nèi)產(chǎn)生了正壓。連接到管道424C上的閥112A是打開(kāi)的并且將真空壓力施加 到其中，因而在腔室418C中的液體上產(chǎn)生了負(fù)壓。這樣，壓差將樣品液體從腔室418B驅(qū)動(dòng) 到腔室418C。在將樣品液體完全傳輸?shù)角皇?18C中后，在腔室418C內(nèi)還可能產(chǎn)生氣泡，便 于用裂解液混合樣品。這樣，樣品可能與裂解液完全混合以便徹底裂解樣品并且防止基因 降解?？梢允褂孟嗨频某绦騺?lái)將裂解后的樣品傳輸?shù)角皇?18D中，以使該樣品與粘合 調(diào)節(jié)劑混合，從而調(diào)節(jié)樣品的基因條件。然后，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠理解的，基于特定應(yīng)用，可以將調(diào)節(jié)后的樣品直接 或者通過(guò)一個(gè)或多個(gè)腔室418E和418F傳輸?shù)姐@孔412中。當(dāng)將磁珠(magnetic beads)用作用于基因提取的基因提取器時(shí)，可以使用相似的 程序使裂解后的樣品與鉆孔412中的磁珠混合，無(wú)需首先通過(guò)其它的腔室。此外，在預(yù)先處理的樣品流體自諸如腔室424D的另一個(gè)腔室傳輸?shù)那闆r下，也可 以在鉆孔412中執(zhí)行基因提取。樣品中的目標(biāo)基因?qū)⒈桓街交蛱崛∑髦小ＪＳ嗟囊后w 可以作為廢物被傳輸?shù)角皇?18J。可以通過(guò)將洗滌液從腔室424E傳輸?shù)姐@孔412中來(lái)執(zhí)行基因純化。一種洗滌液 或不同類(lèi)型的洗滌液可以用于在多個(gè)步驟中洗滌基因。如果使用多種洗滌液，可以分配兩 個(gè)以上的腔室存儲(chǔ)洗滌液。在一個(gè)實(shí)施例中，可以通過(guò)鉆孔412和管道414將洗滌液從腔 室418E傳輸?shù)角皇?18J。隨后，如果要重復(fù)利用藥筒則可以將廢物從腔室418J中排出，否 則利用藥筒處理廢物。通過(guò)鉆孔412和管道416可以將洗脫液從腔室418F傳輸?shù)角皇?181中來(lái)執(zhí)行基 因洗脫。洗脫液將釋放附著于基因提取器中的基因并且將所述基因傳送到腔室418F中?？梢允褂靡埔汗芑蜃⑸淦魇栈厥占角皇?181中的目標(biāo)基因以用于下游的應(yīng)用，諸如基因 放大和檢測(cè)?？梢詫⑻崛『蟮幕蚧蚱渌磻?yīng)產(chǎn)物傳輸?shù)綑z測(cè)腔室(未顯示)用于某種信 號(hào)或目標(biāo)的檢測(cè)。檢測(cè)腔室可以設(shè)置在藥筒116內(nèi)或者可以設(shè)置在能夠容納來(lái)自藥筒116 的材料的外部裝置(未顯示)中。利用圖13、圖14和圖15中所示的藥筒的簡(jiǎn)化示意圖來(lái)進(jìn)一步圖示說(shuō)明在腔室之 間選擇性地傳輸流體的操作。為了簡(jiǎn)化，僅在這些圖中顯示了三個(gè)腔室，但是應(yīng)該理解到可 使更多個(gè)腔室以相似的方式運(yùn)轉(zhuǎn)。如圖13所示，在示例性應(yīng)用中，腔室418A、418B和418C中的每一個(gè)都分別充滿液 體試劑432A、432B或432C。端口 410A、410B和410C開(kāi)始是密封的。如圖14所示，為了在腔室418C中混合試劑432A和432C，可以將正氣(使用空氣 或諸如包括N2的惰性氣體的另一種氣體)壓施加于端口 410A，將真空壓施加于端口 410C， 而端口 410B可以保持閉合，例如通過(guò)閉合相應(yīng)的閥112。氣動(dòng)壓力將驅(qū)使試劑432A通過(guò)底 部開(kāi)口 422A、連接管道似8和底部開(kāi)口 420C進(jìn)入到腔室418C中。這樣，試劑432A和432C 能夠在腔室418C中接觸或混合。由于腔室418B內(nèi)的正壓，因此能防止試劑432A流入腔室 418B中。腔室418A中的試劑能完全傳輸?shù)角皇?18C中。如圖15所示，試劑423A可完全傳輸?shù)角皇?18C中，而試劑432B保留在腔室418B中。由于連接管道4 位于腔室中的液體平面之上，并且通過(guò)頂部開(kāi)口施加氣動(dòng)壓 力，因此空氣能夠通過(guò)液體起泡而無(wú)需驅(qū)使液體穿過(guò)氣動(dòng)端口離開(kāi)藥筒。