專利名稱：對胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測的制作方法
背景技術(shù)：
全世界每年大約有876,000例新胃癌癥病例(Shibuya，Mathers等人，2002)。在美國，2005年胃癌癥的估計新病例和死亡分別是21,860和11,550(Jemal，Murray等人，2005)。胃癌是最常見的(90％-95％)胃癌癥類型，按發(fā)生率順序，接著是淋巴瘤、類癌瘤和間充質(zhì)紡錘細(xì)胞腫瘤(Kumar，Cotran等人，2003)。
完全局部區(qū)域控制是胃癌后存活的關(guān)鍵的治療，該完全局部區(qū)域控制包括全胃切除術(shù)或胃次全切除術(shù)，前哨(sentinel)淋巴結(jié)清掃術(shù)，擴展淋巴結(jié)清掃術(shù)，以及受轉(zhuǎn)移影響的附近組織切除，例如脾切除術(shù)和胰切除術(shù)(Hartgrink和van de Velde 2005；Kitagawa，F(xiàn)ujii等人，2005)。在所有治療的外科手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者中，最高達(dá)87.5％是由局部復(fù)發(fā)或殘留的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所引起的(Songun，Bonenkamp等人，1996)。
在包含148位胃食管接合處(GEJ)癌患者的研究中，結(jié)論表明，局部淋巴結(jié)中微轉(zhuǎn)移的存在，是較差預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)(indicator)(Heeren，Kelder等人，2005)。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移當(dāng)前普遍的分期/診斷，是通過觸診和術(shù)中(intra-operative)冷凍切片檢查進(jìn)行的。淋巴結(jié)冷凍切片檢查顯示74％的靈敏度(Kitagawa，F(xiàn)ujii等人，2005)。
利用正確的基因標(biāo)記，基因表達(dá)分析和檢測技術(shù)，例如RT-PCR或定量PCR，可以提供診斷或預(yù)后胃癌的可選擇方法。這些方法有潛力提供更好的轉(zhuǎn)移檢測試驗靈敏度和準(zhǔn)確度。以前報道的基因標(biāo)記包括CK19(Matsuda，Kitagawa等人，2004)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白-20(CK-20)，以及MAGE-3(Okada，F(xiàn)ujiwara等人，2001)、CK18、MUC1、hTRT(Ajisaka和Miwa 2003)。遺憾地是，如公開數(shù)據(jù)所示，大多數(shù)這些標(biāo)記在測試的所有腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞系中的表達(dá)不一致。在15％(CEA)至高于70％(MAGE-3)的組織學(xué)檢查所證實的胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，通過RT-PCR未檢測到標(biāo)記(Okada，F(xiàn)ujiwara等人，2001)。CK20用作來自胰癌、結(jié)腸癌、胃癌及肺癌的血液中散布的癌細(xì)胞的RT-PCR測試標(biāo)記(Chausovsky，Luchansky等人，1999；Chen，Chen等人，2004)。
本文鑒定了在胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中以易于檢測的水平一致性表達(dá)的標(biāo)記，所述表達(dá)水平能與所述標(biāo)記在正常淋巴結(jié)中的背景表達(dá)相區(qū)分。這些標(biāo)記可用于來自胃癌或類似細(xì)胞來源的癌，例如食道癌、胰腺癌和腸癌的散布的癌細(xì)胞檢測中。
發(fā)明概述在本發(fā)明一方面，鑒定了用于檢測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一組18個基因標(biāo)記。這些標(biāo)記基因在正常胃組織中高水平表達(dá)，而且該表達(dá)在不同分化狀態(tài)的胃癌中能保持良好，而在正常淋巴結(jié)中，這些基因的背景表達(dá)水平相對較低。在胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，這些基因標(biāo)記的表達(dá)水平顯著高于正常淋巴結(jié)。
在本發(fā)明另一方面，診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法包括從患者獲得生物學(xué)樣品，和測量選自標(biāo)記組的基因的表達(dá)水平，其中，基因表達(dá)水平在預(yù)定截止值(cut-off)水平以上指示胃癌轉(zhuǎn)移。優(yōu)選地，生物學(xué)樣品是淋巴結(jié)樣品。
在本發(fā)明另一方面，標(biāo)記能單獨或組合用于測定中以檢測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這可用于輔助制定臨床決策。
在本發(fā)明另一方面，基因標(biāo)記能單獨或組合用于測定中以鑒定與胃癌有相似起源的癌，例如胰腺癌、食道癌或腸癌的轉(zhuǎn)移的起源。
在本發(fā)明另一方面，標(biāo)記能單獨或組合用于收集、檢測和鑒定來自胃癌或具有相似組織起源的癌例如胰腺癌、食道癌或腸癌的血液中散布的癌細(xì)胞。
在本發(fā)明另一方面，標(biāo)記可單獨或組合用于免疫細(xì)胞化學(xué)研究中，以用于檢測胃癌或具有相似組織起源的癌例如胰腺癌、食道癌或腸癌的轉(zhuǎn)移。
在本發(fā)明的再一方面，標(biāo)記可以在術(shù)中測定。術(shù)中測定通過包括以下步驟的方法進(jìn)行從自胃引流的淋巴結(jié)制備RNA；進(jìn)行特異性針對一種或多種標(biāo)記的定量RT-PCR法，和確定該標(biāo)記的存在是否超出了預(yù)定截止值。該截止值可以是絕對值或相對于對照基因表達(dá)的值。
本發(fā)明包括進(jìn)行本文所提供方法的微陣列或基因芯片。
附圖簡述

圖1表示的是實施例1，標(biāo)記鑒定中10例胃癌，10例正常胃組織，和6例正常淋巴結(jié)(如LN所示)(正常淋巴結(jié)有7個芯片，1個樣品在芯片上運行了2次)的微陣列結(jié)果(HG U133A，來自所有探針組的信號)的等級聚類(hierarchical clustering)分析。
圖2表示的是10例胃癌，10例正常胃組織和6例正常淋巴結(jié)(正常淋巴結(jié)有7個芯片，1個樣品在芯片上運行了2次)的微陣列結(jié)果(HG U133A，來自20個選擇的標(biāo)記基因探針組的信號)的等級聚類分析。該圖顯示了胃癌、正常胃組織和正常淋巴結(jié)樣品間20個探針組(代表18個基因)的芯片信號水平。正常淋巴結(jié)(如LN所示)組與胃癌/正常胃組織之間基因信號水平的顯著差異在實施例1，標(biāo)記鑒定中闡明。
圖3A和3B顯示了對于確證研究(1)鑒定的標(biāo)記基因信號的平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤，所述確證研究(1)包括實施例2，確證研究(1)——微陣列測試中記載的6例正常淋巴結(jié)和3例已證實胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)的微陣列研究。
圖4是包括來自6例不同患者的全部10例正常淋巴結(jié)，和來自13例不同患者的16例已組織學(xué)證實胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)的PCR研究原始Ct結(jié)果圖示。顯示了每種標(biāo)記基因的平均原始Ct和標(biāo)準(zhǔn)誤。數(shù)據(jù)獲取如實施例2，確證研究(2)——實時RT-PCR測試中所述。
圖5是包括來自6例不同患者的全部10例正常淋巴結(jié)，和來自13例不同患者的16例已組織學(xué)證實胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的PCR研究標(biāo)準(zhǔn)化Ct結(jié)果圖示。基于官家基因HPRT1 Ct結(jié)果，將Ct值標(biāo)準(zhǔn)化。顯示了每種標(biāo)記基因的平均標(biāo)準(zhǔn)化Ct和標(biāo)準(zhǔn)誤。數(shù)據(jù)根據(jù)實施例2，確證研究(2)——實時RT-PCR測試獲取。
