一種apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物Dtena修飾片段的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物Dtena修飾片段的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]Apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物是一種獨(dú)特的新型抗癌藥物，能使癌細(xì)胞的細(xì)胞分裂停止在G1階段并迅速凋亡，能阻止癌細(xì)胞分泌蛋白的迀移(擴(kuò)散)，不能阻止正常人體細(xì)胞分泌蛋白的迀移。美國(guó)國(guó)家癌癥研究中心(http://dtp.nc1.nih.gov/ index.html)的科研人員研究發(fā)現(xiàn)海洋天然藥物apratoxin對(duì)60種癌細(xì)胞的生物活性表現(xiàn)出特殊的作用機(jī)制，與現(xiàn)有的抗癌藥物作用機(jī)制都不同，是一類(lèi)新型的抗癌藥物(Nat.Rev.Cancer,2006，6，813)。研究發(fā)現(xiàn)該類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的活性構(gòu)像是其順式構(gòu)型(以O(shè)-Me-Tyr-N-Me-Ala酰胺鍵為基準(zhǔn)，見(jiàn)附圖，B10rg.Med.Chem., 2002, 10, 1973)。35號(hào)位置的羥基氫原子和6號(hào)位置的羰基氧原子之間的分子內(nèi)氫鍵(見(jiàn)附圖)是保持其順式構(gòu)型關(guān)鍵性因素(B10rg.Med.Chem., 2002，10，1973)Apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的33號(hào)位置(見(jiàn)附圖)的亞胺容易發(fā)生烯醇化，從而使其34位置手性消旋化(Chem.Asian J., 2011，6，180)，進(jìn)而導(dǎo)致在其34-35號(hào)位置脫水(見(jiàn)附圖)。本發(fā)明將apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的34位置的氫原子換成甲基(見(jiàn)附圖)，避免其33號(hào)位置亞胺的烯醇化，從而避免其34-35號(hào)位置脫水，有利于在活體環(huán)境中保持其相對(duì)應(yīng)的分子內(nèi)氫鍵，進(jìn)而有利于在活體環(huán)境中保持其活性構(gòu)像，從而使其在活體環(huán)境中的保持其抗癌活性。因此，apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的Dtena修飾片段對(duì)該類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化至關(guān)重要。
[0003]該apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的Dtena修飾片段的合成目前只有一種報(bào)道(J.Med.Chem.2014, 57，3011)，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明以已知的烯醇硼醚和醛為起始原料，具有反應(yīng)步驟少、總收率高、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明目的在于提供一種apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物Dtena修飾片段的合成方法。反應(yīng)步驟少、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明包括以下步驟:
a)以已知的稀醇硼醚和醛為原料，經(jīng)過(guò)adol反應(yīng)，合成beta-輕基酮； b )beta_輕基酮經(jīng)過(guò)輕基Troc保護(hù)反應(yīng)和娃醚脫保護(hù)反應(yīng)，合成Ο-Troc醇；
c)0-Troc醇與N-Fmoc脯氨酸的偶聯(lián)反應(yīng)，合成含脯氨酸結(jié)構(gòu)單元的鄰0_Βζ基酮；
d)鄰0-Βζ基酮經(jīng)過(guò)其酮的0-Βζ脫保護(hù)反應(yīng)和新生成的鄰羥基酮的氧化反應(yīng)，合成apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的Dtena修飾片段。
[0006]2.所述步驟a優(yōu)化方案:烯醇硼醚和醛的adol反應(yīng)優(yōu)先選擇低溫反應(yīng)體系(-78 °C到-20 °C)，乙醚為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)。
[0007 ] 3.所述步驟b優(yōu)化方案:beta-輕基酮的輕基Troc保護(hù)反應(yīng)優(yōu)先選擇DMAP為堿，二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，室溫反應(yīng)條件。硅醚脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)先選擇水、二氯甲烷和甲醇為混合溶劑，醋酸為促進(jìn)劑，室溫反應(yīng)條件。
[0008]4.所述步驟c優(yōu)化方案:Ο-Troc醇與N-Fmoc脯氨酸的偶聯(lián)反應(yīng)，先讓N_Fmoc脯氨酸與2，4，6-三氯苯甲酰氯在Et3N/PhMe反應(yīng)體系中室溫反應(yīng)生成混酸酐，該混酸酐接著與Ο-Troc醇在90 °C反應(yīng)溫度條件下反應(yīng)6小時(shí)，合成合成含脯氨酸結(jié)構(gòu)單元的鄰0-Βζ基酮。
[0009]5.所述步驟d優(yōu)化方案:0-Βζ基酮的0-Βζ脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)先選擇碳酸鉀為堿，甲醇為溶劑，反應(yīng)溫度為室溫。鄰羥基酮的氧化反應(yīng)優(yōu)先選擇以高碘酸鈉為氧化劑，tBu0H/H20為混合溶劑，反應(yīng)溫度為零度，反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)。
[°01°]與該apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的Dtena修飾片段的現(xiàn)有合成方法比(J.Med.Chem.2014，57，3011)，本發(fā)明具有以下特點(diǎn):
