有益于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥的化合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】有益于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥的化合物
[0001] 本申請(qǐng)是中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 200980117334. 4的分案申請(qǐng)，該母案的申請(qǐng)日是2009 年3月18日，發(fā)明名稱(chēng)為"有益于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥的新化合物"。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本申請(qǐng)要求2008年3月19日提交的名稱(chēng)為"NOVELCOMPOUNDSADVANTAGE0US INTHETREATMENTOFCENTRALNERVOUSSYSTEMSANDDISORDERS" 的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng) 61/037, 987的優(yōu)先權(quán)，將其全部?jī)?nèi)容通過(guò)明確引用并入本文。
[0004] 發(fā)曰月背景
[0005] 1.技術(shù)領(lǐng)域
[0006] 本發(fā)明涉及在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)中表現(xiàn)出活性的新化合物。更具體 地，本發(fā)明涉及具有抗驚厥活性的新化合物，與目前治療CNS的藥物相比，所述新化合物表 現(xiàn)出提高/改善的毒理學(xué)安全性（即毒性降低）、提高/改善的代謝穩(wěn)定性，較長(zhǎng)的半衰期 和/或較小的副作用，同時(shí)產(chǎn)生類(lèi)似或提高的生物活性（即效力）。
[0007] 2?【背景技術(shù)】
[0008] 許多病理狀態(tài)（例如，癲癇、中風(fēng)、雙相情感障礙、偏頭痛、焦慮、抑郁、失眠、精神 分裂癥、慢性或神經(jīng)病理性疼痛、痙攣狀態(tài)、脊髓損傷以及慢性神經(jīng)退行性疾?。┖图膊?(例如帕金森病、亨廷頓病以及阿爾茲海默?。┒际且灾袠猩窠?jīng)系統(tǒng)（CNS)正常功能的異常 為特征的。這些狀態(tài)和疾病通常對(duì)調(diào)節(jié)CNS活性的化合物或物質(zhì)的藥物干預(yù)會(huì)作出響應(yīng)。 具有此活性的化合物包括本文中所公開(kāi)的用于治療CNS異常（例如癲癇）的本發(fā)明化合 物。盡管現(xiàn)有治療藥物常常具有良好的CNS活性，但它們常表現(xiàn)出其他不期望的特性（例 如長(zhǎng)期毒性、嚴(yán)重和/或不良的副作用）和不適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)特性（例如藥物學(xué)半衰期 短）。例如，CNS治療劑的短半衰期需要其頻繁給藥以便維持藥物的治療濃度而不誘發(fā)不良 反應(yīng)，如果需要頻繁的給藥方案，則治療費(fèi)用可能會(huì)增加。此外，隨著所需給藥頻率的增加， 病人的依從性趨向于降低。因此，需要提供調(diào)節(jié)CNS活性且具有改善性能的其它化合物，例 如，與現(xiàn)有治療方法中的那些化合物相比，半衰期延長(zhǎng)、活性增加（即效力增強(qiáng)）和/或代 謝穩(wěn)定性提高的化合物。此外，可以開(kāi)發(fā)改進(jìn)的、較簡(jiǎn)單/簡(jiǎn)化的合成及化學(xué)制造工藝，其 可有助于使本發(fā)明的有益化合物更廣泛地適用于更大部分的患者人群。
[0009] 相關(guān)技術(shù)可見(jiàn)于以下：美國(guó)專(zhuān)利5, 463, 125 (Sandoval等的"Phenyl alcoholamideshavinganticonvulsantactivity"）、W09941229[Carvajal Sandoval等的"Halogenatedphenylalcoholamides(ligandsofGABA receptor)havingananticonvulsantactivity]>W003091201(Carvajal Sandoval等的"DL-Hydroxy-alkyl-phenylamideshavinganticonvulsive activity"）、W02005085182(MezaToledo的"DL-Hydroxybenzamideshaving anticonvulsiveactibity"）和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng) 20060287397(MezaToledo的 aDL-Hydroxy-alky1-phenylamideshavinganticonvulsiveactivity''）。