發(fā)明詳述本說明書中記載和要求保護的本發(fā)明方法、組合物、物品和試劑盒，包括一種或多種標(biāo)記。本說明書中通篇使用“標(biāo)記”指a)基因和基因表達(dá)產(chǎn)物，例如mRNA及相應(yīng)的cDNA、肽、蛋白、前述每一項的片段和互補體，以及b)組合物，例如探針、抗體、配體、半抗原以及標(biāo)記物，所述組合物通過與a)物理或化學(xué)相互作用顯示基因表達(dá)或基因表達(dá)產(chǎn)物的存在，且其中基因、基因表達(dá)產(chǎn)物或組合物符合i)SEQ ID NO＿，ii)SEQ ID NO＿與SEQ ID NO＿，SEQ ID NO＿，SEQ ID NO＿，SEQ IDNO＿中成員之一的組合，iii)SEQ ID NO＿與SEQ ID NO＿，SEQ ID NO＿，SEQ ID NO＿，SEQ IDNO＿的全部的組合，iv)SEQ ID NO＿-SEQ ID NO＿，或v)SEQ ID NO＿-SEQ ID NO＿。
當(dāng)基因包含序列時，所述基因?qū)?yīng)于SEQ ID NO所示的該序列。當(dāng)基因區(qū)段或片段包含對照序列的部分或其足以將其稱為基因的序列的互補體時，所述基因區(qū)段或片段對應(yīng)于所述基因的序列。當(dāng)基因表達(dá)產(chǎn)物的RNA、mRNA或cDNA與含有所述序列的組合物(例如探針)雜交時，或者在肽或蛋白的情況下，其由所述mRNA編碼時，所述基因表達(dá)產(chǎn)物對應(yīng)于所述的序列。當(dāng)基因表達(dá)產(chǎn)物的區(qū)段或片段包含對照基因表達(dá)產(chǎn)物的部分或其足以將其稱為基因或基因表達(dá)產(chǎn)物的序列的互補體時，所述基因表達(dá)產(chǎn)物的區(qū)段或片段對應(yīng)于所述的基因或基因表達(dá)產(chǎn)物的序列。
ii和iii的標(biāo)記是優(yōu)選的。iv和v的標(biāo)記是最優(yōu)選的。
樣品制備組織中的轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移分布在淋巴結(jié)或其它組織中是不均衡的。因此，應(yīng)當(dāng)獲取足夠大的樣品以使轉(zhuǎn)移不會被遺漏。在本方法中，組織取樣的一個方法是勻漿大的組織樣品，且隨后將勻漿物的合適部分用于制備RNA以進(jìn)行分子測試。
優(yōu)選地，本發(fā)明方法中使用的樣品是來自從胃引流的淋巴結(jié)的淋巴結(jié)樣品。制備用于RT-PCR測定的所述樣品的一種有用方法如下所述；用Omni勻漿器和一次性探針進(jìn)行勻漿，然后用RNeasy(Qiagen)試劑盒試劑進(jìn)行RNA純化勻漿a)如果以前沒有記錄，則測定樣品的以毫克計的重量。將一張新蠟紙放在天平上，配衡，并稱樣品重量。優(yōu)選地，結(jié)樣品大于30mg。
b)用新解剖刀將來自相同結(jié)的所有組織切成直徑約4mm的碎片。在處理過程中小心操作以免組織污染。
c)加勻漿(RLT)緩沖液到聚丙烯勻漿管。優(yōu)選地，每100mg組織用2mL勻漿緩沖液。
d)用干凈鑷子轉(zhuǎn)移組織至勻漿緩沖液。
e)在人工勻漿器上放置新的勻漿探針。
f)完全勻漿每個結(jié)。
g)按標(biāo)準(zhǔn)Qiagen方案按照RNA純化方法處理勻漿物，使用前將RNA儲存在-65℃或以下。
h)除去勻漿探針。
i)將剩余勻漿物儲存在-65℃或以下，以供可能以后的使用。
診斷測定本發(fā)明的標(biāo)記用于提供重要的臨床信息，例如胃癌是否已經(jīng)轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，該信息是胃癌臨床分期和患者預(yù)后的指示。
總之，該信息在本說明書中是指“診斷信息”。此外，該診斷信息包括其在提供治療中作為組分的用途。例如，有該診斷信息的醫(yī)師，可以基于癌已轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的指示進(jìn)行治療(例如輔助治療)。
測量本發(fā)明標(biāo)記的優(yōu)選方法，包括確定編碼蛋白或肽的基因所產(chǎn)生的mRNA的量。這可以通過競爭性逆轉(zhuǎn)錄酶PCR(RT-PCR)、實時RT-PCR、RNA印跡分析或具有類似能力的其他測試來實現(xiàn)。當(dāng)本發(fā)明的大量標(biāo)記被同時測量時，優(yōu)選從mRNA(RNA)產(chǎn)生擴增的互補RNA(cRNA)，然后將其應(yīng)用于DNA微陣列進(jìn)行測試和分析。多種不同的陣列構(gòu)造和其制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且記載在美國專利例如5,445,934；5,532,128；5,556,752；5,242,974；5,384,261；5,405,783；5,412,087；5,424,186；5,429,807；5,436,327；5,472,672；5,527,681；5,529,756；5,545,531；5,554,501；5,561,071；5,571,639；5,593,839；5,599,695；5,624,711；5,658,734和5,700,637中。
微陣列技術(shù)允許同時測量數(shù)千種基因穩(wěn)定狀態(tài)的mRNA水平，因此提供了鑒定諸如不受控制的細(xì)胞增殖的開始、停滯或調(diào)節(jié)的效應(yīng)的強大工具。盡管微陣列芯片的構(gòu)建存在區(qū)別，但下游數(shù)據(jù)分析和輸出卻是相似的。這些分析的結(jié)果一般是從探針組接受的信號強度的測量值，該探針組用于檢測從與微陣列已知位置上的核酸序列雜交的樣品制備的靶序列。一般，信號強度與制備的靶的量成比例，且因此與樣品細(xì)胞中表達(dá)的mRNA成比例。大量的這種技術(shù)是可獲得的且是有用的。測定基因表達(dá)的優(yōu)選方法可見于美國專利6,271,002；6,218,122；6,218,114；和6,004,755中。
在一個實施方案中，確立了基因組合(portfolio)，從而該組合中的基因組合相對于單個基因或隨機選擇的基因組合而言，顯示改進(jìn)的靈敏度和特異性。在本發(fā)明上下文中，組合的靈敏度優(yōu)選反映在相對于正常狀態(tài)的疾病狀態(tài)中基因表達(dá)的倍數(shù)差別。特異性優(yōu)選反映在基因表達(dá)信號與人們在進(jìn)行測定中感興趣的參數(shù)(癌性的、轉(zhuǎn)移的、可能復(fù)發(fā)等)之間相關(guān)性的統(tǒng)計學(xué)測量中。例如，標(biāo)準(zhǔn)差能用作該測量。在考慮包括于組合中的一組基因時，表達(dá)測量的小標(biāo)準(zhǔn)差與更高的特異性相關(guān)。也可以以所述資格使用其它變差，例如相關(guān)系數(shù)的測量。本發(fā)明也包括上述方法，其中特異性為至少約70％，優(yōu)選至少約80％，且更優(yōu)選至少約90％。本發(fā)明也包括上述方法，其中靈敏度為至少約80％，且優(yōu)選至少90％。
分析基因的表達(dá)水平，可以通過比較微陣列信號強度進(jìn)行。這最好通過產(chǎn)生測試樣品基因表達(dá)強度相對于對照樣品基因表達(dá)強度的比率矩陣來進(jìn)行。例如，將疾病組織的基因表達(dá)強度與相同類型良性或正常組織的表達(dá)強度進(jìn)行比較。這些表達(dá)強度的比率顯示了測試樣品與對照樣品基因表達(dá)的倍數(shù)變化。
本發(fā)明也包括上述方法，其中表達(dá)模式的比較是用模式識別法進(jìn)行的。本發(fā)明的一個方法包括對各種基因(或組合)比較基因表達(dá)譜以由此確定診斷。將構(gòu)成組合的每個基因的基因表達(dá)譜固定于介質(zhì)中，例如計算機可讀介質(zhì)中。這可以采取多種形式。例如，確立表格，將指示疾病的信號范圍(例如強度測量值)輸入至該表中。接著將實際的患者數(shù)據(jù)與表中的值進(jìn)行比較，以確定該患者樣品是正常的、良性的還是患病的。在更復(fù)雜的實施方案中，將表達(dá)信號模式(例如熒光強度)數(shù)字化或圖象化地進(jìn)行記錄。然后將與患者樣品結(jié)合使用的基因組合的基因表達(dá)模式與表達(dá)模式進(jìn)行比較。
