一種海洋萜類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種海洋萜類天然產(chǎn)物ent?chromazonarol的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明以香紫蘇醛和2?碘?1,4?二甲氧基苯為起始原料。香紫蘇醛和對(duì)甲苯磺酰肼通過(guò)縮合反應(yīng)生成香紫蘇磺酰腙，香紫蘇磺酰腙和2?碘?1,4?二甲氧基苯通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)得到烯醇化合物，烯醇化合物通過(guò)分子內(nèi)還原反應(yīng)和雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)得到烯萜化合物，烯萜化合物經(jīng)歷氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)得到烯酚化合物，烯酚化合物通過(guò)環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)海洋萜類天然產(chǎn)物ent?chromazonarol。本發(fā)明具有反應(yīng)步驟少、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種海洋硫類天然產(chǎn)物ent-chromazonaro I的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種海洋蔽類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]海洋萜類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol(見附圖1)于1975年首次從海洋海綿dysidea pallescens中分離提取(Experientia, 1975, 31(10): 1117-1118)。這一類化合物的骨架由倍半萜部分與醌類或者對(duì)苯二酚部分組成。這一類化合物呈現(xiàn)出包括抗病毒、抗癌、抗真菌、抗皰疾、抗結(jié)核和免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性(Science China Chemistry,2013, 56(3): 349-353; Tetrahedron, 2000, 56(7): 949-953; The Journal ofOrganic Chemistry, 1995, 60(22): 7290-7292; Journal of natural products,1998， 61(12): 1502-1508)o
[0003]目前對(duì)于海洋蔽類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol的合成方法存在著合成路線較長(zhǎng)、起始原料或反應(yīng)試劑昂貴等弊端。Barrero等人在1999年的研究報(bào)道，經(jīng)12步反應(yīng)完成了海洋蔽類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol的合成研究(B10rganic & medicinalchemistry letters , 1999, 9(16): 2325-2328) ;Villamizar等人在2006年的研究報(bào)道，反應(yīng)過(guò)程中使用了異丁基鋰等易燃性藥品，經(jīng)10步反應(yīng)完成了該天然產(chǎn)物的合成研究(Synthetic communicat1ns, 2006, 36(3): 311-320) ;Baran等人在2012年的研究報(bào)道，反應(yīng)過(guò)程中使用了氟化銀等貴重反應(yīng)試劑(Journal of the American ChemicalSociety, 2012， 134(20): 8432-8435)。
[0004]鑒于上述研究現(xiàn)狀，開發(fā)一種操作簡(jiǎn)便、成本低廉、適合工業(yè)化生產(chǎn)的海洋萜類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol的化學(xué)合成方法就顯得尤為必要。本發(fā)明報(bào)道的該天然產(chǎn)物的合成方法即具備了反應(yīng)步驟少、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]1.本發(fā)明目的在于提供一種海洋蔽類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol的合成方法。反應(yīng)步驟少、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明包括以下步驟:
a)香紫蘇醛I和對(duì)甲苯磺酰肼通過(guò)縮合反應(yīng)，生成香紫蘇磺酰腙2;
b)在堿性條件下，2-碘-1，4_二甲氧基苯3和香紫蘇磺酰腙2經(jīng)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，合成稀醇化合物4;
c)烯醇化合物4在氫供體和酸的作用下，發(fā)生還原反應(yīng)和雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)，合成烯萜化合物5;
d)烯萜化合物5經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)，合成烯酚化合物6;
e)稀酸化合物6經(jīng)酸催化作用環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)天然產(chǎn)物ent-chromazonarol。
[0007]2.所述步驟a優(yōu)化方案:香紫蘇醛I與對(duì)甲苯磺酰肼生成香紫蘇磺酰腙2的反應(yīng)，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇等脂肪醇為溶劑，反應(yīng)溫度為O °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為I?12小時(shí)條件。
[0008]3.所述步驟b優(yōu)化方案:在堿性條件下，2-碘-1，4-二甲氧基苯3和香紫蘇磺酰腙2經(jīng)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)合成烯醇化合物4，優(yōu)先選擇氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀等為堿，雙三苯基磷二氯化鈀、雙乙腈氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、[I，1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、四三苯基膦鈀等為催化劑，優(yōu)先選擇四氫呋喃、甲苯、乙腈、I，2_二氯乙烷、I，4_二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺等為溶劑，反應(yīng)溫度為O °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為6?24小時(shí)條件。
