一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法。具體而言，該純化方法采用以大孔吸附樹(shù)脂為填料，先采用洗脫劑進(jìn)行雜質(zhì)洗脫，再進(jìn)行樣品洗脫收集洗脫液，其中樣品洗脫采用梯度洗脫法，能有效分離樣品中順順‐異構(gòu)體和順?lè)穿\異構(gòu)體；同時(shí)，也利于除去樣品中殘留的苯磺酸甲酯，可有效的獲得苯磺酸順曲庫(kù)銨產(chǎn)品，且顯著降低苯磺酸順曲庫(kù)銨產(chǎn)品中的毒性溶劑殘留量，明顯提高其用藥安全性，也降低了生產(chǎn)成本。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化工藝，具體而言，采用以大孔吸附樹(shù) 脂為填料的水相洗脫法分離純化苯磺酸順曲庫(kù)銨。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯磺酸阿曲庫(kù)銨由英國(guó)Glaxo welcome公司開(kāi)發(fā)，并于1996年在英國(guó)上市，為非去 極化肌肉松弛藥，與筒箭毒堿作用相同，但效力是筒箭毒堿的2.5倍，具有起效快、作用時(shí)間 短，治療劑量不影響心、肝、腎功能和無(wú)積蓄性等特點(diǎn)，臨床廣泛用于防治各種需要肌肉松 弛或控制呼吸的情況。
[0003] 苯磺酸順曲庫(kù)銨（cisatracuriumbesylate)是苯磺酸阿曲庫(kù)銨單一異構(gòu)體，具有 與苯磺酸阿曲庫(kù)銨相似的肌松效應(yīng)和代謝方式，是最新一代肌松劑，在臨床麻醉中應(yīng)用普 遍。同時(shí)，苯磺酸順曲庫(kù)銨肌松作用強(qiáng)度約為阿曲庫(kù)銨的3倍，通過(guò)非肝非腎途徑代謝且不 釋放組胺，具有心血管保護(hù)性，具體結(jié)構(gòu)如下。
[0004]
[0005] 苯磺酸阿曲庫(kù)銨的合成路線(xiàn)較簡(jiǎn)單，以四氫罌粟堿和雙丙烯酸戊二醇酯縮合，所 得縮合物和苯磺酸甲酯反應(yīng)成季銨鹽，即為苯磺酸阿曲庫(kù)銨。苯磺酸順曲庫(kù)銨是苯磺酸阿 曲庫(kù)銨的十個(gè)同分異構(gòu)體之一，由苯磺酸阿曲庫(kù)銨分離苯磺酸順曲庫(kù)銨難度較大。
[0006] W092/00965中公開(kāi)了一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的合成方法，苯磺酸順曲庫(kù)銨的合成路 線(xiàn)與苯磺酸阿曲庫(kù)銨類(lèi)似，用四氫罌粟堿拆分后得到的R-四氫罌粟堿作為原料，經(jīng)縮合成 季銨鹽得到含有順順-、順?lè)?、反反-三個(gè)組分的混合物，通過(guò)柱層析方式分離純化即可得 到苯磺酸順曲庫(kù)銨產(chǎn)品，其中反反-異構(gòu)體小于3%、順?lè)?異構(gòu)體小于5%，仍不能滿(mǎn)足作為 藥物的基本要求，具體合成路線(xiàn)如下：
[0007]
[0008] 苯磺酸順曲庫(kù)銨由于性質(zhì)具有易潮解，熱不穩(wěn)定，在溶液中也不穩(wěn)定等特點(diǎn)，用柱 層析法純化對(duì)操作工藝要求較苛刻，鹵烴中光降解產(chǎn)生的微量游離基也可導(dǎo)致產(chǎn)物降解加 速，這使得最常規(guī)使用的硅膠柱層析法及中性氧化鋁柱層析法在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)往往不盡如 人意。
[0009] W02009057086A公開(kāi)了一種不使用柱層析精制來(lái)獲取苯磺酸順曲庫(kù)銨的方法，為 了增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性，將苯磺酸替換為四氟硼酸根，進(jìn)行多次的重結(jié)晶后再把四氟硼酸根 轉(zhuǎn)換為苯磺酸根，雖然方法不使用柱層析步驟，但這種方法需要多次重結(jié)晶而耗費(fèi)較大，收 率偏低，工業(yè)化難度較大。