上述引用的技 術(shù)和本發(fā)明技術(shù)的主要區(qū)別在于：所引用技術(shù)包含和引用的化合物在結(jié)構(gòu)上與Y-羥基丁 酸（Y-羥丁酸或GHB)相關(guān)，而本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上則與3-甲基-1-丁酰胺相關(guān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本文中公開(kāi)了一系列具有抗驚厥活性的新的酰胺，它們中的許多具有通過(guò)短而 多分支的/取代的脂肪族連接基連接到酰胺部分的苯基。本發(fā)明的其他化合物（如下所 示）為作為旋光性氨基酸（例如D或L)之衍生物的酰胺，所述旋光性氨基酸例如丙氨酸（Z =ch3,以下）、纈氨酸[Z=ch(ch3)2]、亮氨酸[Z=CH2CH(CH3)2]、異亮氨酸[Z=ch(ch3) ch2ch3]或苯丙氨酸（Z=ch2c6h5)，或者作為非旋光性氨基酸之衍生物的酰胺，所述非旋光 性氨基酸例如甘氨酸（z=H)或牛磺酸[R2= (CH2)2S03H，以下]。這些化合物通過(guò)下式舉 例證明。
[0011] 具有式I的CNS活性化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I的CNS活性化合物：
其中，Ar為任選取代的苯基、任選取代的萘基、任選取代的四氫化萘基、任選取代的二 氫化茚或任選取代的雜環(huán)芳基，其中，至多5個(gè)取代基任選地存在于Ar上，且每個(gè)取代基獨(dú) 立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、橫醜基烷基、亞徑基^氧基、 鹵代烷基、鹵代烷氧基、〇瓜01 2011、0)順2、0隊(duì)乙酰氧基州（烷基）2、芐基、芐氧基、€[，（1-二 甲基芐基、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙?；CH2COOH以及任選取代的芳環(huán)系統(tǒng)， 所述任選取代的芳環(huán)系統(tǒng)選自苯基、苯氧基、雜環(huán)芳基，其中至多5個(gè)取代基任選地存 在于所述芳環(huán)系統(tǒng)上，且每個(gè)取代基獨(dú)立地選自：氣、烷基、環(huán)烷基、1?'素、烷氧基、硫烷基、 硫氧基烷基、磺?；榛啛N基二氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、〇H、CH20H、CONH2、CN、乙酰 氧基、N(烷基）2、NO2、CHO、CH3CH(OH)、乙?；蚈CH2COOH; 札和R2各自獨(dú)立地為H、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、或任選取代的CW2苯基， 其中每個(gè)W獨(dú)立地選自從H、甲基和乙基，但前提是W不都是乙基，且其中至多5個(gè)取代基任 選地存在于所述苯基或環(huán)烷基基團(tuán)上，并且每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、硫烷基、 硫氧基烷基、磺?；榛?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、C0NH2、CN、乙酰氧基、N(烷基）2、NO2和乙 ?；?；當(dāng)&或R2之一為H時(shí)，R減R2中的另一個(gè)為（CH2) 2S03H或CHZC00H，其中Z是H、CH3、 CH(CH3) 2、CH2C6H5、CH2CH(CH3) 2和CH(CH3)CH2CH3 中的一個(gè)；或者RJPR2-起為環(huán)烷基； R3為羥基、烷基、環(huán)烷基中的一個(gè)，或者與R4-起形成環(huán)烷基，如提是當(dāng)R3或R4中之一 為OH時(shí)，則馬或R4中的另一個(gè)不為乙基； &是烷基或環(huán)烷基中之一，或者與R3一起形成環(huán)烷基；且X不存在或者為亞甲基、酮、CH0H、氧、NR1、硫、砜或亞砜中的一種。
2. 式II的CNS活性化合物：