[0009]4.所述步驟c優(yōu)化方案:烯醇化合物4在氫供體和酸的作用下，發(fā)生還原反應(yīng)和雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)，構(gòu)建烯萜化合物5的反應(yīng)，優(yōu)先選擇三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷為供氫體，優(yōu)先選擇三氟乙酸為酸，二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)溫度為-20 °(:到40 °C，反應(yīng)時(shí)間為3?12小時(shí)條件。
[0010]5.所述步驟d優(yōu)化方案:稀蔽化合物5經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)合成稀酸化合物6的反應(yīng)，優(yōu)先選擇二氯二氰基苯醌、硝酸鈰銨、二乙酸碘苯等為氧化劑，丙酮-水、乙腈-水、水等為反應(yīng)溶劑，優(yōu)先選擇連二亞硫酸鈉、鈀碳催化氫化還原，四氫呋喃-水、甲醇等為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為室溫到O °(:到40 °C，反應(yīng)時(shí)間I?6小時(shí)條件。
[0011]6.所述步驟e優(yōu)化方案:烯酚化合物6經(jīng)酸催化作用環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)天然產(chǎn)物ent-chromazonaroI的反應(yīng)，優(yōu)先選擇濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟化硼乙醚等為酸，硝基丙烷、甲苯、二氯甲烷等為溶劑，反應(yīng)溫度為-78 °C到室溫，反應(yīng)時(shí)間I?6小時(shí)條件。
[0012]與之前的相關(guān)合成報(bào)道相比，本發(fā)明具有以下特點(diǎn):
1.本發(fā)明以已知的香紫蘇醛和2-碘-1，4-二甲氧基苯為起始原料，反應(yīng)步驟少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013]2.總收率高、產(chǎn)物選擇性好。
【附圖說(shuō)明】
[0014]附圖1為:海洋蔽類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol的結(jié)構(gòu)式圖。
[0015]附圖2為:本發(fā)明具體合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0016]實(shí)施例1:香紫蘇磺酰腙(2，見附圖2)的合成
取香紫蘇醛2.38克(I，10.0 mmol)溶于30毫升無(wú)水甲醇中，加入對(duì)甲苯磺酰肼1.86克(10.0 mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。濃縮，即得白色固體香紫蘇磺酰腺。
[0017]實(shí)施例2:烯醇化合物(4，見附圖2)的合成
取香紫蘇磺酰腙407毫克(2，1.0 mmol)溶于4毫升無(wú)水四氫呋喃中，加入四三苯基膦鈀23毫克(0.02 11111101)、碳酸鉀622毫克(4.5 mmol)反復(fù)充排氬氣三次，排盡空氣。另取2-碘-1，4-二甲氧基苯264毫克(3，1.0 mmoI)溶于2毫升無(wú)水四氫呋喃中，緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，升溫至110 ° C，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)體系中加入水30毫升，乙酸乙酯萃取(10 mL X 3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得淡黃色油狀物315毫克，收率為81%。
[0018]實(shí)施例3:烯萜化合物(5，見附圖2)的合成取烯醇化合物179毫克(4，0.5 mmol)溶于2毫升干燥二氯甲烷中，加入三乙基硅烷174毫克(1.5 mmoDO °(:攪拌反應(yīng)5分鐘，滴加三氟乙酸114毫克(1.0 mmol)繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水10毫升，乙酸乙酯萃取(10 mL X 3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得淡黃色液體146毫克，收率為85%。核磁共振氫譜1H 匪R (400 MHz, CDCl3) d 6.78(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.69(d, 2H, J = 10.8Hz), 3.85(s, 3H), 3.79(s, 3H)，3.42(d, 1H, J = 17.8 Hz), 3.26(d, 1H, J = 17.8Hz), 1.52(s, 3H), 1.05(s, 3H)，0.94(s, 3H)，0.88(s, 3H);核磁共振碳譜 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 153.4, 151.5， 137.2, 131.3， 129.0, 116.1， 110.2, 109.1，55.8， 55.6， 51.9, 41.7, 38.9， 36.0， 33.5, 33.4, 33.3, 26.9， 21.8, 20.3， 20.2，19.2, 18.9 o
[0019]實(shí)施例4:烯酚化合物(6，見附圖2)的合成
取烯萜化合物171毫克(5，0.5 mmol)溶于2毫升乙腈-水(1:1)中，加入硝酸鈰銨548毫克(1.0 mmol)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水10毫升，乙酸乙酯萃取(10 mLX 3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得黃色固體141毫克，收率為90%。將黃色液體156毫克(0.5 mmol)溶于2毫升四氫呋喃-水(1:1)中，加入連二亞硫酸鈉237毫克(1.5 mmol)、四丁基溴化銨32.2毫克(0.1 mmol)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水10毫升，乙酸乙酯萃取(10 mL x 3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮即得。
[0020]實(shí)施例5:ent_chromazonarol 的合成