[0010] W02009007946公開(kāi)了一種不使用柱層析純化來(lái)制備苯磺酸順曲庫(kù)銨的方法，將R-四氫罌粟堿和丙烯酸叔丁酯縮合反應(yīng)制備得到單胺丙酸叔丁酯中間體，再和苯磺酸甲酯季 銨化反應(yīng)得到季銨鹽，分離得到順式異構(gòu)體。然后水解得到順式酸，此為關(guān)鍵單順式原料。 最后將該原料和戊二醇酯化反應(yīng)即得到苯磺酸順曲庫(kù)銨。雖然該方法最后得到的苯磺酸順 曲庫(kù)銨產(chǎn)品不需要柱層析純化步驟，但是為了避免在縮合反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生順-反和反-反手 性異構(gòu)體，就必須先行制備順-順構(gòu)型的關(guān)鍵單順式原料。在制備該原料時(shí)，仍然需要柱層 析純化的方法來(lái)分離去除順?lè)串悩?gòu)體?？傮w上說(shuō)，該方法反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，工業(yè)難度加大，生 產(chǎn)成本也有所增加。
[0011] CN101475530A公開(kāi)了一種通過(guò)制備液相色譜法分離純化苯磺酸順曲庫(kù)銨的方法， 將苯磺酸阿曲庫(kù)銨用洗脫劑溶劑后，負(fù)載于制備液相色譜硅膠柱上，在洗脫劑的洗脫下進(jìn) 行正相或反相色譜分離，回收苯磺酸順曲庫(kù)銨，該方法能得到較好純度的苯磺酸順曲庫(kù)銨， 但不適合應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，其生產(chǎn)產(chǎn)能較低，而且花費(fèi)較好。
[0012] CN104892508A公開(kāi)了利用硅膠載負(fù)提取法獲得苯磺酸順曲庫(kù)銨的方法，雜質(zhì)總和 不高于2%，其中單季銨鹽雜質(zhì)含量小于0.5 %，其它雜質(zhì)含量小于0.5%，各異構(gòu)體含量小 于0.1 %，其整個(gè)工藝流程較為復(fù)雜，不適合應(yīng)用于生產(chǎn)，其生產(chǎn)產(chǎn)能較低。
[0013] 目前，工業(yè)生產(chǎn)中多采用硅膠柱層析法來(lái)純化苯磺酸順曲庫(kù)銨，工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程 中很容易造成降解類(lèi)相關(guān)物質(zhì)的增加，并且很難再利用常規(guī)純化方法進(jìn)一步去除。因此，研 究簡(jiǎn)單快捷而有效的苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法，已經(jīng)成為本領(lǐng)域需要解決的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn) 題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法，包括:將苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品負(fù)載 于大孔吸附樹(shù)脂為填料的層析柱上，先進(jìn)行雜質(zhì)洗脫，再進(jìn)行樣品洗脫收集洗脫液。
[0015] 其中，樣品洗脫所用洗脫劑選自甲醇水溶液、乙醇水溶液或異丙醇水溶液中的一 種或多種，優(yōu)選異丙醇水溶液。樣品洗脫采用梯度洗脫法，即在同一個(gè)洗脫周期中，按一定 程度不斷改變洗脫劑中有機(jī)溶劑濃度，譬如在優(yōu)選實(shí)施例中通過(guò)改變洗脫劑中異丙醇濃 度，而獲得較好樣品分離度。所述有機(jī)溶劑濃度可為0-30%，優(yōu)選為0-20%，更優(yōu)選1-10%， 具體實(shí)施例中可為 2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%。
[0016]經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，苯磺酸順曲庫(kù)銨在酸性水溶液中，尤其是在水相pH = 3-4時(shí)，具有 良好的穩(wěn)定性。所述樣品洗脫劑為酸性，優(yōu)選所述樣品洗脫劑pH = 3-4,調(diào)節(jié)樣品洗脫劑酸 性的物質(zhì)為苯磺酸。