便利地是，氣泡能 夠用于混合腔室中的試劑，例如圖15所示的腔室418C。便利地是，無(wú)需使用藥筒中的任何內(nèi)部閥、泵或者其它的流體調(diào)節(jié)裝置即可實(shí)現(xiàn) 流體傳輸、混合和處理。通過(guò)將氣動(dòng)壓力選擇性地施加到不同的端口即可完全實(shí)現(xiàn)流體傳 輸。使用計(jì)算機(jī)104和控制器108可以使處理過(guò)程自動(dòng)化。在一些實(shí)施例中，腔室可以相 互連接，以便可以將流體從任何選定的腔室傳輸?shù)搅硪粋€(gè)選定的腔室中，或者可以將流體 從一個(gè)腔室傳輸?shù)搅硪粋€(gè)腔室來(lái)使其順次通過(guò)一系列的腔室。如能夠理解的，文中描述的示例性藥筒結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且制造相對(duì)便宜。由于藥筒中沒(méi) 有活動(dòng)部件，所以非?？煽?。由于在運(yùn)輸期間、甚至在運(yùn)行期間樣品和試劑能夠保留在封閉 系統(tǒng)中，所以極大降低了污染的危險(xiǎn)。而且，藥筒也便于用不同的材料制成且構(gòu)造和適于用在不同的應(yīng)用中。此外，本發(fā) 明的實(shí)施例便于與諸如基因放大部件或基因檢測(cè)部件的其它系統(tǒng)結(jié)合。在另一個(gè)實(shí)施例中，藥筒116可以具有可替換結(jié)構(gòu)，例如具有圖16、圖17和圖18 所示的藥筒主體400'。在藥筒400'中，處理腔室和管路可以設(shè)置在中部404'內(nèi)。頂部 402'和底部406'可以由不存在流體管路或空腔的平板形成。平板可以具有粘合表面，并 且可以由聚合物帶形成。管道和管路特征可完全設(shè)置在中部?jī)?nèi)。氣動(dòng)端口 410'也設(shè)置在 中部404'內(nèi)并且通過(guò)底部406'密封。因此，在本實(shí)施例中底部406'作為密封件。如圖16、圖17和圖18所示，藥筒主體404'可以限定初始分別用于容納樣品、洗 滌液和洗脫液的三個(gè)以上的腔室；基因提取器腔室412'；和用于在運(yùn)行期間分別存儲(chǔ)提取 后的和純化后的基因及廢物的兩個(gè)腔室。腔室可以由中部404'內(nèi)的通孔形成。較佳如圖16和圖18所示，在可替換藥筒400'中，腔室可以包括基因提取器腔室412'和廢物腔室418'。所示的剩余腔室可以用作用于容納樣品和其它試劑流體或提取后 的基因的試劑腔室。藥筒400和400'的區(qū)別在于在藥筒400'中用于存儲(chǔ)廢物和產(chǎn)物基 因的腔室沒(méi)有底部開(kāi)口，但是它們的頂部開(kāi)口連接于氣動(dòng)端口和提取腔室412'。如圖所 見(jiàn)，多個(gè)連接管道428'以徑向布置直接連接到基因提取器腔室412'的頂部開(kāi)口上，所述 多個(gè)連接管道428'分別連接到其它相應(yīng)的腔室。具有與上文描述的關(guān)于主體400的腔室 相似的頂部開(kāi)口和底部開(kāi)口的其它腔室布置在腔室412'周?chē)?。如圖所示，提取器腔室412'位于中部404'的中央，在此意義上，除廢物腔室外 的其它流體腔室位于腔室412'的周?chē)＞哂斜瓲畹幕蛱崛∑?34可以放置在提取器腔 室412'的底部處。在使用期間，在氣動(dòng)壓力下，通過(guò)管路428'將預(yù)先裝載的樣品和洗滌液可以傳輸 到基因提取器腔室412'。也可經(jīng)由管路428'將預(yù)先裝載的洗脫液傳輸?shù)交蛱崛∑髑?室412'以洗脫基因。為了結(jié)合到藥筒主體400'上，可以將氣動(dòng)接口 116的接收器基座修改為如圖 19所示，以使修改后基座300'適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合到可替換藥筒400'上，并且將針狀件306' 布置成匹配在藥筒400'上的氣動(dòng)端口 410'的位置。因此，針狀件306'能夠穿過(guò)底部 406'(用作密封件)，并且當(dāng)藥筒400'結(jié)合到基座300'上時(shí)與氣動(dòng)端口 410'連通。