將烯酚化合物157毫克(6，0.5 mmol)溶于2毫升干燥二氯甲烷中，反復(fù)充排氬氣三次，排盡空氣，-20 °C加入三氟化硼乙醚355毫克(2.5 mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(10 mL X 3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得淡黃色油狀物140毫克，收率為89%。核磁共振氫譜1H 匪R (400 MHz, CDCl3) d6.62 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.56 (d, 2H, J = 8.2 Hz),2.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 1.17 (s, 3H)， 0.90 (s, 3H)， 0.88 (s, 3H)， 0.84 (s,3H);核磁共振碳譜 13C NMR (100 MHz, acetone-de) 152.3, 148.1, 124.7, 118.9,117.4, 115.9, 77.7, 57.9, 54.3, 43.6, 43.1， 40.9, 38.5, 34.8, 34.8, 24.1,22.9, 22.1, 21.4, 20.2, 16.2。
[0021]本發(fā)明涉及香紫蘇醛生成香紫蘇磺酰腙的反應(yīng)、鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)、酸催化的還原反應(yīng)和雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)、氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)、酸作用的環(huán)化反應(yīng)等5步反應(yīng)，合成海洋蔽類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol。上述具體實(shí)施舉例僅是本發(fā)明的較佳實(shí)例，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種海洋蔽類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol (見附圖1)的合成方法，其特征在于，包括以下合成步驟(見附圖2): a)香紫蘇醛I和對(duì)甲苯磺酰肼通過(guò)縮合反應(yīng)生成香紫蘇磺酰腙2; b)在堿性條件下，2-碘-1，4_二甲氧基苯3和香紫蘇磺酰腙2經(jīng)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，合成稀醇化合物4; c)烯醇化合物4在三乙基硅氫和酸的作用下，發(fā)生還原反應(yīng)和雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)，合成烯萜化合物5; d)烯萜化合物5經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)，合成烯酚化合物6; e)稀酸化合物6經(jīng)酸催化環(huán)化反應(yīng)，得到目標(biāo)海洋蔽類天然產(chǎn)物ent-chromazonarol。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的香紫蘇醛I與對(duì)甲苯磺酰肼生成香紫蘇磺酰腙2的反應(yīng)，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇等脂肪醇為溶劑，反應(yīng)溫度為O °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為I?12小時(shí)條件。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-碘-1，4_二甲氧基苯3和香紫蘇磺酰腙2在堿性條件下，鈀催化經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)生成烯醇化合物4的反應(yīng)，優(yōu)先選擇氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀等為堿，雙三苯基磷二氯化鈀、雙乙腈氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、[I，1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、四三苯基膦鈀等為催化劑，優(yōu)先選擇四氫呋喃、甲苯、乙腈、I，2_二氯乙烷、I，4_二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺等為溶劑，反應(yīng)溫度為O °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為6?24小時(shí)條件。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的在氫供體和酸的作用下，烯醇化合物4發(fā)生還原反應(yīng)和雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)，構(gòu)建烯萜化合物5的反應(yīng)，優(yōu)先選擇三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、2，6-二甲基-1，4_二氫-3，5_吡啶二羧酸二乙酯等為供氫體，優(yōu)先選擇三氟乙酸為酸，二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)溫度為-20 °(:到40 °C，反應(yīng)時(shí)間為3~12小時(shí)條件。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的烯萜化合物5經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)合成烯酚化合物6的反應(yīng)，優(yōu)先選擇二氯二氰基苯醌、硝酸鈰銨、二乙酸碘苯等為氧化劑，丙酮-水、乙腈-水、水等為反應(yīng)溶劑;優(yōu)先選擇連二亞硫酸鈉為還原劑，四氫呋喃-水等為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為室溫到O °(:到40 °C，反應(yīng)時(shí)間I?6小時(shí)條件。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的烯酚化合物6經(jīng)酸催化作用環(huán)化反應(yīng)得到目標(biāo)天然產(chǎn)物ent-chromazonarol的反應(yīng)，優(yōu)先選擇濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟化硼乙醚等為酸，硝基丙烷、甲苯、二氯甲烷等為溶劑，反應(yīng)溫度為-78。C到室溫，反應(yīng)時(shí)間I?6小時(shí)條件。
【文檔編號(hào)】C07D311/78GK105837549SQ201610238607
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年4月18日
【發(fā)明人】吳彥超, 張振國(guó), 李惠靜, 戴春陽(yáng), 沈志侖
【申請(qǐng)人】哈爾濱工業(yè)大學(xué)（威海）