模式比較軟件可用于確定患者樣品是否有指示疾病的模式。當(dāng)然，這些比較也能用于確定患者是否不可能患有該疾病。然后將樣品的表達(dá)譜與對照細(xì)胞的組合進(jìn)行比較。如果樣品表達(dá)模式與癌癥表達(dá)模式一致，那么(在不存在對抗醫(yī)學(xué)考慮的情況下)該患者應(yīng)該以治療胃癌患者來進(jìn)行治療。如果樣品表達(dá)模式與正常/對照細(xì)胞表達(dá)模式一致，那么患者診斷為癌癥陰性。
多種已知的模式識別法可用于比較與轉(zhuǎn)移一致的模式和患者樣品產(chǎn)生的模式。下列參考文獻(xiàn)提供了某些實例Weighted VotingGolub等人，(1999)；SupportVector MachinesSu等人，(2001)；Ramaswamy等人，(2001)；K-nearest NeighborsRamaswamy(2001)；以及Correlation Coefficientsvan’t Veer等人，(2002)。
優(yōu)選地，上調(diào)和下調(diào)水平基于雜交的微陣列探針強度測量的倍數(shù)變化來區(qū)分。對于作出這樣的區(qū)分，優(yōu)選1.5倍的差別(或者p值小于0.05)。即，在基因被認(rèn)為在疾病細(xì)胞相對于正常細(xì)胞有差別地表達(dá)之前，疾病細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了至少約1.5倍或2/3的強度。倍數(shù)差別越大，基因用作診斷或預(yù)后工具的用途更優(yōu)選。本發(fā)明基因表達(dá)譜的所選基因有導(dǎo)致產(chǎn)生這樣信號的表達(dá)水平，該信號能夠通過用臨床實驗儀器以超過背景的量與正常或非調(diào)節(jié)基因的信號進(jìn)行區(qū)別。
統(tǒng)計學(xué)值能用于確信地區(qū)分調(diào)節(jié)基因與非調(diào)節(jié)基因及噪音。統(tǒng)計學(xué)檢驗可以發(fā)現(xiàn)在不同組樣品中有最顯著差別的基因。斯氏T-檢驗是強有力統(tǒng)計學(xué)檢驗的例子，該檢驗可用于發(fā)現(xiàn)兩組之間的顯著差異。p-值越低，基因在不同組之間顯示出差異的證據(jù)就更為引人注目。然而，因為微陣列每次測量多于一個基因，所以可以同時要求好幾萬個統(tǒng)計學(xué)檢驗。鑒于此，，人們不太可能僅僅偶然地得到小p-值，且可利用Sidak校正以及隨機化/排列實驗對此進(jìn)行調(diào)整。T-檢驗p-值小于0.05，是基因有顯著差別的證據(jù)。更引人注目的證據(jù)是，加入Sidak校正因數(shù)后，p-值小于0.05。對每組大量樣品來說，在隨機化/排列檢驗之后，p-值小于0.05，是顯著區(qū)別的最引人注目的證據(jù)。
本發(fā)明包括用于進(jìn)行本文所提供的方法的微陣列或基因芯片。微陣列包含相應(yīng)于標(biāo)記的分離核酸序列，其互補體，或其部分，其中該組合足以在生物學(xué)樣品中表征胃癌或復(fù)發(fā)風(fēng)險。微陣列優(yōu)選測量或表征至少約1.5倍超表達(dá)或表達(dá)不足，提供了超表達(dá)或表達(dá)不足的統(tǒng)計學(xué)顯著性p-值，或p-值小于0.05。優(yōu)選地，微陣列包含cDNA陣列或寡核苷酸陣列，并且可以包含一種或多種內(nèi)部對照試劑。
基因表達(dá)譜也可以以多種方式顯示。一個最常見的方法是將原始熒光強度或比率矩陣排列成樹形圖，其中列表示測試樣品，而行表示基因。該數(shù)據(jù)進(jìn)行這樣的排列，以便使具有相似表達(dá)譜的基因彼此接近。每種基因的表達(dá)比率可用顏色顯現(xiàn)。例如，比率小于1(指示下調(diào))可以譜的藍(lán)色部分出現(xiàn)，而比率大于1(指示上調(diào))可以譜的紅色部分的顏色出現(xiàn)。商業(yè)上可獲得的計算機軟件程序可用于顯示這樣的數(shù)據(jù)，該程序包括來自Silicon Genetics，Inc.的“GENESPRING”和來自Partek，Inc.的“DISCOVERY”及“INFER”軟件。
本發(fā)明的調(diào)節(jié)的基因在實施例中有記載。相對于沒有轉(zhuǎn)移狀況的淋巴結(jié)，差別表達(dá)的基因在有胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中被上調(diào)。上調(diào)是一個相對術(shù)語，意指在基因表達(dá)量上相對于某些基線發(fā)現(xiàn)的可檢測的差別(超出用于對其進(jìn)行檢測的系統(tǒng)的噪音貢獻(xiàn))。在該情況中，基線是沒有胃癌轉(zhuǎn)移的正常淋巴結(jié)的標(biāo)記所測量的基因表達(dá)。用相同的測量法，測試的淋巴結(jié)樣品中的目的基因相對于基線水平上調(diào)或者沒有變化。診斷或預(yù)后包括確定疾病/狀態(tài)問題，例如確定復(fù)發(fā)可能性和治療類型。確定復(fù)發(fā)可能性涉及將該模式與已知復(fù)發(fā)和/或已知不復(fù)發(fā)的事件的相關(guān)模式相比較，或者涉及超出了為該區(qū)別設(shè)置的截止值(在PCR情況下，通常為Ct)。
可以將基因編組，從而使由關(guān)于該組中基因的組獲得的信息提供作臨床相關(guān)決定，例如診斷、預(yù)后或治療選擇的一個合理基礎(chǔ)。這些基因的組組成了本發(fā)明的組合。如同大多數(shù)診斷標(biāo)記一樣，通常需要用足以作出正確的醫(yī)療判斷的最少的標(biāo)記。這防止了進(jìn)一步分析之前的治療的延遲，以及徒然的時間和資源的利用。
確立基因表達(dá)組合的一個方法是使用最優(yōu)化算法，例如廣泛用于確立股票組合的平均方差算法。該方法在美國專利公開號20030194734中有詳細(xì)記載。本質(zhì)上，該方法要求確立將使人們由于使用其而收到的盈利(例如產(chǎn)生的信號)最優(yōu)化同時使盈利的可變性最小化的一組輸入(金融應(yīng)用中的股票，本文表示為用強度進(jìn)行測量的)。許多商業(yè)軟件程序可以用于進(jìn)行該操作。優(yōu)選“WagnerAssociates平均方差最優(yōu)化應(yīng)用(Mean-Variance Optimization Application)”，該軟件在本說明書全文中稱為“Wagner軟件(Software)”。該軟件利用來自“WagnerAssociates平均方差最優(yōu)化文庫(Mean-Variance Optimization Library)”的函數(shù)，來確定有效邊界，且優(yōu)選在Markowitz意義下的最佳組合。使用該類型軟件要求轉(zhuǎn)換微陣列數(shù)據(jù)，從而當(dāng)所述軟件用于其預(yù)期的金融分析目的時，使該數(shù)據(jù)以股票盈利和風(fēng)險測量所使用的方式被處理為輸入。
選擇組合的方法也包括啟發(fā)式規(guī)則的應(yīng)用。優(yōu)選地，該規(guī)則基于生物學(xué)和對用于產(chǎn)生臨床結(jié)果的技術(shù)的理解進(jìn)行制定。更優(yōu)選地，將該規(guī)則應(yīng)用到最優(yōu)化方法的輸出中。例如，組合選擇的平均方差法可以應(yīng)用于癌癥受試者中多種差別表達(dá)的基因的微陣列數(shù)據(jù)。該方法的輸出將會是一組最優(yōu)化的基因，其包括表達(dá)在外周血及疾病組織中的某些基因。如果檢測方法所用的樣品獲自外周血而且在癌情況下差別表達(dá)的某些基因也能在外周血中差別表達(dá)，那么啟發(fā)式規(guī)則能夠應(yīng)用，其中該組合選自排除了在外周血中差別表達(dá)的那些有效邊界。當(dāng)然，該規(guī)則也能在有效邊界形成之前應(yīng)用，例如，在數(shù)據(jù)預(yù)選擇過程中應(yīng)用該規(guī)則。
其它啟發(fā)式規(guī)則也可應(yīng)用，該規(guī)則不一定與正在討論的生物學(xué)相關(guān)。例如，人們可應(yīng)用如下規(guī)則，其中僅僅組合的規(guī)定百分?jǐn)?shù)可由特定的基因或基因的組表示。商業(yè)可獲得的軟件，例如Wagner軟件，可容易容納這些類型的啟發(fā)式。例如，在準(zhǔn)確和精密之外的其它因素(例如預(yù)期的許可費)對包括一種或多種基因的需求有影響時，該規(guī)則將是有用的。
本發(fā)明的基因表達(dá)譜也可以與用于癌癥診斷、預(yù)后或治療監(jiān)控的其它非遺傳學(xué)診斷方法聯(lián)用。例如，在某些情況下，將基于上述方法的基因表達(dá)的診斷能力與來自傳統(tǒng)標(biāo)記例如血清蛋白標(biāo)記(例如，癌抗原27.29(“CA 27.29”))的數(shù)據(jù)聯(lián)用，將是有利的。在一種所述方法中，從經(jīng)治療的患者周期性取血，然后進(jìn)行上述一種血清標(biāo)記的酶免疫測定。當(dāng)標(biāo)記濃度提示腫瘤復(fù)發(fā)或治療失敗時，采集可用于基因表達(dá)分析的樣品源?？蛇x擇地，組織樣品可采集自與以前切除腫瘤的組織鄰近的區(qū)域。在其它測試產(chǎn)生了模棱兩可的結(jié)果時，該方法特別有用。