在使用中，可替換藥筒400 ‘可以以如上文關(guān)于藥筒主體400所述的相似方式運(yùn) 行。如能夠理解的，沒(méi)有必要在本發(fā)明的實(shí)施例的藥筒中設(shè)置內(nèi)部一體的檢測(cè)器，或 者檢測(cè)窗口。相反，可將藥筒結(jié)合到包括檢測(cè)器和其它檢測(cè)裝置的另一部件上。為此目的， 藥筒主體可以由適于以待用的特定檢測(cè)方法的方式使用的材料制成。例如，當(dāng)使用光學(xué)檢 測(cè)方法時(shí)，主體可以由透明材料制成，或者當(dāng)使用磁探針時(shí)，主體由非磁性材料制成。如上所述及如圖所示，不必將藥筒中的每個(gè)腔室都連接到氣動(dòng)端口上。可以將腔 室的頂部開(kāi)口和底部開(kāi)口分別連接到不同的連接管路或管道上。此外，如圖11、圖12至圖15和圖18所示，腔室的底部可以具有朝向腔室的底部 開(kāi)口向下傾斜的底部表面。底部表面可以為大體錐形。如此傾斜的底部表面是有利的，以 使腔室中的流體能夠由于重力而通過(guò)底部開(kāi)口方便地收回。換句話說(shuō)，如此傾斜的底部使 得腔室中的死體積減小或最小化。盡管圖示底部開(kāi)口位于腔室的中央處，但這不是必要的。 可以重置底部開(kāi)口而使其離開(kāi)中央。只要底部開(kāi)口處于腔室中的最低平面并且底部表面朝 向該底部開(kāi)口向下傾斜，則就可獲得同樣的利益。當(dāng)然，能夠修改文中描述的系統(tǒng)和藥筒。例如，藥筒主體可以基于特定應(yīng)用而具有 不同的結(jié)構(gòu)。腔室的形狀和數(shù)量可以是變化的。每個(gè)腔室都可以具有多于一個(gè)的頂部開(kāi)口 或底部開(kāi)口。只要所述頂部開(kāi)口或底部開(kāi)口保持分開(kāi)足夠的垂直距離，頂部開(kāi)口或底部開(kāi) 口就可移動(dòng)到腔室的側(cè)壁上，以使容納足夠量的液體而沒(méi)有損失的液體，或者通過(guò)施加氣 動(dòng)壓力使腔室中的全部液體都通過(guò)底部開(kāi)口被收回。如現(xiàn)在能夠理解的，藥筒106的主體由三個(gè)分開(kāi)的部分或?qū)有纬刹皇潜匾摹Ｋ?筒可以由單塊材料形成。然而，層狀結(jié)構(gòu)可以便于制造和預(yù)先裝載流體。使氣動(dòng)端口 410位于藥筒主體400的底部處不是必要的。可以將端口放置于諸如 主體400的頂部處或范圍內(nèi)的其他地方。
頂部402、密封件411、或者底部406可以是可動(dòng)的和可替換的，以使得藥筒106便于重復(fù)使用?？梢栽诓煌那皇抑g設(shè)置有多個(gè)連接管道428。為了使不同腔室中的液體隔離， 有必要使每個(gè)連接管道428的至少一部分處于通過(guò)所述連接管道4 相互連接的腔室418 中的最高液體平面之上的平面處。將泵設(shè)置在工作站102內(nèi)不是必須的。例如，當(dāng)可獲得時(shí)，任何壓縮空氣供給或壓 縮空氣源都可以用于將正壓空氣供給端口。也可使用任何可獲得的真空源。在圖示實(shí)施例中，藥筒106可以包括六到十一個(gè)流體腔室。在不同的實(shí)施例中，腔 室的數(shù)量可以基于特定應(yīng)用而不同。此外，全部腔室都處于相同的平面上或者全部腔室都 是互連的是沒(méi)有必要的。例如，可以將一個(gè)腔室放置于另一個(gè)腔室之上或放置的比另一個(gè) 腔室更高。應(yīng)該理解這里使用的術(shù)語(yǔ)“之上”不要求一個(gè)腔室正好位于另一個(gè)腔室上方。如 果一個(gè)腔室的底部平面處于比另一個(gè)腔室的底部平面更高的平面處就足夠了。此外，應(yīng)該 理解使用術(shù)語(yǔ)“更高”或“更低”是在假設(shè)藥筒主體放置于頂部在上面的垂直位置。盡管針狀件306和密封件411可以方便地用在一些實(shí)施例中，特別當(dāng)端口的尺寸 小時(shí)，可以以不同的方式來(lái)設(shè)置在氣動(dòng)端口 410和氣動(dòng)管道之間用于選擇性施加氣動(dòng)壓力 的氣動(dòng)管道和連接。例如，可以在不同的實(shí)施例中使用其它類(lèi)型的連接布置。在不同的實(shí)施例中，可連接到藥筒106上的不同基部工作站可以用于通過(guò)端口 410將氣動(dòng)壓力選擇性地施加到腔室418上。