移植瘤生長(zhǎng)的抑制作用，圖4為受試樣品對(duì)人胃癌 細(xì)胞SGC-7901裸鼠異種移植瘤裸鼠體重的影響。由表7數(shù)據(jù)可知，化合物1的抑瘤率遠(yuǎn)高于 等劑量的順鉑和CX-OH。與順鉑和CX-OH聯(lián)合用藥相比，化合物1的抑瘤率高于順鉑結(jié)合低頻 次給藥的CX-OH聯(lián)合用藥，與順鉑結(jié)合高頻次給藥的CX-OH聯(lián)合用藥相當(dāng)。如圖2和圖3所示， 無論是移植瘤的體積還是重量數(shù)據(jù)，化合物1與順鉑結(jié)合高頻次給藥的CX-OH聯(lián)合用藥能夠 顯著抑制裸鼠異種移植瘤生長(zhǎng)，高于其它測(cè)試組。值得注意的是圖4,化合物1對(duì)受試動(dòng)物體 重幾乎沒有影響，而順鉑及其與CX-OH聯(lián)合用藥對(duì)動(dòng)物體重影響較大，說明化合物1的毒性 較小，具有高效低毒的特點(diǎn)。
【附圖說明】
[0041] 圖1.鉑（IV)配合物的構(gòu)效關(guān)系。
[0042]圖2.受試樣品對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC-7901裸鼠異種移植瘤生長(zhǎng)體積變化的影響。
[0043]圖3.受試樣品對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC-7901裸鼠異種移植瘤生長(zhǎng)的抑制作用。
[0044]圖4.受試樣品對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC-7901裸鼠異種移植瘤裸鼠體重的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0045] 本發(fā)明所涉及的靶向或藥物活性基團(tuán)為已知具有生物活性的化合物或其衍生物， 它們的結(jié)構(gòu)由式I(a-f)所示，
[0046]
[0047] 其中，（a)為已知進(jìn)入臨床試驗(yàn)的革巴向抗腫瘤藥物（silmitasertib)，是一種蛋白 激酶CK2抑制劑，簡(jiǎn)稱為CX-〇H;(b)為已知上市藥物苯丁酸氮芥，是一種靶點(diǎn)為DNA的抗腫瘤 藥物，簡(jiǎn)稱為CHL-〇H;(c)為生物素，即維生素 Η(在許多腫瘤細(xì)胞中生物素受體過表達(dá)），簡(jiǎn) 稱為BT-〇H;(d)為具有抗氧化抗癌作用的天然產(chǎn)物香豆素的羧酸衍生物，簡(jiǎn)稱為CUA-OH; (e)為具有抗氧化抗癌作用的天然產(chǎn)物香豆素的三氮唑羧酸衍生物，簡(jiǎn)稱為CUT-〇H;(f)為 已知抗腫瘤藥物SAHA的羧酸衍生物，是一種PARP抑制劑，簡(jiǎn)稱為SAA-OH。
[0048] 本發(fā)明所述的鉑（IV)配合物，其結(jié)構(gòu)如式II所示：
[0049]
[0050] 式II中，Y為0H或Cl;Bio代表生物活性基團(tuán)，為式I(a-f)所示化合物結(jié)構(gòu)的母體 CX、BT、CHL、CUA、CUT或SAA;具體代表性化合物的結(jié)構(gòu)如表1所示：
[00511表1.代表性化合物1.8的結(jié)構(gòu)
[0052]
[0053] 制備式II所示的鉑（IV)配合物，根據(jù)式III所示的反應(yīng)式進(jìn)行，
[0054]
[0055] 式III 中，Y為0H或Cl;Bio-OH代表式I (a-f)所示的化合物 JnCX-〇H、BT-〇H、CHL-OH、CUA-OH、CUT-OH或SAA-OH; TBTU代表偶聯(lián)試劑0-苯并三氮唑-N，N，YY -四甲基脲四氟 硼酸，TEA代表催化劑三乙胺，DMF代表溶劑N，N-二甲基甲酰胺，DMS0代表溶劑二甲亞砜。 [0056]制備式II所述的鉑（IV)配合物，采用如下制備方法:將等摩爾的反應(yīng)物Bio-OH和 偶聯(lián)試劑TBTU于一定體積的無水DMF或DMS0混合，在室溫?cái)嚢柘?，加入等摩爾的TEA，然后加 入等摩爾的Pt (IV)反應(yīng)物A或B，反應(yīng)液于氮?dú)獗Ｗo(hù)下在30-60 °C度下攪拌12-48小時(shí)，然后 減壓除去溶劑，濃縮液經(jīng)硅膠柱層析分離，洗脫液為二氯甲烷與甲醇混合溶劑，得到黃色固 體產(chǎn)物。
