制備硼替佐米的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備硼替佐米（Bortezomib)及其中間體的改進方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硼替佐米是衍生自亮氨酸（leucine)和苯丙氨酸（phenyl alanine)的改性二肽 基硼酸衍生物。其化學(xué)名稱為[(IR)-3-甲基-I-[[ (2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰 基）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸并表示如下：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種用于制備硼替佐米的方法，所述方法包括： a) 在第一溶劑中，使式（II)的（IR)-3-甲基-I-[ (3aS，4S，6S，7aR)-3a，5, 5-三甲基六 氫-4, 6-甲橋-1，3, 2-苯并二氧硼烷-2-基]丁 -1-胺或其鹽
在第一偶聯(lián)劑和第一堿的存在下進行偶聯(lián)，以獲得式（IV)的[1-({(1S)_3-甲 基 _1_[ (3aS, 4S, 6S, 7aS) _3a, 5, 5_ 二甲基六氛 _4, 6_ 甲橋 _1，3, 2_ 苯并二氧棚燒 _2_ 基] 丁基}氨基）-1_氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯；
b) 使用無機酸的醇溶液將式（IV)的[I-(KlS)-3-甲 基 _1_[ (3aS, 4S, 6S, 7aS) _3a, 5, 5_ 二甲基六氛 _4, 6_ 甲橋 _1，3, 2_ 苯并二氧棚燒 _2_ 基] 丁基}氨基）-1_氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯去保護，以獲得式（V)的 N- {(IS) -3-甲基-l-[ (3aS，4S，6S，7aS) -3a，5, 5-三甲基六氫-4, 6-甲橋-1，3, 2-苯并二氧 硼烷-2-基]丁基}苯丙氨酸或其鹽；
在第二偶聯(lián)劑和第二堿的存在下進行偶聯(lián)，以獲得式（VII)的N- {(IR) -3-甲 基 _1_[ (3aS, 4S, 6S, 7aS) _3a, 5, 5_ 二甲基六氛 _4, 6_ 甲橋 _1，3, 2_ 苯并二氧棚燒 _2_ 基] 丁基}-Na-(啦嘆-2-基羰基）-L-苯丙胺酰胺；以及
d)使式（VII)的化合物去保護，以獲得硼替佐米或其酸酐。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a)不包括溶劑交換。
3. -種方法，包括a)在第一溶劑中，使式（II)的（1R)_3-甲 基 _1_[ (3aS, 4S, 6S, 7aR) _3a, 5, 5_ 二甲基六氛 _4, 6_ 甲橋 _1，3, 2_ 苯并二氧棚燒 _2_ 基] 丁-1-胺或其鹽與式（III)的N-(叔丁氧羰基）-L-苯丙氨酸在第一偶聯(lián)劑和第一堿的存在 下進行偶聯(lián)，以獲得式（IV)的[1-({(1S)_3-甲基-1-[(3&5,45,65,7&5)-3 &，5,5-三甲基 六氫-4, 6-甲橋-1，3, 2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基）-1-氧代-3-苯基丙-2-基] 氨基甲酸叔丁酯，其中所述方法不包括溶劑交換。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述第一溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、甲 苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜及其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述第一溶劑是二氯甲烷。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述第一偶聯(lián)劑選自0_(苯并三 唑-1-基）-N，N，N'，N'_四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU)、二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、〇-苯并三 唑-N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鱗六氟磷酸酯 (PyBOP)和1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDCHC1)。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述第一偶聯(lián)劑與第一添加劑聯(lián)用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述第一添加劑選自1-羥基苯并三唑（HOBT)、 N-羥基琥珀酰亞胺（HOSu)、2_羥基吡啶-N-氧化物（HOPO)、1_羥基-7-氮雜苯并三唑 (HOAt)和N-羥基-5-降冰片烯-2, 3-二甲酰亞胺（HONB)。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述第一偶聯(lián)劑是ECDHC1，且第一添 加劑是HOBt。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述第一堿選自N，N-二異丙基乙胺 和三乙胺。
11. 一種方法，包括b)通過使用無機酸的醇溶液將式（IV)的[1-({(1S)_3-甲 基 _1_[ (3aS, 4S, 6S, 7aS) _3a, 5, 5_ 二甲基六氛 _4, 6_ 甲橋 _1，3, 2_ 苯并二氧棚燒 _2_ 基] 丁基}氨基）-1_氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯去保護，以制備式（V)的 N- {(IS) -3-甲基-l-[ (3aS，4S，6S，7aS) -3a，5, 5-三甲基六氫-4, 6-甲橋-1，3, 2-苯并二氧 硼烷-2-基]丁基}苯丙氨酸或其鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的方法，其中所述無機酸選自鹽酸、氫溴酸和硫酸。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1、11或12所述的方法，其中所述醇選自乙醇、甲醇、異丙醇及其混合 物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1和11-13中任一項所述的方法，其中所述無機酸的醇溶液是異丙醇 鹽酸。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1和11-14中任一項所述的方法，其中所述化合物（IV)的去保護原 位進行，無需分離化合物（IV)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1和11-15中任一項所述的方法，其中所述化合物（IV)的去保護在 15-35°C的溫度下進行。