一種巴柳氮藥物中間體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種巴柳氮藥物中間體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 巴柳氮適應(yīng)癥為輕度至中度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎，口服后以原藥到達(dá)結(jié)腸，在結(jié) 腸細(xì)菌的作用下釋放出5-氨基水楊酸(有效成分)和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。5-氨基水楊 酸可能是通過阻斷結(jié)腸中花生四烯酸代謝產(chǎn)物的生成而發(fā)揮其減輕炎癥的作用。巴柳氮到 達(dá)結(jié)腸后，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的偶氮還原酶將其裂解，釋放出分子中的治療活性部分5-氨基水 楊酸和載體分子4-氨基苯甲酰基-β_氨基丙酸。吸收:在健康受試者中，原形巴柳氨鈉的全 身吸收非常低且有個(gè)體差異。單次口服1.5克或2.25克1-2小時(shí)后達(dá)到平均Cmax。分布:人體 血漿蛋白結(jié)合率2 99%。代謝:在血漿中檢出此化合物的偶氮還原的產(chǎn)物5-氨基水楊酸和 4-氨基苯甲?；?β-氨基丙酸及它們的N-乙?；x物。對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸作為巴柳 氮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng) 濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種巴柳氮藥物中間體對(duì)硝基苯甲酰-β_丙氨酸的合成方 法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸鈉0.17- 0· 19mol，環(huán)己醇0.02-0 · 04mol，β-氨基丙酸0 · 13mol，氯化鈉溶液90-120ml，控制攪拌速 度130-160rpm，滴加對(duì)硝基苯甲酰胺(3)0.13-0.16111〇1溶于1101111甲胺配置成的溶液，滴 加時(shí)間控制在3-4h，升高溶液溫度至40-45°C，反應(yīng)時(shí)間控制在4 一 5h，分出水層，加入草 酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為4一5，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在乙酸乙酯中重 結(jié)晶，得晶體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸（1);其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 10-15%，步驟（i)所述的甲胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟（i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分 數(shù)為30-35%，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水 劑為固體氫氧化鈉、五氧化二磷中的任意一種，步驟(i)所述的乙酸乙酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80- 85%。整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0007] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0008] 一種巴柳氮藥物中間體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法
[0009] 實(shí)例 1:
[0010] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸鈉〇.17mol，環(huán) 己醇〇.〇2 111〇1，0-氨基丙酸〇.13111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1〇%氯化鈉溶液9〇 1111，控制攪拌速度 130rpm，滴加對(duì)硝基苯甲酰胺0.13mo 1溶于110ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %甲胺配置成的溶液，滴加 時(shí)間控制在3h，升高溶液溫度至40°C，反應(yīng)時(shí)間控制在4h，分出水層，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 % 草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為4，析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為80%乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸25.68g，收率83%。
[0011] 實(shí)例2:
[0012] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸鈉 O.lSmol，環(huán) 己醇〇.〇3111〇1，0-氨基丙酸〇.131]1〇1，氯化鈉溶液11〇1111，控制攪拌速度15〇印111，滴加對(duì)硝基苯 甲酰胺0.14mol溶于110ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%甲胺配置成的溶液，滴加時(shí)間控制在3h，升高溶液 溫度至42°C，反應(yīng)時(shí)間控制在4h，分出水層，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32 %草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值 為4,析出固體，抽濾，硝酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82%乙酸乙酯中重 結(jié)晶，得晶體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸26.92g，收率87%。
[0013]實(shí)例3:
[0014] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸鈉0.19mol，環(huán) 己醇〇.〇4111〇1，0-氨基丙酸〇.13111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氯化鈉溶液12〇 1111，控制攪拌速度 160rpm，滴加對(duì)硝基苯甲酰胺0.16mol溶于110ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%甲胺配置成的溶液，滴加 時(shí)間控制在4h，升高溶液溫度至45°C，反應(yīng)時(shí)間控制在5h，分出水層，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 % 草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為5，析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為85%乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸28.16g，收率91%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種巴柳氮藥物中間體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下 步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸鈉0.17 - 0· 19mol，環(huán)己醇0.02-0 · 04mol，β-氨基丙酸0 · 13mol，氯化鈉溶液90-120ml，控制攪拌速 度130-160rpm，滴加對(duì)硝基苯甲酰胺(3)0.13-0.16111〇1溶于1101111甲胺配置成的溶液，滴 加時(shí)間控制在3-4h，升高溶液溫度至40-45°C，反應(yīng)時(shí)間控制在4 一 5h，分出水層，加入草 酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為4一5，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在乙酸乙酯中重 結(jié)晶，得晶體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸（1);其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 10-15%，步驟（i)所述的甲胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%，步驟（i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分 數(shù)為 30-35 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種巴柳氮藥物中間體對(duì)硝基苯甲酰-β_丙氨酸的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸鈉中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種巴柳氮藥物中間體對(duì)硝基苯甲酰-β_丙氨酸的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、五氧化二磷中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種巴柳氮藥物中間體對(duì)硝基苯甲酰-β_丙氨酸的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的乙酸乙酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%。
【專利摘要】一種巴柳氮藥物中間體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸鈉0.17—0.19mol,環(huán)己醇0.02—0.04mol,β-氨基丙酸0.13mol,氯化鈉溶液90—120ml,控制攪拌速度130—160rpm,滴加對(duì)硝基苯甲酰胺0.13—0.16mol溶于110ml甲胺配置成的溶液，滴加時(shí)間控制在3—4h,升高溶液溫度至40--45℃，反應(yīng)時(shí)間控制在4—5h,分出水層，加入草酸溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為4—5，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對(duì)硝基苯甲酰-β-丙氨酸。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C231/08, C07C233/83
【公開號(hào)】CN105503634
【申請?zhí)枴緾N201510988436
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月24日