本發(fā)明屬于化學(xué)合成，具體涉及一種艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

1、艾沙康唑為硫酸艾沙康唑鎓重要中間體，藥物制備過程中可能會產(chǎn)生的艾沙康唑水解雜質(zhì)，若超過標(biāo)準(zhǔn)，可能引發(fā)副作用，威脅患者生命，影響用藥安全。

2、艾沙康唑水解雜質(zhì)為4-(2-((2r，3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸。該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：

3、

4、現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于上述艾沙康唑水解雜質(zhì)的研究未見報道。因此，如何簡單、高收率、高純度的得到上述雜質(zhì)，值得進(jìn)一步研究。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對以上不足，提供一種艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，本發(fā)明合成路線較為簡單、易操作；原料易得，反應(yīng)條件溫和、易于實現(xiàn)、合成難度小，成本低；反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，脫羧副反應(yīng)少，目標(biāo)產(chǎn)物收率及純度較高。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

3、艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，水解雜質(zhì)為4-(2-((2r，3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸，包括以下步驟：

4、（1）以艾沙康唑為原料，與堿性試劑在第一溶劑和水的混合溶液中進(jìn)行反應(yīng)；

5、（2）除去第一溶劑；

6、（3）用第二溶劑反萃，濃縮水相；

7、（4）水相用酸性試劑解鹽、過濾固體；

8、（5）固體用第三溶劑和正己烷的混合溶液打漿，得到水解雜質(zhì)。

9、步驟（1）中堿性試劑為固體氫氧化鈉、叔丁醇鈉或/和氫氧化鉀；艾沙康唑與堿性試劑的摩爾比為1:4-7。

10、步驟（1）中所述第一溶劑為乙醇或/和甲醇，艾沙康唑與第一溶劑和水的質(zhì)量體積比為1:5-10:15(g/ml/ml)。

11、步驟（1）中反應(yīng)條件為加熱至回流，反應(yīng)至艾沙康唑水解完全，反應(yīng)時間約5-10小時。

12、步驟（2）中除去第一溶劑的方法為旋蒸，設(shè)置水浴鍋溫度為30-40℃。

13、步驟（3）中第二溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或/和氯仿，艾沙康唑與第二溶劑的質(zhì)量體積比為1:3-5(g/ml)。

14、步驟（4）中酸性試劑為鹽酸、硫酸或/和磷酸，酸性試劑調(diào)節(jié)ph至2-3。

15、步驟（5）中第三溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或/和氯仿，艾沙康唑與第三溶劑和正己烷的質(zhì)量體積比為1:1-3:8(g/ml/ml)。

16、步驟（5）中所述打漿處理的具體步驟為：（1）向盛有過濾固體的打漿瓶中加入第三溶劑和正己烷，室溫攪拌至充分析晶，大約1.5h；（2）過濾，用正己烷淋洗濾餅，濾餅于45℃減壓干燥12h。

17、本發(fā)明由于采用了上述的發(fā)明，其與現(xiàn)有技術(shù)相比，所取得的技術(shù)進(jìn)步在于：

18、本發(fā)明制備得到艾沙康唑水解雜質(zhì)，合成路線較為簡單、易操作；原料易得，反應(yīng)條件溫和、易于實現(xiàn)、合成難度小，成本低；反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，脫羧副反應(yīng)少，目標(biāo)產(chǎn)物收率及純度較高。本發(fā)明高效制備有利于硫酸艾沙康唑進(jìn)行雜質(zhì)的定性及定量研究，對原料藥的質(zhì)量研究有著重要的價值。

技術(shù)特征：

1.艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟（1）中堿性試劑為氫氧化鈉、叔丁醇鈉或/和氫氧化鉀；艾沙康唑與堿性試劑的摩爾比為1:4-7。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟（1）中所述第一溶劑為乙醇或/和甲醇，艾沙康唑與第一溶劑和水的質(zhì)量體積比為1:5-10:15(g/ml/ml)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟（1）中反應(yīng)條件為加熱至回流，反應(yīng)至艾沙康唑水解完全。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟（2）中除去第一溶劑的方法為旋蒸，設(shè)置水浴鍋溫度為30-40℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟（3）中第二溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或/和氯仿，艾沙康唑與第二溶劑的質(zhì)量體積比為1:3-5(g/ml)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟（4）中酸性試劑為鹽酸、硫酸或/和磷酸，酸性試劑調(diào)節(jié)ph至2-3。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟（5）中第三溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或/和氯仿，艾沙康唑與第三溶劑和正己烷的質(zhì)量體積比為1:1-3:8(g/ml/ml)。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟（5）中所述打漿處理的具體步驟為：（1）向盛有過濾固體的打漿瓶中加入第三溶劑和正己烷，室溫攪拌至充分析晶；（2）過濾，用正己烷淋洗濾餅，濾餅于45℃減壓干燥12h。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種艾沙康唑水解雜質(zhì)的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。包括以下步驟：（1）以艾沙康唑為原料，與堿性試劑在第一溶劑和水的混合溶液中進(jìn)行反應(yīng)；（2）除去第一溶劑；（3）用第二溶劑反萃，濃縮水相；（4）水相用酸性試劑解鹽、過濾固體；（5）固體用第三溶劑和正己烷的混合溶液打漿，得到水解雜質(zhì)。本發(fā)明合成路線較為簡單、易操作；原料易得，反應(yīng)條件溫和、易于實現(xiàn)、合成難度小，成本低；反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，脫羧副反應(yīng)少，目標(biāo)產(chǎn)物收率及純度較高。

技術(shù)研發(fā)人員：申新輝,田洪年,張偉松,任峰,胡利敏,孫志遠(yuǎn),劉滿寧,李凱,王墨炎,王麗霞
受保護(hù)的技術(shù)使用者：石家莊合佳制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9