本發(fā)明包括生成胃癌診斷患者報告的方法以及由此獲得的報告，這通過從患者獲得生物學(xué)樣品；測量樣品的基因表達(dá)；以及用由此獲得的結(jié)果生成報告來實現(xiàn)。報告也包括患者結(jié)果和/或相對于患者群體的風(fēng)險可能性的評估。
本發(fā)明包括組合物，該組合物包含至少一種相應(yīng)于標(biāo)記的微陣列探針組或PCR引物/探針組。
本發(fā)明的物品包括基因表達(dá)譜的表示物(representation)以及關(guān)于其使用的人或機器可讀的說明書，所述表示物用于治療、診斷、預(yù)后以及以其他方式評估疾病。將這些譜的表示物還原到機器能自動閱讀的介質(zhì)，例如計算機可讀介質(zhì)(磁的、光學(xué)的、等等)。例如，物品可以包括含有計算機指令的CD ROM，所述指令用于比較上述基因組合的基因表達(dá)譜。物品也可以含有數(shù)字化記錄于其中的基因表達(dá)譜，從而其能與患者樣品的基因表達(dá)數(shù)據(jù)比較?？蛇x擇地，該譜可以以不同的表示格式記錄。圖形記錄是一種這樣的格式。聚類算法，例如整合在上述的Partek，Inc.的“DISCOVERY”和“INFER”軟件中的那些算法，能最佳地輔助這些數(shù)據(jù)的顯現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的不同類型的制品，是用于揭示基因表達(dá)譜的介質(zhì)或格式化的測定。這些制品可包括，例如序列互補體或探針固定于基質(zhì)的微陣列，其中指示目的基因的序列與所述序列互補體或探針結(jié)合，從而產(chǎn)生了對其存在的可讀性確定?？蛇x擇地，根據(jù)本發(fā)明的物品可以包裝在試劑盒中，以用于進(jìn)行雜交、擴增和產(chǎn)生信號，其指示目的基因的表達(dá)水平以用于檢測癌癥。
本發(fā)明也包括實施測定以確定胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的試劑盒。根據(jù)本發(fā)明制備的試劑盒包括格式化測定。這包括實施測定所需的所有材料或某些材料，例如試劑、和說明書和介質(zhì)，通過這些材料，核酸序列、其互補體或其部分能被測定。當(dāng)測定以另一種格式進(jìn)行時，試劑盒將有特定于該格式的組分。例如，如果格式是擴增格式，例如PCR、滾環(huán)擴增法(RCA)、連接酶鏈反應(yīng)法(LCR)、鏈置換擴增法(SDA)、基于核酸序列的擴增法(NASBA)時，試劑盒將包含適于所述技術(shù)的試劑和材料。
在一個實施方案中，試劑盒包括用于擴增和檢測標(biāo)記的試劑。任選地，試劑盒包括樣品制備試劑和/或從組織例如淋巴結(jié)組織提取核酸的物品(例如管)。試劑盒也包括使樣品污染風(fēng)險最小化的物品(例如用于淋巴結(jié)解剖和制備的一次性解剖刀和表面)。
在優(yōu)選的試劑盒中，包括一管式(one-tube)QRT-PCR法的必要試劑，例如逆轉(zhuǎn)錄酶、逆轉(zhuǎn)錄酶引物、相應(yīng)PCR引物組(優(yōu)選針對標(biāo)記和對照)、熱穩(wěn)定DNA聚合酶如Taq聚合酶、以及合適的檢測試劑，所述檢測試劑非限制性地例如蝎子探針(scorpion probe)、用于熒光5’核酸酶測定的探針、分子信標(biāo)探針、單染色引物、或者對雙鏈DNA特異性的熒光染料如溴化乙錠。優(yōu)選引物為產(chǎn)生高濃度的量。熱穩(wěn)定DNA聚合酶是常規(guī)的并且從多個制造商可商業(yè)獲得的。試劑盒中的其它材料可以包括合適的反應(yīng)管或小瓶，屏障組合物例如蠟珠，任選地包括鎂；用于逆轉(zhuǎn)錄酶和PCR階段的反應(yīng)混合物(一般為10X)，包括必要的緩沖液和試劑例如dNTP；無核酸酶或無RNA酶的水；RNA酶抑制劑；對照核酸和/或可用于逆轉(zhuǎn)錄酶和/或QRT-PCR反應(yīng)PCR階段的任何其他緩沖液、化合物、輔因子、離子成分、蛋白和酶、聚合物等等。任選地，試劑盒包括核酸提取試劑和材料。
也可能測定基因標(biāo)記的表達(dá)產(chǎn)物(它們本身已經(jīng)包括在標(biāo)記定義中)，例如多肽和蛋白?？捎糜谶@種測定的方法包括將樣品與針對標(biāo)記的抗體接觸。這些抗體用于開發(fā)用于檢測標(biāo)記的非常特異的測定，而且允許測試以多種不同格式進(jìn)行。優(yōu)選地，抗體是標(biāo)記的單克隆抗體。如果該標(biāo)記是分泌的蛋白或多肽，那么與正常表達(dá)水平相比，在疾病組織中的表達(dá)為100-1000倍。用于這種測定的試劑盒包括一般用于該測定格式的試劑，例如標(biāo)記的抗體試劑。
下面實施例用于解釋而不是限制所要求保護的發(fā)明。本文引用的所有參考文獻(xiàn)均在此引入本文作為參考。
實施例1標(biāo)記鑒定將10個胃癌、10個正常胃組織和6個經(jīng)過組織學(xué)驗證的正常淋巴結(jié)的新鮮冷凍的樣品，用于鑒定檢測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的基因標(biāo)記。按標(biāo)準(zhǔn)廠家建議的方案使用RNeasy Mini Kit(Qiagen，Catlog#74106)從這些組織制備RNA。通過RNA線性擴增制備生物素標(biāo)記的aRNA靶(Ambion，MessageAmp II aRNAAmplification Kit，Catlog# 1751)。將制備的靶應(yīng)用到按標(biāo)準(zhǔn)Affymetrix建議的方案處理的Affymetrix HG U133A芯片上。收集芯片結(jié)果，將其全局地?fù)Q算成靶信號600。進(jìn)行微陣列結(jié)果(HG U133A芯片組)的等級聚類分析，用Partek Pro6.0統(tǒng)計學(xué)分析芯片結(jié)果。使用ANOVA和倍數(shù)變化分析鑒定目的基因。將具有下列特性的基因選為用于檢測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的候選標(biāo)記a)在正常胃組織中穩(wěn)定表達(dá)，b)在胃癌中表達(dá)保持穩(wěn)定，以及c)在正常淋巴結(jié)與胃癌之間表達(dá)水平有明顯差異。
20個探針組(代表18個基因)滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。在正常淋巴結(jié)組與胃癌/正常胃組織之間基因信號水平的明顯差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。微陣列結(jié)果總結(jié)在表1中，其中顯示了20個探針組中每一個的平均信號和標(biāo)準(zhǔn)差。關(guān)于標(biāo)記的更多信息顯示在表2中，且聚類分析顯示在圖1(HG U133A所有探針組)和圖2(僅標(biāo)記)中。這些標(biāo)記的表達(dá)在胃癌轉(zhuǎn)移情況下的淋巴結(jié)中增加。將標(biāo)記根據(jù)功能分類，如表3中所示。
表1.微陣列結(jié)果概述
表2基因標(biāo)記及其Affymetrix探針組信息
表3.按功能分類的標(biāo)記
實施例2確證研究(1)—微陣列測試實施確證研究，以驗證實施例1所選標(biāo)記。檢查這些標(biāo)記，以確定它們的表達(dá)是否在各種不同狀態(tài)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中保持。將Affymetrix DNA微陣列(HG U133A)用于該研究。測試了6個正常淋巴結(jié)組織和3個已證實有胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織。如上所述，從樣品制備RNA。按實施例1所述制備生物素標(biāo)記的aRNA靶。將靶應(yīng)用到Affymetrix HG U133A芯片。將芯片結(jié)果換算成靶信號600，并進(jìn)行分析。
每種探針組的平均信號和標(biāo)準(zhǔn)誤繪制于圖3A，3B中。