基部工作站包括基座和氣動(dòng)管道，所述基座被 構(gòu)造成與藥筒主體400結(jié)合，所述氣動(dòng)管道安裝在基座上用于結(jié)合端口 410以便通過(guò)密封 件411選擇性地施加氣動(dòng)壓力?；抗ぷ髡具€可包括各自連接到氣動(dòng)管道上用于調(diào)節(jié)流過(guò) 所述氣動(dòng)管道的流體流量的閥。可以設(shè)置控制器用于控制閥的操作。每個(gè)氣動(dòng)管道都可以 連接到兩個(gè)閥上，所述兩個(gè)閥順次連接到兩個(gè)不同的壓力裝置上，一個(gè)壓力裝置用于施加 第一氣動(dòng)壓力，而另一個(gè)壓力裝置用于施加比第一氣動(dòng)壓力小的第二氣動(dòng)壓力，以使氣動(dòng) 壓力間的差異足以使流體在藥筒中的腔室之間傳輸。壓力裝置可以包括泵、壓縮氣體(例 如壓縮空氣)管線或真空管線。第一壓力可以比一個(gè)大氣壓高，而第二壓力可以比一個(gè)大 氣壓低。在一些實(shí)施例中，兩個(gè)壓力可以都比一個(gè)大氣壓高。泵可以與基部工作站分開(kāi)設(shè) 置或設(shè)置為一體。施加的壓力和閥可以是自動(dòng)或人工控制的。如現(xiàn)在能夠理解的，這里描述的方法和設(shè)備能夠用于傳輸和處理包含基因蛋白質(zhì) 和試劑的原始生物材料。在預(yù)處理之后，能夠使用相同的設(shè)備提取目標(biāo)基因或蛋白質(zhì)。能 夠利用這里描述的實(shí)施例來(lái)處理不同的原始生物材料，所述原始生物材料包括血液、培養(yǎng) 細(xì)胞、血清、其它類(lèi)型的體液等。目標(biāo)基因可以為0嫩、8離、!^離、蛋白質(zhì)等。這里描述的示例性實(shí)施例能夠用于多種應(yīng)用中，包括作為臨床或床邊檢驗(yàn)疾病診 斷系統(tǒng)的一部分，例如在下述情況下的樣品制備在研究或臨床應(yīng)用中、在法醫(yī)研究或樣品 處理中、在疾病或醫(yī)藥研究領(lǐng)域、在諸如分子化學(xué)研究的化學(xué)或生物學(xué)研究領(lǐng)域、或者在其 它類(lèi)似的領(lǐng)域。這里描述的實(shí)施例的在上文未專(zhuān)門(mén)提及的其它特征、利益和優(yōu)點(diǎn)能夠由所述技術(shù) 領(lǐng)域的技術(shù)人員從該說(shuō)明書(shū)和附圖中理解。當(dāng)然，上述實(shí)施例僅是示例性的，決不是限定。所述實(shí)施例容許對(duì)形狀、部件的布 置、細(xì)節(jié)和操作順序的許多修改。更確切地，本發(fā)明意圖包含如權(quán)利要求所限定的其范圍內(nèi)的全部這類(lèi)修改。
權(quán)利要求
1.一種微流控裝置，包括主體，其限定了第一、第二和第三氣動(dòng)端口，所述每個(gè)氣動(dòng)端口都用密封件密封并成形為通過(guò)所述密 封件而與氣動(dòng)管道結(jié)合；用于容納第一液體的第一腔室，其具有第一頂部開(kāi)口和第一底部開(kāi)口，所述第一頂部 開(kāi)口與所述第一端口流體連通；用于容納第二液體的第二腔室，其具有第二頂部開(kāi)口和第二底部開(kāi)口，所述第二頂部 開(kāi)口與所述第二端口流體連通；用于容納第三液體的第三腔室，其具有第三頂部開(kāi)口和第三底部開(kāi)口，所述第三頂部 開(kāi)口與所述第三端口流體連通；和連接管道，其處于所述第一、第二和第三底部開(kāi)口中每一個(gè)的上方，所述底部開(kāi)口通過(guò) 所述連接管道彼此流體連通，其中，通過(guò)所述氣動(dòng)管道而將氣動(dòng)壓力選擇性施加到所述腔室以將液體通過(guò)所述連接 管道從所述腔室中的一個(gè)傳輸?shù)剿銮皇抑械牧硪粋€(gè)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微流控裝置，其中，所述腔室中的每一個(gè)都具有朝向每個(gè)所 述腔室的所述底部開(kāi)口向下傾斜的底部表面。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的微流控裝置，其中，所述連接管道的至少一部分 處于所述腔室中的液體平面之上的平面處。