[0017]為了有效分離苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品中雜質(zhì)，在進(jìn)行樣品梯度洗脫前，選用酸性水 溶液作為洗脫劑沖洗負(fù)載樣品的層析柱，同時(shí)，為了工業(yè)適合工業(yè)生產(chǎn)需求，通過(guò)多次試驗(yàn) 數(shù)據(jù)篩選合適的沖洗時(shí)間，以達(dá)到有效的控制雜質(zhì)被分離除去，所述沖洗時(shí)間控制在15-60 分鐘(min)，具體實(shí)驗(yàn)中可為15、20、30、35、40、45、50、55、6011^11，所述雜質(zhì)洗脫劑優(yōu)選?!1 = 3-4,而調(diào)節(jié)雜質(zhì)洗脫劑酸性的物質(zhì)為苯磺酸。
[0018] 進(jìn)一步，所述大孔吸附樹(shù)脂柱所用的填料包括進(jìn)口的或國(guó)產(chǎn)的所有的苯乙烯類(lèi)以 及二乙烯基苯類(lèi)非極性大孔吸附樹(shù)脂，可選自但不限于0丨 &丨〇11冊(cè)-20、冊(cè)-30、冊(cè)-50、冊(cè)-2088^11^611^6乂404、乂4016、乂401600以及0101大孔吸附樹(shù)脂，優(yōu)選自?xún)?cè)-20、冊(cè)-2088。為了 達(dá)到好分離效果且兼顧產(chǎn)品收率，所述大孔樹(shù)脂的用量為苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品量的10-20 倍(重量比），優(yōu)選為14-18倍。
[0019] 本發(fā)明所述方法還包括從洗脫液中提取苯磺酸順曲庫(kù)銨的步驟，其中所用提取液 可選用但不限于酯類(lèi)(例如，乙酸乙酯，乙酸丙酯等）、鹵烴類(lèi)(例如，二氯甲烷、氯仿等）、芳 烴類(lèi)(例如，苯、甲苯、二甲苯等）、醚類(lèi)(例如，乙醚、異丙醚、冠醚等）的任一種或其組合，優(yōu) 選為乙酸乙酯、甲苯、乙醚，二氯甲烷的任一種或其組合，更優(yōu)選二氯甲烷。
[0020] 所述洗脫液中苯磺酸順曲庫(kù)銨雜質(zhì)C含量小于0.4%，優(yōu)選雜質(zhì)C含量小于0.3%， 更優(yōu)選雜質(zhì)C含量小于0.2%，更優(yōu)選雜質(zhì)C含量小于0.15%，最優(yōu)選小于0.1 %，具體實(shí)施例 中為 0·09%、0·08%、0·07%、0·06%、0·05%、0·04%、0·03%、0·02%、0·01%、0。
[0021] 所述洗脫液中苯磺酸順曲庫(kù)銨雜質(zhì)G含量小于0.4%，優(yōu)選雜質(zhì)G含量小于0.2%， 更優(yōu)選雜質(zhì)G含量小于0.1%，具體實(shí)施例中為0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、 0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0。
[0022] 在試驗(yàn)中，大孔樹(shù)脂對(duì)苯磺酸順曲庫(kù)銨、反反-異構(gòu)體、順?lè)?異構(gòu)體三個(gè)組分的整 體間分離度不具較好的優(yōu)勢(shì)(相對(duì)高效液檢測(cè)來(lái)說(shuō)），但是對(duì)苯磺酸順曲庫(kù)銨與反反-異構(gòu) 體、順?lè)?異構(gòu)體兩組分間分離度具有相當(dāng)好的優(yōu)勢(shì)，所述洗脫液中苯磺酸順曲庫(kù)銨的順 反-異構(gòu)體和反反-異構(gòu)體總含量小于1.0%，優(yōu)選含量小于0.3%，更優(yōu)選含量小于0.2%， 具體實(shí)施例中為 0·15%、0·12%、0·11%、0·1%、0·09%、0·08%、0·07%、0·06%、0·05%、 0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0。
[0023 ]本發(fā)明提供一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法，包括：
[0024] a)將苯磺酸阿曲庫(kù)銨粗品負(fù)載于大孔吸附樹(shù)脂為填料的層析柱上，所述大孔吸附 樹(shù)脂選自?xún)?cè)-20、冊(cè)-30、冊(cè)-50、冊(cè)-2088、父厶04、父厶016、父厶01600、0101，優(yōu)選自?xún)?cè)-20、冊(cè)-20ss;
[0025] b)先進(jìn)行雜質(zhì)洗脫，再進(jìn)行樣品洗脫收集洗脫液；