實施例3確證研究(2)——實時RT-PCR檢測進(jìn)行研究，以用實時RT-PCR驗證所選基因標(biāo)記的性能。測試了10個正常淋巴結(jié)和16個已組織學(xué)證實胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)(包括用確證研究1中DNA微陣列測試的所有樣品)。該10個組織學(xué)證實的正常淋巴結(jié)來自7個不同患者。該16個證實胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)來自13個不同患者。轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的原發(fā)癌的惡性狀態(tài)是3例分化良好(促成6個淋巴結(jié))，7例分化差(促成7個淋巴結(jié))，3例分化適中(促成3個淋巴結(jié))。
所有RNA按上述方法制備。cDNA首先按廠家建議方案用高容量cDNA存儲試劑盒(High Capacity cDNA Archive Kit)(ABI)從5μg RNA在100uL反應(yīng)體積中進(jìn)行制備。將2μL合成的cDNA在50μL體積中，用于實時PCR反應(yīng)(RT-PCR)。從每種RNA樣品制備一種cDNA。為每種基因標(biāo)記，從AppliedBiosystems Inc(ABI)購買TaqMan基因表達(dá)測定。用這些測定和不含AmpEraseUNG的TaqMan通用PCR主混合物(Master Mix)(ABI)，按廠家建議的條件，每管一反應(yīng)(測定)，進(jìn)行RT-PCR測試。在每種產(chǎn)生的cDNA中進(jìn)行一式兩份或一式三份PCR反應(yīng)。PCR在ABI 7900HT分析儀上運行。
測定ID及每一測定的關(guān)聯(lián)序列(基因的一種引物組/探針組)如表4所示表4.TaqMan基因表達(dá)分析(Applied Biosystems，Inc)
對來自正常淋巴結(jié)(NLN)和已證實胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)(MLN)的樣品針對每一標(biāo)記基因，收集Ct值。將每種基因的原始Ct值根據(jù)官家基因HPRT1的Ct進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。總結(jié)并分析經(jīng)過多輪RT-PCR的原始Ct值和標(biāo)準(zhǔn)化Ct值。計算兩樣品組(NLN，MLN)每種基因的平均原始Ct和標(biāo)準(zhǔn)誤，如圖4中所示。計算兩樣品組(NLN，MLN)每種標(biāo)記基因的平均標(biāo)準(zhǔn)化Ct和標(biāo)準(zhǔn)誤，如圖5中所示。對基因CYP3A7來說，其Ct值在NLN組中26組PCR反應(yīng)中的16組中未確定，在MLN組中35組PCR反應(yīng)中的2組中未確定，而官家基因HPRT1(組成型表達(dá))的一般Ct值獲自相同cDNA。對于基因CYP3A7的PCR檢測率在NLN與MLN組之間有顯著差異(P＜0.0001)。對CYP3A7來說，僅將確定的Ct值用于計算平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、標(biāo)準(zhǔn)誤及ANOVA。對原始和標(biāo)準(zhǔn)化Ct值進(jìn)行ANOVA，以測試兩組(NLN，MLN)之間差異的顯著性，該結(jié)果如表5、表6中所示。在所測試的基因中，除CYP3A7之外，再沒有PCR反應(yīng)未確定Ct值的情況。
表5.數(shù)據(jù)概述及原始Ct值的ANOVA結(jié)果
表6.數(shù)據(jù)概述及標(biāo)準(zhǔn)化Ct值的ANOVA結(jié)果
除CYP3A7(在許多PCR反應(yīng)中觀察到未確定的Ct值)以外，17個標(biāo)記在所有16例各種分化狀態(tài)胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中(來自13個患者)，都有顯著的表達(dá)增加。這些標(biāo)記基因的背景表達(dá)水平，在10例所測試的正常淋巴結(jié)中是一致的，該表達(dá)水平顯著低于胃癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的表達(dá)水平。
對17個標(biāo)記的每個(除CYP3A7以外)生成受試者工作特征(RecieverOperating Characteristic)(ROC)曲線，以顯示它們用于兩樣品組(MLN，NLN)區(qū)分測定的潛能。這些曲線分析的總結(jié)如表7所示。計算每個基因標(biāo)記的AUC(曲線下的面積)。測試了兩個截止值Ct，且每個截止值Ct值的靈敏度和特異性分別顯示在表7中。
表7.每種基因標(biāo)記Ct結(jié)果的ROC曲線綜述
實施例4抗體(預(yù)測性的)合成C-末端標(biāo)記衍生肽，與匙孔血藍(lán)蛋白偶聯(lián)，并用于免疫兔以產(chǎn)生多克隆抗體。采用ELISA測試血清抗相應(yīng)肽的反應(yīng)性，并親和純化陽性的批次。純化的抗體特異性檢測組織切片中的含有肽表位的蛋白。如果相應(yīng)肽與抗體同時加入，該檢測可以通過信號的完全消除而證實。除在免疫組織化學(xué)有效的該多克隆抗體以外，也可以產(chǎn)生能檢測天然折疊的蛋白的單克隆抗體。為了產(chǎn)生單克隆抗體，產(chǎn)生在哺乳細(xì)胞中生成以確保天然折疊和翻譯后修飾的純化抗原。將抗原——標(biāo)記-IgG恒定部分融合蛋白，在小鼠骨髓瘤細(xì)胞中表達(dá)，并用Fc部分為餌將分泌蛋白純化。該純化的抗原由C-末端多克隆抗體和其它抗標(biāo)記肽抗體在蛋白印跡中識別。通過從陽性克隆中選出產(chǎn)生與標(biāo)記反應(yīng)而不是與IgG恒定部分反應(yīng)的抗體的那些克隆，將該抗原用于產(chǎn)生抗標(biāo)記的小鼠單克隆抗體。
采用這些和類似抗體可以容易地形成用于標(biāo)記臨床鑒定的試劑盒。這樣的試劑盒包括涉及標(biāo)記鑒定的抗體，合適的指示試劑(例如酶，標(biāo)記，等等)，以及(任選的)其它在這種試劑盒臨床應(yīng)用中有用的試劑，例如稀釋緩沖液、穩(wěn)定劑和一般用于所述測定的其它材料。試劑盒可用于檢測體液中的標(biāo)記，以篩選或跟蹤表達(dá)標(biāo)記的癌癥及篩選組織樣品中標(biāo)記蛋白的存在。也可以制備包括所述抗體的試劑盒，以對目的組織進(jìn)行免疫細(xì)胞化學(xué)測定。這些試劑盒包括標(biāo)記蛋白的陽性染色以指示轉(zhuǎn)移。
實施例5酶免疫測定(預(yù)測性的)對標(biāo)記進(jìn)行免疫測定。為了開發(fā)酶免疫測定(EIA)，使用包括胃腫瘤樣品消化物的抗原標(biāo)準(zhǔn)(通過免疫過氧化物酶染色顯示含有該抗原)。將人原發(fā)胃癌癥樣品匯合，于4℃下在10體積含0.2％(w/v)脫氧膽酸鈉的pH7.4的10mMTris緩沖液中勻漿。將勻漿物迅速加熱至37℃，并在攪拌下加入下列試劑(終濃度)1mM半胱氨酸(Sigma)，1mM EDTA(Sigma)，以及木瓜蛋白酶(0.8單位/ml)(Boehringer-Mannheim，Indianapolis，Ind.)。5分鐘后，通過加入5mM碘乙酰胺(Sigma)終止消化。將勻漿物在100,000Xg，4℃下離心1小時，然后對含各10mM苯甲磺酰氟和氨基己酸的pH7.4的10mM Tris/0.9％NaCl溶液緩沖液充分透析。將勻漿物在0.5mg蛋白/ml濃度下以小等分試樣冷凍。
測量標(biāo)記的免疫測定法產(chǎn)生的劑量反應(yīng)曲線將證明在臨床顯著低濃度水平下的線性。
實施例6記載的抗體的固相制劑是用CNBr-活化的瓊脂糖凝膠(Pharmacia)制備的。將微量滴定板(Nunc I Immunoplates；Grand Island BiologicalCo.，Grand Island，N.Y.)在pH 9.6的50mM碳酸鹽-碳酸氫鹽緩沖液中用抗體(200μl/孔)于4℃下包被18小時。除去抗體溶液之后，將塑料上殘留蛋白結(jié)合位點通過加入200μl測定緩沖液[含1％(v/v)兔血清和1％(w/v)牛清蛋白的PBS]封閉。室溫溫育1小時后，將包被的板立即用于測定法。
為了進(jìn)行測定，于37℃下應(yīng)用稀釋在測定緩沖液中的樣品1-5小時。用測定緩沖液洗滌3次后，將200μl與辣根過氧化物酶共價綴合的抗體(Sigma，TypeVI)于37℃應(yīng)用于每孔中1.5小時。將綴合物稀釋至每ml含有10％(v/v)鼠血清的PBS中0.5μg免疫球蛋白的濃度。經(jīng)上述洗滌之后，室溫下每孔應(yīng)用200μl底物0.5小時。底物溶液包含0.4mg鄰苯二胺/ml pH5.0的檸檬酸緩沖液和0.003％過氧化氫。通過加入50μl 2N硫酸終止反應(yīng)，并用酶測定板閱讀器(FisherScientific Co.，Pittsburgh，Pa.)在488nM處監(jiān)控吸光度。
