一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羧芐西林鈉可用其他敏感的腸桿菌屬所致的系統(tǒng)性感染。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用類 似氨節(jié)西林但稍弱。腸球菌對(duì)本品較不敏感。對(duì)產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌無(wú)效。對(duì)于革蘭陰性菌 的抗菌譜較氨芐西林為廣，包括綠膿桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、部分沙雷桿菌、部分腸桿菌 以及部分?jǐn)M桿菌等。但多數(shù)的綠膿桿菌株對(duì)本品敏感性差，本品只有高濃度時(shí)方有可靠抗 菌作用。對(duì)厭氧菌也有一定作用?？诜晃?靜注5g，血清藥濃度2 300μg/ml，但迅速下 降，tl/2約1小時(shí)，血清蛋白結(jié)合率約50%。進(jìn)入體內(nèi)的藥物，約90%由尿排泄。肌注lg，尿藥 濃度于2小時(shí)達(dá)峰值，可達(dá)幾千μg/ml，對(duì)治療尿路感染極為有利。本品有一定量透過(guò)血腦屏 障，在膽汁中的濃度約與血清濃度相等。與青霉素相似，主要以過(guò)敏反應(yīng)為多見(jiàn)，且與其他 青霉素類藥物有交叉過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)用前須作本品或青霉素過(guò)敏試驗(yàn)，方法同青霉素，過(guò)敏者 禁用。大劑量靜脈給藥林致抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，血藥濃度過(guò)高可發(fā)生急性酸中毒，電解質(zhì) 代謝紊亂。偶見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐、肝腫大伴壓痛的輕型無(wú)黃疽型肝炎 癥狀，活檢顯示點(diǎn)狀肝細(xì)胞壞死。本品林致血小板功能異常或干擾其他凝血機(jī)制而引起紫 瘢、出血反應(yīng)，多見(jiàn)干腎功能減退患者。品與琥珀氯霉素、琥乙紅霉素、鹽酸土霉素、鹽酸四 環(huán)素、卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、兩性霉素 B、維生素 B族、維生素 C、苯妥英鈉、 擬交感類藥物、異丙嗪等有配伍禁忌。本品在體外與氨基糖苷類藥物(阿米卡星、慶大霉素 或妥布霉素)對(duì)銅綠假單胞菌、部分腸桿菌科細(xì)菌具有協(xié)同抗菌作用。本品與氨基糖苷類抗 生素同瓶滴注，可導(dǎo)致兩者的抗菌活性明顯減弱。大劑量本品與肝素等抗凝藥、血栓溶解 藥、水楊酸制劑、苯磺唑酮或血小板聚集抑制藥合用可增加出血危險(xiǎn)。與磺胺類合用可使本 品的血藥濃度增高，故須適當(dāng)減少本品的劑量。亞芐基丙二酸二乙酯作為羧芐西林鈉藥物 中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成 方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，苯甲胺醇溶液1.6-1.9mol，環(huán)己 烷5001111，氧化鋁1.5111〇1，甲苯2001111，升高溶液溫度至80--85°(：，回流5-811，降低溶液溫度 至60-65°C，繼續(xù)反應(yīng)80-1 lOmin，降低溶液溫度至10-17°C，靜置2-5h，溶液分層，取出 油層，草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用二甲苯溶液提取5-7次，合并提取液，脫水劑脫 水，減壓蒸餾，收集110--117Γ的餾分，在乙腈中重結(jié)晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯（1); 其中，步驟(i)所述的苯甲胺醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，
[0005]步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60- 65%，步驟（i)所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40%，步驟（i)所述的二甲苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為85-90%，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無(wú)水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述 的減壓蒸餾所處壓力為〇 · 3-0 · 32kPa，
[0006]步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為91-97 %。
[0007] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008]
[0009]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0011] 一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法
[0012] 實(shí)例 1:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %苯甲胺醇溶液 1.6mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %環(huán)己烷500ml，氧化鋁1.5mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %甲苯200ml，升高溶 液溫度至80°C，回流5h，降低溶液溫度至60°C，繼續(xù)反應(yīng)80min，降低溶液溫度至10°C，靜置 2h，溶液分層，取出油層，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 85 %二甲苯溶液提取5次，合并提取液，五氧化二磷脫水，0.3kPa減壓蒸餾，收集110-117 °C 的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為91%乙腈中重結(jié)晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯267.59g，收率83%。
[0014] 實(shí)例2:
[0015]在反應(yīng)容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72 %苯甲胺醇溶液 1.7mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42 %環(huán)己烷500ml，氧化鋁1.5mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62 %甲苯200ml，升高溶 液溫度至82°C，回流6h，降低溶液溫度至63°C，繼續(xù)反應(yīng)92min，降低溶液溫度至12°C，靜置 3h，溶液分層，取出油層，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為38 %草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 83%二甲苯溶液提取6次，合并提取液，無(wú)水碳酸鉀脫水，0.31kPa減壓蒸餾，收集110-117 °C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93%乙腈中重結(jié)晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯277.26g，收率 86% 〇
[0016]實(shí)例3:
[0017]在反應(yīng)容器中加入丙二酸二乙酯（3 )1.3mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %苯甲胺醇溶液 1.9mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %環(huán)己烷500ml，氧化鋁1.5mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %甲苯200ml，升高溶 液溫度至85°C，回流8h，降低溶液溫度至65°C，繼續(xù)反應(yīng)llOmin，降低溶液溫度至17°C，靜置 5h，溶液分層，取出油層，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 90%二甲苯溶液提取7次，合并提取液，五氧化二磷脫水，0.32kPa減壓蒸餾，收集110-117 °C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97%乙腈中重結(jié)晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯293.38g，收率 91%〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括如 下步驟：（i)在反應(yīng)容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，苯甲胺醇溶液1.6-1.9mol，環(huán)己 烷5001111，氧化鋁1.5111 〇1，甲苯2001111，升高溶液溫度至80--85°(：，回流5-811，降低溶液溫度 至60-65°C，繼續(xù)反應(yīng)80-1 lOmin，降低溶液溫度至10-17°C，靜置2-5h，溶液分層，取出 油層，草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用二甲苯溶液提取5-7次，合并提取液，脫水劑脫 水，減壓蒸餾，收集110--117Γ的餾分，在乙腈中重結(jié)晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯（1); 其中，步驟（i)所述的苯甲胺醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為40-45%，步驟（i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為35-40%，步驟(i)所述的二甲苯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無(wú)水碳酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.3-0.32kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為91-97%。
【專利摘要】一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入丙二酸二乙酯1.3mol,苯甲胺醇溶液1.6--1.9mol,環(huán)己烷500ml,氧化鋁1.5mol,甲苯200ml,升高溶液溫度至80--85℃，回流5--8h,降低溶液溫度至60--65℃，繼續(xù)反應(yīng)80--110min,降低溶液溫度至10--17℃，靜置2--5h，溶液分層，取出油層，草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用二甲苯溶液提取5--7次，合并提取液，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--117℃的餾分，在乙腈中重結(jié)晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C67/343, C07C69/618
【公開(kāi)號(hào)】CN105566109
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510998291
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請(qǐng)人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2015年12月25日