[0026] c)從洗脫液中萃取苯磺酸順曲庫(kù)銨，萃取所用溶液為酯類(lèi)、鹵烴類(lèi)、芳烴類(lèi)、醚類(lèi) 的任一種或其組合，優(yōu)選為乙酸乙酯、甲苯、乙醚，二氯甲烷的任一種或其組合，更優(yōu)選二氯 甲烷。
[0027] 其中，所述雜質(zhì)洗脫所用洗脫劑為酸性水溶液，優(yōu)選PH = 3-4,調(diào)節(jié)雜質(zhì)洗脫洗脫 劑酸性的物質(zhì)為苯磺酸;所述樣品洗脫采用梯度洗脫法，所用洗脫劑選自甲醇水溶液、乙醇 水溶液或異丙醇水溶液中的一種或多種，優(yōu)選異丙醇水溶液。
[0028] 進(jìn)一步而言，所述c)步驟中還含有將萃取液沖析結(jié)晶的步驟。所述沖析結(jié)晶所用 溶劑選自乙酸乙酯、乙醚、正己烷的任一種或其組合，優(yōu)選乙醚。
[0029] 為了確保萃取液的沖析結(jié)晶效果，萃取后可增加干燥步驟，以去除萃取液中的水 分，所述干燥劑為本領(lǐng)域常用的干燥劑，可為為硫酸鎂、硫酸鈉或無(wú)水氯化鈣的任何一種。
[0030] 本發(fā)明所述苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品依照本領(lǐng)域已知的方法制備，具體實(shí)施例中可參 照TO92/00965制備合成得到。本發(fā)明所述苯磺酸順曲庫(kù)銨及各種雜質(zhì)的含量和純度檢測(cè)方 法(HPLC)，采用正相色譜柱:C18為色譜柱（250*4·6mm 5μπι)，流動(dòng)相為甲醇：硫酸:三氟乙酸 = 1000:1:4,流速 1 .Oml/min，進(jìn)樣量 20μηι。
[0031] 本發(fā)明的有益效果：
[0032] 1)能有效純化苯磺酸順曲庫(kù)銨，分離和除去苯磺酸順曲庫(kù)銨中的順?lè)?、反反-異 構(gòu)體；同時(shí)去除苯磺酸甲酯，并且不引入高毒性溶劑，檢測(cè)結(jié)果表明，該方法所得的苯磺酸 順曲庫(kù)銨產(chǎn)品，其中苯磺酸甲酯的殘留量不超過(guò)不超過(guò)lppm。
[0033] 2)大孔吸附樹(shù)脂具有可再生性，只需要通過(guò)簡(jiǎn)單復(fù)活化過(guò)程，就可以反復(fù)循環(huán)使 用，有效控制和降低生產(chǎn)成本。
[0034]苯磺酸順曲庫(kù)銨雜質(zhì)列表：
[0035]
[0036]

【具體實(shí)施方式】
[0037] 以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技 術(shù)方案，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍并不局限于此。
[0038]實(shí)施例1:苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品的制備(參照W092/00965)
[0039] a)縮合物草酸鹽(3)的制備
[0040]
[0041] (R)-l，2,3,4-四氫罌粟堿 N-乙酰亮氨酸鹽（2，180g，98.6%，0.348mol)溶于水 2700ml后用氨水處理調(diào)節(jié)pH值9-10。沉淀物抽濾后，加入甲苯(900ml X 3)，合并甲苯層用去 離子水洗滌(900ml X 3)，無(wú)水硫酸鈉干燥再減壓蒸去溶劑得油狀物3(123.6g)。(R) -1，2，3， 4_四氫罌粟堿與1，5_亞戊基二丙烯酸酯（33g，0.156mol)和甲苯（18〇1111)于80°(：反應(yīng)48小 時(shí)。反應(yīng)液濃縮得黃色油狀物3。產(chǎn)物溶于乙醇(360ml)，用草酸(37.5g，0.417mo 1)的乙醇溶 液(360ml)處理，得白色沉淀，為縮合物草酸鹽（156g)。固體加入乙醇156ml精制，真空干燥 得126g，收率73 · 2 %。111 · pi22°C (文獻(xiàn):m· p 125°C )，（TLC檢測(cè)：硅膠GF254板，展開(kāi)劑：丙酮：乙 酸乙酯= 1:2,主產(chǎn)物Rf = 0.66)。
[0042] b)苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品（1)的制備