結(jié)合的酶綴合物百分?jǐn)?shù)按下式計算(B-B0)(Bt-B0)(100)其中B＝樣品吸光度，Bt＝最大吸光度，且B0＝空白吸光度。用標(biāo)準(zhǔn)消化物和稀釋在測定緩沖液中的26-倍稀釋的血清樣品，一式三份進(jìn)行每一測定。免疫測定的特異性通過取代固相上的各種抗體試劑，包括CEA抗體和非免疫兔血清，來進(jìn)行檢查。
也評估了獲自相應(yīng)于上述的癌患者的樣品。升高的標(biāo)記值的發(fā)生率是90％。癌癥組的平均值顯著高于對照組(為約250％)。
利用有限數(shù)目的患有原發(fā)局部疾病的術(shù)后胃癌癥患者，發(fā)生了標(biāo)記的顯著減少。這些數(shù)據(jù)表明了標(biāo)記水平和腫瘤負(fù)荷之間的關(guān)系。因此，該測量對患者監(jiān)控是有價值的。
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序列表<110>Ming，Xu<120>對胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測<130>VDX5032USNP<160>36<170>PatentIn version 3.3<210>1<211>1339<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDANXA3<400>1gaattccgat tagtgtgatc tcagctcaag gcaaaggtgg gatatcatgg catctatctg 60ggttggacac cgaggaacag taagagatta tccagacttt agcccatcag tggatgctga120agctattcag aaagcaatca gaggaattgg aactgatgag aaaatgctca tcagcattct180gactgagagg tcaaatgcac agcggcagct gattgttaag gaatatcaag cagcatatgg240aaaggagctg aaagatgact tgaagggtga tctctctggc cactttgagc atctcatggt300ggccctagtg actccaccag cagtctttga tgcaaagcag ctaaagaaat ccatgaaggg360cgcgggaaca aacgaagatg ccttgattga aatcttaact accaggacaa gcaggcaaat420gaaggatatc tctcaagcct attatacagt atacaagaag agtcttggag atgacattag480ttccgaaaca tctggtgact tccggaaagc tctgttgact ttggcagatg gcagaagaga540tgaaagtctg aaagtggatg agcatctggc caaacaagat gcccagattc tctataaagc600tggtgagaac agatggggca cggatgaaga caaattcact gagatcctgt gtttaaggag660
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<210>18<211>2487<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDNQO1<400>18ccgcccttgt aggctgtcca cctcaaacgg gccggacagg atatataaga gagaatgcac 60cgtgcactac acacgcgact cccacaaggt tgcagccgga gccgcccagc tcaccgagag120cctagttccg gccagggtcg ccccggcaac cacgagccca gccaatcagc gccccggact180gcaccagagc catggtcggc agaagagcac tgatcgtact ggctcactca gagaggacgt240ccttcaacta tgccatgaag gaggctgctg cagcggcttt gaagaagaaa ggatgggagg300tggtggagtc ggacctctat gccatgaact tcaatcccat catttccaga aaggacatca360caggtaaact gaaggaccct gcgaactttc agtatcctgc cgagtctgtt ctggcttata420aagaaggcca tctgagccca gatattgtgg ctgaacaaaa gaagctggaa gccgcagacc480ttgtgatatt ccagagtaag aaggcagtgc tttccatcac cactggtggc agtggctcca540tgtactctct gcaagggatc cacggggaca tgaatgtcat tctctggcca attcagagtg600gcattctgca tttctgtggc ttccaagtct tagaacctca actgacatat agcattgggc660acactccagc agacgcccga attcaaatcc tggaaggatg gaagaaacgc ctggagaata720tttgggatga gacaccactg tattttgctc caagcagcct ctttgaccta aacttccagg780caggattctt aatgaaaaaa gaggtacagg atgaggagaa aaacaagaaa tttggccttt840ctgtgggcca tcacttgggc aagtccatcc caactgacaa ccagatcaaa gctagaaaat900gagattcctt agcctggatt tccttctaac atgttatcaa atctgggtat ctttccaggc960ttccctgact tgctttagtt tttaagattt gtgtttttct ttttccacaa ggaataaatg 1020
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<221>misc_feature<223>基因IDRBM35B<400>19ggtagccgcc ccgccccgcg gggcgccacg ggcgggtctt ggcagcgccc actgagccag 60ccgggccgca ggtgccgccc ccgatacacg gtgtcccgcc caagctgatc cgcgtctgcg120gtcggtcggt gcgtgcgtgc gcctcgtcgg tccgcgtgtc tggccgagag cccccttcct180ctgcggccat gactccgccg ccgccgccgc cccctccccc gggccctgac cccgcggccg240accccgccgc ggacccctgc ccctggcccg gatcactggt cgtcctcttc ggggctacgg300cgggtgcgct gggacgggac ctgggctcgg acgagaccga cttaatcctc ctagtttggc360aagtggttga gccgcggagc cgccaggtgg ggacgctgca caaatcgctg gttcgtgccg420aggcggccgc actgagtacg cagtgccgcg aggcgagcgg cctgagcgcc gacagcctgg480cgcgggcaga gccgctggac aaggtgctgc agcagttctc acagctggtg aacggggatg540tggctttgct gggcgggggc ccctacatgc tctgcactga tgggcagcag ctattgcgac600aggtcctgca ccccgaggcc tccaggaaga acctggtgct ccccgacatg ttcttctcct660tctatgacct ccgaagagaa ttccatatgc agcatccaag cacctgccct gccagggacc720tcactgtggc caccatggca cagggtttag gactggagac agatgccaca gaggatgact780