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述主體包括頂部、底部和 中部，所述腔室和連接管道由所述中部和頂部限定。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的微流控裝置，其中，所述連接管道的至少一部分與所述頂部 鄰接。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所述的微流控裝置，其中，所述腔室的所述頂部開(kāi)口與 所述頂部鄰接。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中的任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述端口由所述底部限定。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至7中的任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述中部限定在所述第 一端口和所述第一頂部開(kāi)口之間延伸的第一管道，在所述第二端口和所述第二頂部開(kāi)口之 間延伸的第二管道，以及在所述第三端口和所述第三頂部開(kāi)口之間延伸的第三管道。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的微流控裝置，其中，所述中部限定在所述第一底部開(kāi)口和所 述連接管道之間延伸的第四管道，在所述第二底部開(kāi)口和所述連接管道之間延伸的第五管 道，以及在所述第三底部開(kāi)口和所述連接管道之間延伸的第六管道。
10.根據(jù)權(quán)利要求4至9中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述頂部、中部和底部是分 開(kāi)的部分，所述中部夾在所述頂部和所述底部之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的微流控裝置，其中，所述頂部和所述底部中的至少一個(gè)由 平板形成。
12.根據(jù)權(quán)利要求4至11中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述頂部和所述底部中的 至少一個(gè)由塑性材料制成。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述主體限定多于三個(gè)的互連腔室。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的微流控裝置，其中，所述主體限定六至十一個(gè)互連腔室。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述液體包括試劑、緩沖 齊U、樣品或基因結(jié)合調(diào)節(jié)劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述腔室中的至少兩個(gè)容 納不同的液體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述主體的至少一部分由 聚合物制成。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的微流控裝置，其中，所述聚合物包括聚碳酸酯或聚乙烯(異 丁烯酸甲脂)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述密封件由塑性材料制成。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述主體限定了基因提取 器腔室，所述基因提取器腔室容納基因提取器并與所述連接管道流體連通。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的微流控裝置，其中，所述主體限定產(chǎn)物腔室和廢物腔室，所 述產(chǎn)物腔室和廢物腔室中的每一個(gè)都與所述基因提取器腔室流體連通。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述裝置為藥筒。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的微流控裝置，其中，所述氣動(dòng)管道包括針狀件。