[0057] Pt(IV)反應(yīng)物A和B的結(jié)構(gòu)如式IV表示，
[0058]
[0059] 其中 A 代表順，順，反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，按文獻(xiàn)方法（Can.J.Chem.l982,60， 529)通過順鉑和雙氧水在水中反應(yīng)制備獲得;B代表順，順，反-[Pt(NH 3)2Cl2(OH)Cl]，按文 獻(xiàn)方法（111〇坪.〇^111.2014,53,9326)通過順鉑和氯代丁二酰亞胺在水中反應(yīng)制備獲得。
[0060] 反應(yīng)物Bio-OH中，CX-〇H(J.Med.Chem.，2011，54,635)、CHL-OH(Anti-cancer Drugs，2006，17，511)、CUA-〇H(Co1loid Polym·Sci·2014，292，85)和SAA-〇H(J·Med·Chem·， 2010，53，1937)參照相應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道的方法制備;ΒΤ-0Η為商品。
[0061 ] ⑶Τ-0Η的制備按式V所示的反應(yīng)式進(jìn)行，
[0062]
[0063] 制備⑶Τ-0Η米用如下制備方法：
[0064] 1.將等摩爾的2,4-二羥基苯甲醛和乙酰甘氨酸及三倍量的乙酸鈉加入一定體積 的乙酸酐中，攪拌回流4h，將反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入冰水中，得到黃色沉淀物，過濾，用冰 水洗滌兩次，干燥固體得中間體Ml;
[0065] 2.將Ml加入濃鹽酸和乙醇（2:1)的混合溶液中，回流lh，將反應(yīng)液冷卻至室溫，倒 入冰水中，然后在冰浴條件下，緩慢加入二倍量的亞硝酸鈉，加完攪拌15min后，再緩慢加入 三倍量的疊氮化鈉，繼續(xù)攪拌15min，過濾出褐色沉淀，水洗，柱層析分離得中間體M2,洗脫 液為石油醚和乙酸乙酯(5:1)混合溶劑；
[0066] 3.將一定量的M2懸浮于甲醇，加入等摩爾的丁-3-炔-1-醇和少量抗壞血酸鈉，氮 氣保護(hù)下室溫?cái)嚢鑜〇min，再將溶于少量水的二倍量的五水硫酸銅加入到反應(yīng)液中，室溫避 光攪拌4h，然后旋蒸除去反應(yīng)液中的甲醇，加水析出黃色固體，過濾，所得固體用純水洗滌 兩次，干燥得中間體M3;
[0067] 4.將一定量的M3溶于DMF，加入二倍量的丁二酸酐和催化量的DMAP，50 °C反應(yīng)過 夜，冷卻至室溫，濃縮反應(yīng)液，柱層析分離得淺黃色產(chǎn)物，洗脫液為石油醚、乙酸乙酯和甲醇 (10:10:1)混合溶劑。
[0068] 按本發(fā)明方法制備的鉑（IV)配合物經(jīng)核磁氫譜和質(zhì)譜確定了化合物的分子結(jié)構(gòu)， 有的化合物還經(jīng)核磁碳譜進(jìn)行了表征?；衔镔|(zhì)譜中，準(zhǔn)分子離子峰均出現(xiàn)鉑元素的多個(gè) 同位素峰。
[0069] 表1所示代表性鉑（IV)配合物對(duì)一些人腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制作用，有的超過 順鉑，特別是有的化合物對(duì)順鉑耐藥癌細(xì)胞表現(xiàn)敏感，具有克服順鉑耐藥的能力。這些癌細(xì) 胞包括肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、腦膠質(zhì)瘤和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì) 胞?；衔?的體內(nèi)試驗(yàn)表明，含有靶向藥物基團(tuán)的四價(jià)鉑配合物表現(xiàn)出高效低毒的抗腫瘤 活性，可應(yīng)用于制備抗癌藥物。