1.以已知的烯醇硼醚和醛為起始原料，具有反應(yīng)步驟少，適合工業(yè)化生產(chǎn)；
2.總收率高、產(chǎn)物選擇性好。
【附圖說(shuō)明】
[0011]
附圖:為本發(fā)明具體合成路線圖
【具體實(shí)施方式】
[0012]實(shí)施例1:be ta-輕基酮(9，見(jiàn)附圖)的合成
反應(yīng)瓶中加入20毫升無(wú)水乙醚，冷卻到-78 °C，依次加入烯醇硼醚7(見(jiàn)附圖，按照參考文獻(xiàn)Synthesis, 1998，639制備，10 mmol)和醛8(見(jiàn)附圖，按照參考文獻(xiàn)Org.Lett.,2003，5，3503制備，10 mmol)加入反應(yīng)瓶中，自然升至-20 °C，在-20 °C攪拌16小時(shí)，TLC檢測(cè)酯化反應(yīng)結(jié)束。加入20毫升水淬滅，震蕩后分液，水相用乙酸乙酯萃取(20 mL X 3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得到beta-羥基酮(9，見(jiàn)附圖)，收率為51%。
[0013]實(shí)施例2:0-Troc醇(10，見(jiàn)附圖)的合成
beta-羥基酮(10，10.0 mmol)和20毫升二氯甲烷加入反應(yīng)瓶中，在室溫條件下加入TrocCl(12.0 mmol)和DMAP(13.0 mmol),室溫?cái)嚢?，TLC檢測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后(大約6小時(shí))，加入20毫升水淬滅，震蕩后分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mL X 3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得beta-OTroc酮(90%)。取該beta-OTroc酮(5.0 mmol)，溶入10毫升H2O/DCM/Me0H( 1:1:1)混合溶劑中，在零度條件下加入醋酸(AcOH,5.5 mmol),室溫?cái)嚢?，TLC檢測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后(大約8小時(shí))，加入20毫升水淬滅，震蕩后分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mLX 3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得到0-Troc醇(10，見(jiàn)附圖)，收率為82%。
[0014]實(shí)施例3:含脯氨酸結(jié)構(gòu)單元的鄰0-Βζ基酮(12，見(jiàn)附圖)的合成
N-Fmoc脯氨酸(11，見(jiàn)附圖，2.0 mmol)與2，4，6_三氯苯甲酰氯(2.0 mmol)和Et3N(2.0mmol)溶入10毫升甲苯(PhMe)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，生成混酸酐。向該混酸酐反應(yīng)體系加入0-Troc醇(10，見(jiàn)附圖，2.0 mmol),在90 ° C反應(yīng)溫度條件下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，加入20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，震蕩后分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mL X 3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得到含脯氨酸結(jié)構(gòu)單元的鄰0-Βζ基酮(12，見(jiàn)附圖)，收率為63%。
[0015]實(shí)施例4: Apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物Dtena修飾片段(6，見(jiàn)附圖)的合成
鄰O-Bz基酮(12，見(jiàn)附圖，1.0 mmol)溶入5毫升甲醇，加入10毫升50%碳酸鉀水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入20毫升水，用乙酸乙酯萃取(20 mL x 3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得鄰羥基酮(粗收率為98%)。取該鄰羥基酮(0.5 mmol)溶入2毫升tBu0H/H20( 1:1)的混合溶劑，零度條件下加入高碘酸鈉(2.0 mmol),在零度攪拌0.5小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。調(diào)節(jié)pH值至6，用乙酸乙酯萃取(20 mL x 3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得到apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物Dtena修飾片段(6，見(jiàn)附圖)，收率為76%。旋光[a]D2Q -52.5° (c = 0.1, CH2CI2);核磁共振氫譜咕NMR (400MHz, CDCh， mixtureof rotamers) δ 9.90 (br, 1H)， 7.77-7.74 (m, 2H)， 7.68-7.63(m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H)， 7.34-7.29 (m,2H), 5.23 (d, J = 10.4 Hz, 0.4H),5.13 (d, J = 10.4 Hz, 0.6H), 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 0.6H), 4.90 (d, J = 12.0Hz, 0.4H), 4.85-4.79 (m, 1H),4.70 (d, J = 12.0 Hz, 0.4H), 4.63 (d, J = 12.0Hz, 0.6H), 4.52-4.17 (m, 4H)， 3.67-3.48 (m, 1H)， 2.37-2.27 (m, 0.6H), 2.24-2.19 (m, 0.4H),2.16-2.10 (m, 1H)，2.01-1.83 (m, 3H)，1.78-1.69 (m, 0.4H),1.62-1.49 (Μ, 1.6H), 1.43-1.35 (m, 1H)， 1.31-1.20 (m, 6H)， 1.09-1.00(m, 1H)，1.01 (d, J = 6.4 Hz, 1.2 H)， 0.94 (s, 5.4H), 0.87 (s, 3.6H),0.69 (d, J = 6.4Hz, 1.8H);核磁共振碳譜 13C MWR (75 MHz, CDCI3, mixtureof rotamers) δ 181.1,180.7, 172.8, 172.3, 154.8, 154.4, 154.2, 144.3,144.1, 143.9, 143.7, 141.3,141.3, 141.2, 141.2, 135.1, 135.0, 135.0,130.6, 128.1, 128.1, 128.0, 127.7,
