本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種內(nèi)標(biāo)物16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的合成方法。

背景技術(shù)：

隨著色譜檢測的普及，穩(wěn)定同位素標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)品已成為最理想的定量內(nèi)標(biāo)物，以穩(wěn)定同位素(如²h、¹³c、¹⁵n、¹⁸o)作為內(nèi)標(biāo)，不僅提高了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性，而且還提高了測試靈敏度。16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮，俗稱17β-勃地酮-d3，采用²h為穩(wěn)定同位素，是一種極其穩(wěn)定、信號強(qiáng)又不會產(chǎn)生干擾的內(nèi)標(biāo)物，常用于獸藥殘留的檢測，在待分析樣品中加入17β-勃地酮-d3作為內(nèi)標(biāo)物進(jìn)行檢測即可。目前，17β-勃地酮-d3的合成路線復(fù)雜，氘代率低，合成產(chǎn)物復(fù)雜，后處理過程繁瑣，導(dǎo)致生產(chǎn)成本很高，我國對此類標(biāo)準(zhǔn)品基本只能依靠國外進(jìn)口。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)方案中的不足，本發(fā)明提供了一種反應(yīng)路線簡單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物純度高、氘代率高、成本低的16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的合成方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

(a1)1,4-雄烯二酮與氘代水在第一溶劑中混合，并在弱堿性鹽的催化作用下加熱回流，1,4-雄烯二酮與氘代水發(fā)生氫氘交換；

(a2)萃取回流反應(yīng)液，濃縮萃取的有機(jī)相后得到中間產(chǎn)物16α,16β–二氘-1,4-雄烯二酮；

(a3)所述中間產(chǎn)物與硼氘化鈉在第二溶劑中混合，并在冰浴條件下進(jìn)行選擇性還原；

(a4)酸化還原反應(yīng)液使其ph≤2；

(a5)萃取酸化后的還原反應(yīng)液，采用柱層析法分離有機(jī)相，獲得目標(biāo)產(chǎn)物16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮。

根據(jù)上述的合成方法，可選地，1,4-雄烯二酮與氘代水的物質(zhì)的量比為1:100～1:500。

根據(jù)上述的合成方法，可選地，所述第一溶劑與氘代水的體積比為1:2～1:4。

根據(jù)上述的合成方法，優(yōu)選地，(a1)步驟中，加熱回流時(shí)間為24～30小時(shí)。

根據(jù)上述的合成方法，優(yōu)選地，所述第一溶劑為與水互溶的有機(jī)溶劑。

根據(jù)上述的合成方法，優(yōu)選地，所述第一溶劑為四氫呋喃。

根據(jù)上述的合成方法，優(yōu)選地，所述弱堿性鹽為碳酸鉀。

根據(jù)上述的合成方法，可選地，所述中間產(chǎn)物與硼氘化鈉的物質(zhì)的量之比為1:1～1:1.2。

根據(jù)上述的合成方法，可選地，冰浴溫度為-10℃～0℃，冰浴反應(yīng)時(shí)間為20-60分鐘。

根據(jù)上述的合成方法，優(yōu)選地，所述第二溶劑為氘代甲醇。

根據(jù)上述的合成方法，優(yōu)選地，(a2)、(a5)步驟中，采用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的有益效果為：

1、本發(fā)明創(chuàng)造性地提出了16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的一種合成方法，即采用1,4-雄烯二酮為原料，先與氘代水進(jìn)行氫氘交換，再通過硼氘化鈉進(jìn)行選擇性還原得到目標(biāo)產(chǎn)物，合成路線簡單，反應(yīng)原料廉價(jià)易得，成本低。

2、本發(fā)明操作簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率穩(wěn)定。

3、本發(fā)明的合成方法獲得的產(chǎn)物純度在99％以上，氘代率在98.5％以上。

附圖說明

圖1為16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的¹hnmr圖譜；

圖2為16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的¹³cnmr圖譜。

具體實(shí)施方式

圖1-2和以下說明描述了本發(fā)明的可選實(shí)施方式以教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員如何實(shí)施和再現(xiàn)本發(fā)明。為了教導(dǎo)本發(fā)明技術(shù)方案，已簡化或省略了一些常規(guī)方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解源自這些實(shí)施方式的變型或替換將在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解下述特征能夠以各種方式組合以形成本發(fā)明的多個(gè)變型。由此，本發(fā)明并不局限于下述可實(shí)施方式，而僅由權(quán)利要求和它們的等同物限定。