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物（IV)的去保護在20-30°C的溫度下 進行。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第二溶劑選自甲苯和乙酸乙酯。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述第二溶劑是甲苯。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1、18或19所述的方法，其中所述第二偶聯(lián)劑選自0-(苯并三 唑-1-基）-N，N，N'，N'_四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU)、二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、〇-苯并三 唑-N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鱗六氟磷酸酯 (PyBOP)和1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDCHC1)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第二偶聯(lián)劑是TBTU。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1和18-21中任一項所述的方法，其中所述第二偶聯(lián)劑與第二添加劑 聯(lián)用。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述第二添加劑選自1-羥基苯并三唑（HOBT)、 N-羥基琥珀酰亞胺（HOSu)、2_羥基吡啶-N-氧化物（HOPO)、1_羥基-7-氮雜苯并三唑 (HOAt)和N-羥基-5-降冰片烯-2, 3-二甲酰亞胺（HONB)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1和18-23中任一項所述的方法，其中所述第二堿選自N，N-二異丙 基乙胺和三乙胺。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物（VII)的去保護通過在醇溶劑中用硼 酸受體處理化合物（VII)來進行。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述硼酸受體選自異丁基硼酸、2-甲基-1-丙 基硼酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸及其混合物。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的方法，其中所述醇溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、正丙 醇、正丁醇、異丁醇及其混合物。
28. 根據(jù)權(quán)利要求3-10中任一項所述的方法制備的式（IV)的[1-({(1S)_3-甲 基 _1_[ (3aS, 4S, 6S, 7aS) _3a, 5, 5_ 二甲基六氛 _4, 6_ 甲橋 _1，3, 2_ 苯并二氧棚燒 _2_ 基] 丁基}氨基）-1_氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28的化合物（IV)，包含低于檢測極限的下列兩種雜質(zhì)：
30. 根據(jù)權(quán)利要求11-17中任一項所述的方法制備的式（V)的N-{(lS)-3-甲 基 _1_[ (3aS, 4S, 6S, 7aS) _3a, 5, 5_ 二甲基六氛 _4, 6_ 甲橋 _1，3, 2_ 苯并二氧棚燒 _2_ 基] 丁基}苯丙氨酸或其鹽。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30的化合物（V)或其鹽，包含低于檢測極限的脫硼雜質(zhì)（VIII)和二 聚物雜質(zhì)（IX)。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、4-10和12-27中任一項所述的方法制備的硼替佐米或其酸酐。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32的硼替佐米或其酸酐，包含低于檢測極限的脫硼雜質(zhì)（VIII)和二 聚物雜質(zhì)（IX)。
34. 基本如本文中根據(jù)所附實施例描述的用于制備硼替佐米的方法。
35. 基本如本文中根據(jù)所附實施例描述的用于制備式（IV)的[1-({(1S)_3-甲 基 _1_[ (3aS, 4S, 6S, 7aS) _3a, 5, 5_ 二甲基六氛 _4, 6_ 甲橋 _1，3, 2_ 苯并二氧棚燒 _2_ 基] 丁基}氨基）-1_氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯的方法。
36. 基本如本文中根據(jù)所附實施例描述的用于制備式（V)的N-{(1S)_3-甲 基 _1_[ (3aS, 4S, 6S, 7aS) _3a, 5, 5_ 二甲基六氛 _4, 6_ 甲橋 _1，3, 2_ 苯并二氧棚燒 _2_ 基] 丁基}苯丙氨酸或其鹽的方法。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于制備硼替佐米、式(IV)的[1-({(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯和式(V)的N-{(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}苯丙氨酸的改進方法。在第一溶劑中，使式(II)的(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁-1-胺或其鹽與式(III)的N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸在第一偶聯(lián)劑和第一堿的存在下進行偶聯(lián)，以制備化合物(IV)，其中所述偶聯(lián)過程不包括溶劑交換。通過使用無機酸的醇溶液使化合物(IV)去保護來制備化合物(V)。
【IPC分類】C07F5-02
【公開號】CN104822688
【申請?zhí)枴緾N201380047395
【發(fā)明人】達(dá)爾馬拉杰·羅摩占陀羅·拉奧, 拉金德拉·納拉揚拉奧·康坎, 斯利尼瓦斯·拉科斯米納爾阿揚·帕塞, 拉維庫馬·普帕拉
【申請人】西普拉有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2013年9月11日
【公告號】CA2884292A1, EP2895492A1, US20150246935, WO2014041324A1, WO2014041324A8