[0043] 將縮合物草酸鹽（3，126.(^，0.126111〇1)溶于水（3.751^)中，用碳酸鈉處理至？!1 9.0。沉淀物抽濾后，加入甲苯(630ml X3)提取，合并甲苯層用去離子水洗滌(630ml X3)，再 減壓濃縮蒸去溶劑得粘稠黃色油狀物（97.8g)。此油狀物加苯磺酸甲酯（191. 4g， 1.113mol)，乙腈630ml，攪拌通入氬氣5分鐘，在溫度應(yīng)不大于30°C下，密閉，攪拌反應(yīng)2小 時(shí)，再加入碳酸鈉（1.26g)，繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)。過(guò)濾，濾液攪拌下滴入乙醚中（27.6L)，產(chǎn)生白 色沉淀，過(guò)濾，即放入真空干燥。得淺黃色固體產(chǎn)物4 (121.2g)，收率77.4 %。（ TLC檢測(cè):硅膠 GF254板，展開(kāi)劑:氯仿：甲醇=9:1，紫外顯色，原料Rf = 0.9，苯磺酸順曲庫(kù)銨Rf = 0.4)。
[0044] 實(shí)施例2:DiaionHP20ss樹(shù)脂純化苯磺酸順曲庫(kù)銨
[0045]用Diai〇nHP20ss型大孔吸附樹(shù)脂150g裝層析柱(有效柱高50cm、內(nèi)徑6cm)，用洗脫 劑沖洗片刻，該洗脫劑的組成為去離子水:苯磺酸(500ml: lg)，柱子通冰水冷卻，保持柱溫5 °C以下。用預(yù)冷的洗脫劑溶解10g苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品上柱，洗脫半小時(shí)后進(jìn)行梯度洗脫， 在洗脫過(guò)程中逐漸加入1-6%異丙醇進(jìn)行梯度洗脫，至產(chǎn)物組分出現(xiàn)時(shí)以洗脫劑（去離子 水:異丙醇:苯磺酸（l〇〇m:6ml: lg)繼續(xù)洗脫，同時(shí)開(kāi)始收集含有苯磺酸順曲庫(kù)銨的組分溶 液，合并含有苯磺酸順曲庫(kù)銨的所有組分后，加入二氯甲烷提取，水洗除去過(guò)量的苯磺酸， 加入硫酸鎂進(jìn)行干燥脫水，濃縮，滴加到乙醚中進(jìn)行沖析，過(guò)濾，得4.6克苯磺酸阿曲庫(kù)銨純 品，收率46%。真空減壓干燥，檢測(cè)，純品中苯磺酸甲酯的殘留在lppm以下，其他溶劑殘留符 合藥用要求。相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)參見(jiàn)表1。
[0046] 實(shí)施例3:DiaionHP20樹(shù)脂純化苯磺酸順曲庫(kù)銨
[0047]用HP20型大孔樹(shù)酯150g裝層析柱(有效柱高50cm，內(nèi)徑6cm)，用洗脫劑沖洗片刻， 洗脫劑的組成為去離子水:苯磺酸(500ml: lg)，柱子通冰水冷卻，保持柱溫5°C以下。用預(yù)冷 的洗脫劑溶解l〇g苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品上柱，洗脫半小時(shí)后進(jìn)行梯度洗脫，在洗脫過(guò)程中逐 漸加入1-6%異丙醇進(jìn)行梯度洗脫，至產(chǎn)物組分出現(xiàn)時(shí)以洗脫劑(去離子水:異丙醇:苯磺酸 (100ml :6ml)繼續(xù)洗脫，同時(shí)開(kāi)始收集含有苯磺酸順曲庫(kù)銨的組分溶液，合并后加入二氯甲 烷提取，水洗除去過(guò)量的苯磺酸，加入硫酸鎂進(jìn)行干燥脫水，濃縮，滴加到乙醚中進(jìn)行沖析， 過(guò)濾，得4.2克苯磺酸阿曲庫(kù)銨純品，收率42%。真空減壓干燥，檢測(cè)，純品中苯磺酸甲酯的 殘留在lppm以下，其他溶劑殘留符合藥用要求。相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)參見(jiàn)表1。
[0048]實(shí)施例4:D101樹(shù)脂純化苯磺酸順曲庫(kù)銨
[0049]用D101型大孔樹(shù)酯160g裝層析柱(有效柱高50cm，內(nèi)徑6cm)，柱子通冰水冷卻，保 持柱溫5°C以下。用預(yù)冷的洗脫劑溶解10g苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品上柱，洗脫半小時(shí)后進(jìn)行梯 度洗脫，在洗脫過(guò)程中逐漸加入1-6%異丙醇進(jìn)行梯度洗脫，至產(chǎn)物組分出現(xiàn)時(shí)以洗脫劑 (去離子水:異丙醇（l〇〇ml:6ml)繼續(xù)洗脫，同時(shí)開(kāi)始收集含有苯磺酸順曲庫(kù)銨的組分溶液， 合并含有苯磺酸順曲庫(kù)銨的所有組分后，加入二氯甲烷提取，水洗除去過(guò)量的苯磺酸，加入 硫酸鎂進(jìn)行干燥脫水，濃縮，滴加到乙醚中進(jìn)行沖析，過(guò)濾，得3.8克苯磺酸阿曲庫(kù)銨純品， 收率38%。真空減壓干燥，檢測(cè)，純品中苯磺酸甲酯的殘留在lppm以下，其他溶劑殘留符合 藥用要求。相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)參見(jiàn)表1。