其中&和R2各自獨(dú)立地為H、烷基、環(huán)烷基或CW2苯基中的至少一種，其中每個(gè)W獨(dú)立 地選自H、甲基和乙基，前提是W不都是乙基，并且其中至多5個(gè)取代基可存在于所述苯基或 環(huán)烷基基團(tuán)上，且每個(gè)取代基獨(dú)立地選自1?'素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、橫醜基烷基、 鹵代烷基、鹵代烷氧基、C0NH2、CN、乙酰氧基、N(烷基）2、NO2和乙?；划?dāng)R:或R2之一為H 時(shí)，則札或1?2中的另一個(gè)為（CH2)2SO3H或者CHZC00H，其中Z是H、CH3、CH(CH3)2、CH2C6H5、 CH2CH(CH3) 2和CH(CH3)CH2CH3中的一個(gè)；或者R種R2-起形成環(huán)烷基； &和1?5各自獨(dú)立地為任選取代苯基或任選取代的雜環(huán)芳基，其中可存在至多5個(gè)取代 基，并且每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、硫烷基、硫氧基烷基、橫醜基烷基、1?'代烷基、 鹵代烷氧基、CH20H、C0NH2、CN、乙酰氧基、N(烷基）2、NO2、乙?；蚈CH2COOH;和 Y不存在或者為亞甲基。
3. 具有式1-9中之一的CNS活性化合物：
其中，&是H、CH3、C2H5、（CH2) 2S03H或CHZCOOH中的一種； Z是H、CH3、CH(CH3) 2、CH2C6H5'CH2CH(CH3) 2或CH(CH3)CH2CH3中的一種； 馬和R3獨(dú)立地為H或CH3中之一； R4為H、CH3、OH或OCH3 中之一； 尺5為H、Cl、F、CF3、CN、C1-C5 烷基、C1-C5 烷氧基、OCF3或CONRJ2中之一；n= 1-5 ; Q= 0、NR2、C= 0、S、SO或SO2JP X= 0、NR2、不存在、C= 0、S、SO或S02。
4. 具有式A至BA中之一的CNS活性化合物：
與所述載體組合的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的CNS活性化合物。
6. -種調(diào)節(jié)CNS活性的方法，所述方法包括： 給對(duì)象施用權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的CNS活性化合物。
7. -種制造CNS活性化合物[3- (4-氰基苯氧基）丁酰胺]的方法，所述方法包括：
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及有益于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥的化合物、藥物組合物、調(diào)節(jié)CNS活性的方法和制造[3-(4-氰基苯氧基)丁酰胺]的方法。本發(fā)明提供式I的CNS活性化合物，其中Ar為任選取代的苯基、萘基、四氫化萘基、二氫化茚或雜環(huán)芳基，R1和R2各自獨(dú)立地為H、任選取代的烷基、環(huán)烷基、或CW2苯基，R3為羥基、烷基、環(huán)烷基中的一個(gè)，或者與R4一起形成環(huán)烷基，當(dāng)R3或R4中之一為OH時(shí)，則R3或R4中的另一個(gè)不為乙基；R4是烷基或環(huán)烷基中之一，或者與R3一起形成環(huán)烷基；且X不存在或者為亞甲基、酮、CHOH、氧、NR1、硫、砜或亞砜中的一種。
【IPC分類(lèi)】C07D295-155, C07C235-06, C07C235-34, C07C233-58, A61P21-00, A61K31-5375, A61P25-16, C07C233-63, C07C255-54, C07D307-79, A61K31-343, C07D317-60, C07C253-30, A61K31-36, C07D319-18, A61P25-08, C07C317-44, A61P25-06, A61K31-277, C07C233-11, A61K31-357, A61P25-18, A61K31-165, A61P25-14, A61P25-22
【公開(kāi)號(hào)】CN104710327
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510031057
【發(fā)明人】阿米爾·佩斯揚(yáng), 曼努埃爾·F·巴蘭德林
【申請(qǐng)人】奧里梅德制藥公司
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2009年3月18日
【公告號(hào)】US8228139, US20090243763