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tttaaaatac aaaatgtaca agaacacaca attccaagtg ctgtaaacat aactgagaac 3480cagttccttt actaaacatc cattttataa aacacaaggt ttcaatttga gcccatctga 3540gccttaaaga tccattctga ataccaaaaa cagggcttca cagccaggcc cagaagaggt 3600ctggtgataa tggctggccc tgggtgggga tagtttacac ccgggcagca gcaccacaca 3660tgaacccaaa gacatgttct ttttaaagct gttttcagcc atgtttctct gtgcatctcc 3720agtaagcaga aggctaccca ttccattcct caacccaaga gctagcacag ttagagtagg 3780agggggtgcg tactagcacg tgcccagttg ctcagtgctg ctagtagaaa ttgatttgca 3840tagtccaatg gatgtgtgct ttaacaccac tatgttgcac aaaaatttaa gtctttatct 3900acaaagccaa aaaatattga ctcttaacac caaagctttt acaaagctga tataaaactg 3960cttacatagt atacaaagct ctattttaaa atttaatgtt tattttaaat aggaaagcat 4020t 4021<210>20<211>3226<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDTMPRSS<400>20cgcgagctaa gcaggaggcg gaggcggagg cggagggcga ggggcgggga gcgccgcctg 60gagcgcggca ggtcatattg aacattccag atacctatca ttactcgatg ctgttgataa120cagcaagatg gctttgaact cagggtcacc accagctatt ggaccttact atgaaaacca180tggataccaa ccggaaaacc cctatcccgc acagcccact gtggtcccca ctgtctacga240ggtgcatccg gctcagtact acccgtcccc cgtgccccag tacgccccga gggtcctgac300
gcaggcttcc aaccccgtcg tctgcacgca gcccaaatcc ccatccggga cagtgtgcac360ctcaaagact aagaaagcac tgtgcatcac cttgaccctg gggaccttcc tcgtgggagc420tgcgctggcc gctggcctac tctggaagtt catgggcagc aagtgctcca actctgggat480agagtgcgac tcctcaggta cctgcatcaa cccctctaac tggtgtgatg gcgtgtcaca540ctgccccggc ggggaggacg agaatcggtg tgttcgcctc tacggaccaa acttcatcct600tcagatgtac tcatctcaga ggaagtcctg gcaccctgtg tgccaagacg actggaacga660gaactacggg cgggcggcct gcagggacat gggctataag aataattttt actctagcca720aggaatagtg gatgacagcg gatccaccag ctttatgaaa ctgaacacaa gtgccggcaa780tgtcgatatc tataaaaaac tgtaccacag tgatgcctgt tcttcaaaag cagtggtttc840tttacgctgt atagcctgcg gggtcaactt gaactcaagc cgccagagca ggatcgtggg900cggtgagagc gcgctcccgg gggcctggcc ctggcaggtc agcctgcacg tccagaacgt960ccacgtgtgc ggaggctcca tcatcacccc cgagtggatc gtgacagccg cccactgcgt 1020ggaaaaacct cttaacaatc catggcattg gacggcattt gcggggattt tgagacaatc 1080tttcatgttc tatggagccg gataccaagt agaaaaagtg atttctcatc caaattatga 1140ctccaagacc aagaacaatg acattgcgct gatgaagctg cagaagcctc tgactttcaa 1200cgacctagtg aaaccagtgt gtctgcccaa cccaggcatg atgctgcagc cagaacagct 1260ctgctggatt tccgggtggg gggccaccga ggagaaaggg aagacctcag aagtgctgaa 1320cgctgccaag gtgcttctca ttgagacaca gagatgcaac agcagatatg tctatgacaa 1380cctgatcaca ccagccatga tctgtgccgg cttcctgcag gggaacgtcg attcttgcca 1440gggtgacagt ggagggcctc tggtcacttc gaagaacaat atctggtggc tgatagggga 1500tacaagctgg ggttctggct gtgccaaagc ttacagacca ggagtgtacg ggaatgtgat 1560ggtattcacg gactggattt atcgacaaat gagggcagac ggctaatcca catggtcttc 1620
gtccttgacg tcgttttaca agaaaacaat ggggctggtt ttgcttcccc gtgcatgatt1680tactcttaga gatgattcag aggtcacttc atttttatta aacagtgaac ttgtctggct1740ttggcactct ctgccattct gtgcaggctg cagtggctcc cctgcccagc ctgctctccc1800taaccccttg tccgcaaggg gtgatggccg gctggttgtg ggcactggcg gtcaagtgtg1860gaggagaggg gtggaggctg ccccattgag atcttcctgc tgagtccttt ccaggggcca1920attttggatg agcatggagc tgtcacctct cagctgctgg atgacttgag atgaaaaagg1980agagacatgg aaagggagac agccaggtgg cacctgcagc ggctgccctc tggggccact2040tggtagtgtc cccagcctac ctctccacaa ggggattttg ctgatgggtt cttagagcct2100tagcagccct ggatggtggc cagaaataaa gggaccagcc cttcatgggt ggtgacgtgg2160tagtcacttg taaggggaac agaaacattt ttgttcttat ggggtgagaa tatagacagt2220gcccttggtg cgagggaagc aattgaaaag gaacttgccc tgagcactcc tggtgcaggt2280ctccacctgc acattgggtg gggctcctgg gagggagact cagccttcct cctcatcctc2340cctgaccctg ctcctagcac cctggagagt gcacatgccc cttggtcctg gcagggcgcc2400aagtctggca ccatgttggc ctcttcaggc ctgctagtca ctggaaattg aggtccatgg2460gggaaatcaa ggatgctcag tttaaggtac actgtttcca tgttatgttt ctacacattg2520ctacctcagt gctcctggaa acttagcttt tgatgtctcc aagtagtcca ccttcattta2580actctttgaa actgtatcac ctttgccaag taagagtggt ggcctatttc agctgctttg2640acaaaatgac tggctcctga cttaacgttc tataaatgaa tgtgctgaag caaagtgccc2700atggtggcgg cgaagaagag aaagatgtgt tttgttttgg actctctgtg gtcccttcca2760atgctgtggg tttccaacca ggggaagggt cccttttgca ttgccaagtg ccataaccat2820gagcactact ctaccatggt tctgcctcct ggccaagcag gctggtttgc aagaatgaaa2880tgaatgattc tacagctagg acttaacctt gaaatggaaa gtcttgcaat cccatttgca2940