[0070] 本發(fā)明由下述實(shí)施例進(jìn)一步的說明，但這些說明并不限制本發(fā)明。除特別指出外， 一些反應(yīng)物包括順，順，反-[Pt(NH3) 2Cl2(OH)2]和順，順，反-[Pt(NH3) 2Cl2(OH)Cl]都采用文 獻(xiàn)方法制備。
[0071] ( -）、化合物的制備 [0072]實(shí)施例1.化合物1的制備
[0073]將 157 · 4mg (0 · 45mmo 1) CX-OH 和 144 · 5mg (0 · 45mmo 1) TBTU 溶于 15mL 無水 DMF，室溫?cái)?拌 lOmin，然后加入 45·5mg(0·45mmol)TEA，繼續(xù)攪拌5min后，再加入150·0mg(0·45mmol)順， 順，反-[Pt (NH3)2C12(OH)2]，氮?dú)獗Ｗo(hù)下50°C反應(yīng)48h。濃縮反應(yīng)液，濃縮液經(jīng)硅膠柱層析分 離，洗脫液為二氯甲烷和甲醇混合溶劑（10:1 )，得黃色產(chǎn)物79.9mg，產(chǎn)率40 %。
[0074] 4 MMR(DMS0-d6，ppm):S4.23(s，6H)，7.13(d，J = 7.9，lH)，7.44(t，J = 8.0，lH)， 7.97(d，J = 8.4，lH)，8.07(d，J = 8.6，lH)，8.27(m，2H)，8.46(t，J = 2.0，lH)，8.61(d，J = 5.9，lH)，8.82(d，J = 8.5，lH)，9.14(d，J = 5.9，lH)，9.7(s，lH)，10.2(s，lH).13CNMR(DMS0-d6，ppm):δ116.73,119.53,120.53,122.58,122.75,122.92,124.37,124.54,127.26， 128.69,130.46,132.10,142.27,143.66,147.92,148.10,150.46,167.57.ESI-MS:[M-H]+ = 665.1.
[0075] 實(shí)施例2.化合物2的制備
[0076] 用反應(yīng)物順，順，反-[Pt(NH3)2Cl2(OH)Cl]替代順，順，反-[Pt(NH 3)2Cl2(OH)2]參照 實(shí)施例1所述方法制備，得黃色產(chǎn)物，產(chǎn)率38%。
[0077] 4 MMR(DMS0-d6，ppm):S6.38(s，6H)，7.16(d，J = 8.1，lH)，7.49(t，J = 8.2，lH)， 7.99(d，J = 8.4，lH)，8.08(d，J = 8.4，lH)，8.3(m，2H)，8.61(d，J = 5.6，lH)，8.85(d，J = 8.5,1H)，9·01(d，J = 5.6，1H)，9.7(s，1H)，10.2(s，1H) .13C NMR(DMS0-d6，ppm):Sl 16.87， 119.53,120.52,121.85,122.29,122.60,124.28,125.38,127.58,128.77,130.62,133.28， 135.44，142.40，143.48，147.77，148.22，150.41，173.19.ESI-MS:[M-H] +=681.9
[0078] 實(shí)施例3.配合物3的制備
[0079] 將100 · 〇mg(〇 · 33mmol )CHL-〇H溶于5mL無水DMF，加入 105 · 6mg(0 · 33mmol )TBTU，室 溫?cái)嚢?min，然后加入33 · 3mg( 0 · 33mmol) TEA，繼續(xù)再攪拌lOmin后，加入115 · 8mg (0.33mmo 1)順，順，反-[Pt (NH3) 2C12 (OH) Cl ]，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)24h。濃縮反應(yīng)液，濃縮液 經(jīng)硅膠柱層析分離，洗脫液為二氯甲烷和甲醇混合溶劑(5:1)，得到黃色固體95.7mg，產(chǎn)率 為 46 %。
[0080] 匪R(DMS0-d6，ppm):Sl.67-1.72(2H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.45(2H，m)，3.69 (8H，s)，6.02-6.35(6H，m)，6.