[0050] 實(shí)施例5:XAD16樹(shù)脂純化苯磺酸阿曲庫(kù)銨
[0051 ]用XAD16型大孔樹(shù)酯160g裝層析柱(有效柱高50cm，內(nèi)徑6cm)，柱子通冰水冷卻，保 持柱溫5°C以下。用預(yù)冷的洗脫劑溶解10g苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品上柱，洗脫半小時(shí)后進(jìn)行梯 度洗脫，在洗脫過(guò)程中逐漸加入1-6%異丙醇進(jìn)行梯度洗脫，至產(chǎn)物組分出現(xiàn)時(shí)以洗脫劑 (去離子水:異丙醇:苯磺酸（l〇〇ml: 6ml: lg)繼續(xù)洗脫，同時(shí)開(kāi)始收集含有苯磺酸順曲庫(kù)銨 的組分溶液，合并含有苯磺酸順曲庫(kù)銨的所有組分后，加入二氯甲烷提取，水洗除去過(guò)量的 苯磺酸，加入硫酸鎂進(jìn)行干燥脫水，濃縮，滴加到乙醚中進(jìn)行沖析，過(guò)濾，得4.3克苯磺酸阿 曲庫(kù)銨純品，收率41%。真空減壓干燥，檢測(cè)，純品中苯磺酸甲酯的殘留在lppm以下，其他溶 劑殘留符合藥用要求。相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)參見(jiàn)表1。
[0052]表1:實(shí)施例2-5相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)
[0053]
[0054] 比較例1:利用CN101337936A所述方法純化苯磺酸順曲庫(kù)銨
[0055] 將苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品（10g)溶于事先冷凍至0_5°C的適量氯仿中，上色譜柱(有 效柱高40cm，內(nèi)徑6cm，裝160- 200目硅膠約150g)，柱子用冰水冷卻，保持柱溫5°C以下。用預(yù) 冷的洗脫劑為氯仿：甲醇:苯磺酸（100:5:0.5g)洗脫，用時(shí)6小時(shí)。得層析產(chǎn)物(4.2g)，收率 42% (TLC檢測(cè):經(jīng)干燥的硅膠GF254板，展開(kāi)劑:氯仿：甲醇= 9:1，紫外顯色，順一順苯磺酸 順曲庫(kù)銨:Rf = 0.4)，檢測(cè)數(shù)據(jù)參見(jiàn)表2。
[0056] 比較例2:按兩個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道中實(shí)施例與本文實(shí)施例2工藝進(jìn)行比較樣品總純度和收 率，以及對(duì)相關(guān)特定雜質(zhì)的去除情況，不難發(fā)現(xiàn)，按本發(fā)明所述方法獲得樣品的純度要好于 其他兩篇文獻(xiàn)報(bào)道的方法，且相對(duì)于現(xiàn)有方法來(lái)說(shuō)，本發(fā)明所述方法能有效的去除苯磺酸 順曲庫(kù)銨的雜質(zhì)A(RRT = 1.08，相對(duì)保留時(shí)間RRT =雜質(zhì)A保留時(shí)間RT/主峰保留時(shí)間RT)，尤 其是對(duì)雜質(zhì)C(RRT = 1.3)和雜質(zhì)G(RRT = 0.3)的純化效果，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。
[0057]表2:與現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)比數(shù)據(jù)