127.1,127.1, 127.0, 125.5, 125.3,125.2, 125.1, 120.0, 119.9, 94.9, 94.8,
80.5,80.3, 79.8, 79.4, 77.0, 76.8, 68.0, 67.6, 59.8, 59.3, 47.2, 47.1, 46.9,46.4, 38.1, 37.5, 37.1, 36.7, 34.9,34.7, 34.6, 34.5, 31.6, 31.3, 30.0, 29.1,
29.1,26.7, 26.5, 25.9, 25.3, 24.3, 23.5, 22.7, 22.2, 21.9, 20.8, 20.4, 19.9,
19.6,19.4, 18.8, 14.2, 11.5;高分辨質(zhì)譜HRMS (TOF MS ES+) m/z: Calcd forC37H46Cl3N09Na [M+Na] +: 776.2130.Found: 776.2151.本發(fā)明涉及烯醇硼醚和醛的adol反應(yīng)、其羥基的Troc保護(hù)反應(yīng)、硅醚脫保護(hù)反應(yīng)、0-Troc醇與N-Fmoc脯氨酸的偶聯(lián)反應(yīng)、0_Βζ脫保護(hù)反應(yīng)和鄰輕基酮的氧化反應(yīng)等6步反應(yīng)，合成apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的Dtena修飾片段。上述具體實(shí)施舉例緊是本發(fā)明的較佳實(shí)例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物Dtena修飾片段的合成方法，其特征在于，包括以下合成步驟(見(jiàn)附圖): a)以已知的稀醇硼醚和醛為原料，經(jīng)過(guò)adol反應(yīng)，合成beta-輕基酮； b )beta_輕基酮經(jīng)過(guò)輕基Troc保護(hù)反應(yīng)和娃醚脫保護(hù)反應(yīng)，合成O-Troc醇； c)0-Troc醇與N-Fmoc脯氨酸的偶聯(lián)反應(yīng)，合成含脯氨酸結(jié)構(gòu)單元的鄰0_Βζ基酮； d)鄰O-Bz基酮經(jīng)過(guò)其酮的O-Bz脫保護(hù)反應(yīng)和新生成的鄰羥基酮的氧化反應(yīng)，合成apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的Dtena修飾片段。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的烯醇硼醚和醛的adol反應(yīng)優(yōu)先選擇低溫反應(yīng)體系(-78° (:到-20 ° C)，乙醚為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的beta-羥基酮的羥基Troc保護(hù)反應(yīng)優(yōu)先選擇DMAP為堿，二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，室溫反應(yīng)條件。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硅醚脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)先選擇水、二氯甲烷和甲醇為混合溶劑，醋酸為促進(jìn)劑，室溫反應(yīng)條件。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的O-Trοc醇與N-Fmoc脯氨酸的偶聯(lián)反應(yīng)，先讓N-Fmoc脯氨酸與2，4，6-三氯苯甲酰氯在Et3N/PhMe反應(yīng)體系中室溫反應(yīng)生成混酸酐，該混酸酐接著與0-Troc醇在90 °C反應(yīng)溫度條件下反應(yīng)6小時(shí)，合成合成含脯氨酸結(jié)構(gòu)單元的鄰O-Bz基酮。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的O-Bz基酮的O-Bz脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)先選擇碳酸鉀為堿，甲醇為溶劑，反應(yīng)溫度為室溫。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鄰羥基酮的氧化反應(yīng)優(yōu)先選擇以高碘酸鈉為氧化劑，tBuOH/H20為混合溶劑，反應(yīng)溫度為零度，反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物Dtena修飾片段的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明通過(guò)烯醇硼醚和醛的adol反應(yīng)制備beta-羥基酮，通過(guò)其羥基的Troc保護(hù)反應(yīng)和硅醚脫保護(hù)反應(yīng)制備O-Troc醇，通過(guò)該醇與N-Fmoc？脯氨酸的偶聯(lián)反應(yīng)制備含脯氨酸結(jié)構(gòu)單元的鄰O-Bz基酮，通過(guò)該酮的O-Bz脫保護(hù)反應(yīng)和新生成的鄰羥基酮的氧化反應(yīng)合成apratoxin類(lèi)海洋天然產(chǎn)物的Dtena修飾片段（見(jiàn)附圖）。本發(fā)明具有反應(yīng)步驟少、總收率高、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D207/16
【公開(kāi)號(hào)】CN105481746
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510804489
【發(fā)明人】李惠靜, 王龍飛, 吳彥超
【申請(qǐng)人】哈爾濱工業(yè)大學(xué)（威海）
【公開(kāi)日】2016年4月13日
【申請(qǐng)日】2015年11月20日