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<221>misc_feature<223>基因IDANXA3；獲自說明書表4<400>21tcagaggaat tggaactgat gagaa 25<210>22<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDAP1M2；獲自說明書表4<400>22agggcaagcc attgatcagc cgcaa 25<210>23<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)
<220>
<221>misc_feature<223>基因IDATP1B1；獲自說明書表4<400>23cagtgcactg gcaagcgaga tgaag 25<210>24<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDC11orf9；序列獲自說明書表4<400>24gtcatggcct tcagcgtggt gtcca 25<210>25<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDC1orf106；獲自說明書表4<400>25tgggacagct ggggaagctc caggc 25<210>26<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)
<220>
<221>misc_feature<223>基因IDCDH1；獲自說明書表4<400>26cccgccccat caggcctccg tttct 25<210>27<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDCOBL；獲自說明書表4<400>27ctgagaaagg tgcccttgct cgtgt 25<210>28<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDCYP3A7；獲自說明書表4<400>28ttattttgat ggctctaaca gtgac 25<210>29<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature
<223>基因IDDSG2；獲自說明書表4<400>29cagagaggaa cacagcagct acact 25<210>30<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDELF3；獲自說明書表4<400>30caagcacgcg cccagaggca cccac 25<210>31<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDERBB3；獲自說明書表4<400>31gcaactctca ggcagtgtgt cctgg 25<210>32<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDKLF5；獲自說明書表4
<400>32actgcgatta ccctggttgc acaaa 25<210>33<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDMAP7；獲自說明書表4<400>33gcgaagcgaa acagcacccg acagc 25<210>34<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDNQ01；獲自說明書表4<400>34gagccatggt cggcagaaga gcact 25<210>35<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDRBM35B；獲自說明書表4<400>35gtgctgcagc agttctcaca gctgg 25
<210>36<211>25<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220>
<221>misc_feature<223>基因IDTMPRSS2；獲自說明書表4<400>36tcggtgtgtt cgcctctacg gacca 2權(quán)利要求
1.診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法，其包括以下步驟a)從患者獲取生物學(xué)樣品，和b)測量樣品中的標(biāo)記水平；其中該水平高于預(yù)定截止值水平指示胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述標(biāo)記是基因、基因片段或其互補體。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述標(biāo)記是蛋白、蛋白片段或多肽。
4.權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括使用其它診斷方法。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述其它診斷方法包括進(jìn)行血清測定。
6.權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括測量組成型表達(dá)的基因。
7.權(quán)利要求1的方法，其有至少80％的靈敏度。
8.權(quán)利要求1的方法，其有至少70％的特異性。
9.確定或調(diào)整胃癌患者治療的方法，其包括以下步驟a.從胃癌癥患者獲得生物學(xué)樣品；和b.測量樣品中的標(biāo)記水平；其中所述水平高于或低于截止值水平與確定或調(diào)整治療的病程或者身體狀況是相一致的。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述標(biāo)記是基因、基因片段或其互補體。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述標(biāo)記是蛋白、蛋白片段或多肽。
12.權(quán)利要求9的方法，其進(jìn)一步包括測量組成型表達(dá)的基因。
13.權(quán)利要求9的方法，其中特異性至少是70％。
14.權(quán)利要求9的方法，其中靈敏度至少是約80％。
15.權(quán)利要求1的方法，其用微陣列進(jìn)行。
16.權(quán)利要求9的方法，其用微陣列進(jìn)行。
17.權(quán)利要求1的方法，其通過用擴增法進(jìn)行。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述擴增法是PCR。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述PCR是RT-PCR。
20.權(quán)利要求9的方法，其通過用擴增法進(jìn)行。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述擴增法是PCR。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述PCR是RT-PCR。
23.在生物學(xué)樣品中進(jìn)行測定以確定胃癌癥診斷的試劑盒，其包括用于檢測標(biāo)記的材料。
24.權(quán)利要求23的試劑盒，其包括微陣列和試劑。
25.權(quán)利要求23的試劑盒，其包括PCR試劑。
26.權(quán)利要求23的試劑盒，其包括說明書。
全文摘要
檢測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法、組合物和物品，涉及診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、區(qū)分陰性淋巴結(jié)和胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，測試組織樣品以確定胃癌分期狀況。
文檔編號G01N33/96GK101029342SQ20071010064
公開日2007年9月5日 申請日期2007年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月1日
發(fā)明者M·徐, J·馬基維茨, R·T·齊巴, G·格林, S·W·曹 申請人:維里德克斯有限責(zé)任公司