[0058]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種苯磺酸順曲庫(kù)銨的純化方法，包括:將苯磺酸順曲庫(kù)銨粗品負(fù)載于大孔吸附樹(shù) 脂為填料的層析柱上，先進(jìn)行雜質(zhì)洗脫，再進(jìn)行樣品洗脫收集洗脫液，所述大孔吸附樹(shù)脂填 料選自苯乙烯類(lèi)以及二乙烯基苯類(lèi)非極性填料。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其中所述大孔吸附樹(shù)脂選自HP-20、HP-30、HP-50、 冊(cè)-2088、父厶04、父厶016、父厶01600和0101，優(yōu)選自?xún)?cè)-20、冊(cè)-2088。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述樣品洗脫采用梯度洗脫法，樣品洗 脫所用洗脫劑選自甲醇水溶液、乙醇水溶液或異丙醇水溶液中的一種或多種，優(yōu)選異丙醇 水溶液。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述收集的洗脫液中雜質(zhì)C含量小于 0.4%，優(yōu)選雜質(zhì)C含量小于0.2%，更優(yōu)選雜質(zhì)C含量小于0.15%，最優(yōu)選雜質(zhì)C含量小于 0.1%〇5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的純化方法，其特征在于樣品洗脫劑為酸性，優(yōu)選pH = 3-4，調(diào)節(jié) 樣品洗脫劑酸性的物質(zhì)為苯磺酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，所述雜質(zhì)洗脫所用洗脫劑為酸性水溶液，優(yōu)選pH = 3-4，調(diào)節(jié)雜質(zhì)洗脫劑酸性的物質(zhì)為苯磺酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述方法還包括從洗脫液中提取苯磺 酸順曲庫(kù)銨的步驟，所用提取液為酯類(lèi)、鹵烴類(lèi)、芳烴類(lèi)、醚類(lèi)的任一種或其組合，優(yōu)選為乙 酸乙酯、甲苯、乙醚，二氯甲烷的任一種或其組合，更優(yōu)選二氯甲烷。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的純化方法，包括： a) 將苯磺酸阿曲庫(kù)銨粗品負(fù)載于大孔吸附樹(shù)脂為填料的層析柱上，所述大孔吸附樹(shù)脂 選自?xún)?cè)-20、冊(cè)-30、冊(cè)-50、冊(cè)-2088、父厶04、父厶016、父厶01600、0101，優(yōu)選自?xún)?cè)-20、冊(cè)-2088; b) 先進(jìn)行雜質(zhì)洗脫，再進(jìn)行樣品洗脫收集洗脫液； c) 從洗脫液中萃取苯磺酸順曲庫(kù)銨，萃取所用溶液為酯類(lèi)、鹵烴類(lèi)、芳烴類(lèi)、醚類(lèi)的任 一種或其組合，優(yōu)選為乙酸乙酯、甲苯、乙醚，二氯甲烷的任一種或其組合，更優(yōu)選二氯甲 燒； 其中，所述雜質(zhì)洗脫所用洗脫劑為酸性水溶液，優(yōu)選pH = 3-4,調(diào)節(jié)雜質(zhì)洗脫劑相酸性 的物質(zhì)為苯磺酸;所述樣品洗脫采用梯度洗脫法，所用洗脫劑選自甲醇水溶液、乙醇水溶液 或異丙醇水溶液中的一種或多種，優(yōu)選異丙醇水溶液，所述樣品洗脫劑pH為酸性，優(yōu)選pH = 3-4,調(diào)節(jié)樣品洗脫劑酸性的物質(zhì)為苯磺酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的純化方法，其特征在于所述c)步驟中還含有將萃取液沖析結(jié) 晶的步驟。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的純化方法，其特征在于所述沖析結(jié)晶所用溶劑選自乙酸乙 酯、乙醚、正己烷的任一種或其組合，優(yōu)選乙醚。
【文檔編號(hào)】C07D217/20GK106008341SQ201610384219
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月1日
【發(fā)明人】侯憲山, 仲新光, 徐燕, 陳永江
【申請(qǐng)人】江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司