用作脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用作脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮的合成方法，特別是 GSK2194069的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
[0002] 背景介紹
[0003] 人體的脂肪酸可以從食物中攝入為外源性脂肪酸，也可由體內(nèi)自身合成為內(nèi)源性 脂肪酸。脂肪酸合成酶（FAS)是生物體內(nèi)源性脂肪酸合成過程中的關(guān)鍵酶，正常情況下FAS 在肝臟和脂肪等各組織中表達(dá)，其功能是將碳水化合物合成脂肪酸，以甘油三酯的形式儲(chǔ) 存。研宄發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AS在肥胖和各種腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中有過度表達(dá)，如：前列腺癌、卵巢 癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和腎癌等，F(xiàn)AS抑制劑的研宄對(duì)于控制肥胖、月中 瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要的意義。專利W02011103546報(bào)道了一系列有FAS抑制活性 的化合物，結(jié)構(gòu)簡式如式1，GSK2194069為其中重要的一種。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用作脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮類化合物12的合成方法，其特征在于包含 如下步驟： c. 化合物8在催化劑作用下，經(jīng)Suzuki偶聯(lián)得到化合物9 ;
d. 化合物9與SM3在堿性條件下反應(yīng)得到化合物10 ; y
iu e. 化合物10與化合物5反應(yīng)得到化合物11 ;
f. 化合物11在堿性條件下，關(guān)環(huán)得到化合物12 ;
其中Rl萬耿代玖非耿代的（^6玩垂、耿代玖非耿代的C 3_7邱玩垂、-UU η玩垂、C 4_6氮 雜環(huán)烷基、氧雜環(huán)烷基；馬為6元芳基或雜芳基環(huán)，或者6元芳基或雜芳基環(huán)并5元或6元 環(huán)，其含有0-3個(gè)雜原子和0-2個(gè)雙鍵。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述R1為環(huán)丙基或叔丁基， 所述R2選自苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、二氫吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮雜吲 哚、異喹啉、異喹諾酮、喹唑啉、萘、二氫茚、茚和吲唑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟c中，所述催化劑為 四（三苯基磷）鈀、醋酸鈀、[1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀、三（二亞芐基丙 酮）二鈀中的一種或多種，所述催化劑與化合物8的摩爾投料比為0. 01~0. 2:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟d中，所述化合物 SM3與化合物9的摩爾投料比為1~3:1 ;所述的堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫 鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇等無機(jī)堿，或吡啶、三乙胺、二異丙 基乙基胺、三乙烯二胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯，1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0] 壬-5-烯4-二甲氨基吡啶，N-甲基嗎啉，四甲基乙二胺，所述堿與化合物9的摩爾比為1~ 5:1 ;所述的溶劑為二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶劑的任意混合；所述的反應(yīng)溫度為O~100°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物SM3與化合物 9的摩爾投料比為1~2:1 ;所述堿為吡啶，其與化合物9的摩爾比為1~2:1 ;所述的溶劑 為二氯甲烷；所述的反應(yīng)溫度為20~40°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟e中，所述的堿選自 碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇等 無機(jī)堿，或吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、三乙烯二胺（DABCO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯（DBU)，1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN)，4-二甲氨基吡啶（DMAP)， N-甲基嗎啉，四甲基乙二胺等，優(yōu)選為三乙胺，所述堿與化合物8的摩爾比為1~5:1，優(yōu)選 為1~2:1 ;所述的溶劑為二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶劑的任意混合，優(yōu)選為二氯甲烷；所述的反應(yīng)時(shí) 間以檢測反應(yīng)完成為止，通常為1~12小時(shí)，優(yōu)選為1~3小時(shí)；所述的反應(yīng)溫度為0~ l〇〇°C，優(yōu)選為 20 ~40°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟f中，所述的堿為碳酸 鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇等，所述 堿與化合物5的摩爾比為5~15:1，優(yōu)選為5~7:1 ;所述的溶劑為水、異丙醇、甲醇、乙醇、 四氫呋喃、DMF、二氧六環(huán)、2-甲基四氫呋喃、乙醚，或上述溶劑的任意混合，優(yōu)選為水和異丙 醇；所述的反應(yīng)時(shí)間以檢測反應(yīng)完成為止，通常為1~24小時(shí)，優(yōu)選為10~14小時(shí)；所述 的反應(yīng)溫度為0~120°C，優(yōu)選為80~100°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物5的制備方法 包含如下步驟： a. 化合物1與鹵化試劑在醇中反應(yīng)得到化合物2 ;
b. 化合物2經(jīng)三步反應(yīng)合成得到化合物5 ;
其中R3為取代或非取代的C η烷基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟a中，所述鹵化試劑選 自氯化亞砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷，其與化合物1的摩爾投料比為1~10:1 ;所述 的醇選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、叔戊醇、3-戊 醇，所述醇與化合物1的體積比為5~20:1 ;所述的反應(yīng)溫度為0~100°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述R3為甲基，所述鹵化 試劑為氯化亞砜，所述的醇為甲醇或乙醇；其與化合物1的體積比為5~10:1 ;所述的反應(yīng) 溫度為20~30 °C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用作脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮的合成方法，通過如下式方法實(shí)施，該方法反應(yīng)溫和高效，操作簡單、環(huán)境友好，路線短，收率高，適合工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D401-14, C07D405-14, C07D403-14
【公開號(hào)】CN104876917
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510334670
【發(fā)明人】李碩梁, 封其飛, 王曉磊, 李綱琴, 王雷, 高強(qiáng), 鄭保富
【申請(qǐng)人】上海皓元化學(xué)科技有限公司, 都創(chuàng)(上海)醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年6月16日