24.一種設(shè)備，包括如在權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所限定的裝置和連接到所述裝置上 以通過(guò)所述裝置的所述端口將氣動(dòng)壓力選擇性地施加到所述腔室的工作站。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的設(shè)備，其中，所述工作站包括 基座，其構(gòu)造為與所述裝置結(jié)合，多個(gè)氣動(dòng)管道，其安裝在所述基座上，并且被成形為當(dāng)所述裝置結(jié)合到所述基座上時(shí) 通過(guò)所述密封件結(jié)合到所述端口上，以及多個(gè)閥，所述多個(gè)閥各自連接到所述氣動(dòng)管道中的一個(gè)上，用于通過(guò)所述氣動(dòng)管道選 擇性地調(diào)節(jié)流體流量。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的設(shè)備，其中，第一組所述多個(gè)閥連接到用于向所述端口選 擇性地施加第一氣動(dòng)壓力的第一壓力裝置上，而第二組所述多個(gè)閥連接到向所述端口選擇 性地施加比所述第一氣動(dòng)壓力低的第二氣動(dòng)壓力的第二壓力裝置上。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的設(shè)備，其中，所述第一氣動(dòng)壓力高于一個(gè)大氣壓，而所述第 二氣動(dòng)壓力低于一個(gè)大氣壓。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的設(shè)備，其中，所述第一壓力裝置包括壓力泵、而所述第二壓 力裝置包括真空泵。
29.根據(jù)權(quán)利要求26至28中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中，所述工作站包括用于控制所述 閥和所述壓力裝置的運(yùn)行的控制器。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的設(shè)備，其中，所述工作站包括與所述控制器通信的用于控 制所述控制器運(yùn)行的計(jì)算機(jī)。
31.一種操作權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的裝置的方法，其中，所述腔室中的至少一個(gè)容納所述液體，包括 將所述氣動(dòng)管道結(jié)合到所述端口上；通過(guò)所述端口將不同的氣動(dòng)壓力選擇性地施加到所述腔室，以使所述液體從所述腔室 中的一個(gè)流到所述腔室中的另一個(gè)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，包括選擇性地施加所述氣動(dòng)壓力以傳輸所述液體使 其順次流過(guò)多于兩個(gè)的所述腔室。
全文摘要
一種包括主體的微流控裝置。所述主體限定了氣動(dòng)端口、用于容納液體的腔室和連接管道。每個(gè)端口都用密封件密封并成形為通過(guò)所述密封件而與氣動(dòng)管道結(jié)合。至少一些腔室各自都具有頂部開(kāi)口和底部開(kāi)口。所述頂部開(kāi)口與相應(yīng)的端口流體連通。所述底部開(kāi)口通過(guò)位于底部開(kāi)口上方的連接管道彼此流體連通。通過(guò)氣動(dòng)管道而將氣動(dòng)壓力選擇性施加到腔室能夠使液體通過(guò)所述連接管道從一個(gè)腔室傳輸?shù)搅硪粋€(gè)腔室，例如，用于在所述裝置內(nèi)處理生物樣品。
文檔編號(hào)G01N35/10GK102047124SQ200880129491
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2008年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月31日
發(fā)明者徐國(guó)林, 雅姬·Y·邢, 霍克明·杰里米·羅 申請(qǐng)人:新加坡科技研究局