實(shí)施例1

本實(shí)施例提供一種16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

(a1)1,4-雄烯二酮與氘代水在四氫呋喃中混合，在催化量的弱堿性鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉)的催化作用下加熱回流24-30小時(shí)；所述1,4-雄烯二酮與氘代水的物質(zhì)的量比為1:100～1:500(如1:300)，所述四氫呋喃的體積為氘代水體積的1/2～1/4(如1/3)；

(a2)停止回流，冷卻至室溫，采用乙酸乙酯萃取回流反應(yīng)液，對萃取后的有機(jī)相進(jìn)行濃縮處理獲得中間產(chǎn)物16α,16β–二氘-1,4-雄烯二酮；

(a3)所述中間產(chǎn)物與硼氘化鈉在氘代甲醇中混合，在-10℃～0℃的冰浴條件下反應(yīng)20-60分鐘；所述中間產(chǎn)物與硼氘化鈉的物質(zhì)的量比為1:1～1:1.2(如1:1.1)；

(a4)用鹽酸或硫酸酸化還原反應(yīng)液使其ph≤2，避免還原后17位上的-oh變成-ona；

(a5)采用乙酸乙酯萃取酸化后的還原反應(yīng)液，并用柱層析法分離有機(jī)相，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

圖1給出了目標(biāo)產(chǎn)物的¹hnmr圖譜，從圖中可以看出明顯的3個(gè)雙鍵氫，并且氫的數(shù)量正好跟16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的氫數(shù)量完全對應(yīng)；圖2給出了目標(biāo)產(chǎn)物的¹³cnmr圖譜，從圖中可以看到明顯的一個(gè)羰基碳和四個(gè)雙鍵碳，也能夠看到兩個(gè)連有氘原子的碳的裂分，并且碳的數(shù)量正好跟16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮的碳數(shù)量完全對應(yīng)。因此，可以確認(rèn)目標(biāo)產(chǎn)物即為16α,16β,17β-三氘-1,4-雄烯二酮。

本實(shí)施例的優(yōu)勢在于：合成路線簡單，反應(yīng)條件溫和，原料廉價(jià)易得、成本低。

實(shí)施例2

本發(fā)明實(shí)施例1的具體應(yīng)用例。

(1)稱取1.42g1,4-雄烯二酮放入到三口瓶中，加入催化量碳酸鉀50mg，量取30ml純度為99.9％氘代水和10ml四氫呋喃共同加入到反應(yīng)液中，加熱回流24小時(shí)后停止反應(yīng)，冷卻至室溫；

(2)反應(yīng)液用40ml乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相收集到一起用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋蒸，得到白色固體粉末1.28g，反應(yīng)收率為90％；

(3)將所述1.28g白色固體粉末加入三口瓶中，稱取硼氘化鈉207mg放入三口瓶，加入18ml氘代甲醇作為反應(yīng)溶劑，將所述三口瓶置于冰浴條件下(0℃)反應(yīng)30分鐘；

(4)停止反應(yīng)，向還原反應(yīng)液中滴加1mol/l的鹽酸直至ph≤2；

(5)用20ml乙酸乙酯萃取三次，留下有機(jī)相，用正己烷：乙酸乙酯＝1:1展開劑進(jìn)行過柱分離，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除有機(jī)物后獲得白色產(chǎn)物0.75g，收率為59％。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種16α,16β,17β?三氘?1,4?雄烯二酮的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：(A1)1,4?雄烯二酮與氘代水在第一溶劑中混合，并在弱堿性鹽的催化作用下加熱回流；(A2)萃取回流反應(yīng)液，濃縮萃取的有機(jī)相后得到中間產(chǎn)物16α,16β–二氘?1,4?雄烯二酮；(A3)所述中間產(chǎn)物與硼氘化鈉在第二溶劑中混合，并在冰浴條件下進(jìn)行選擇性還原；(A4)酸化還原反應(yīng)液使其pH≤2；(A5)萃取酸化后的還原反應(yīng)液，采用柱層析法分離有機(jī)相，獲得目標(biāo)產(chǎn)物16α,16β,17β?三氘?1,4?雄烯二酮。本發(fā)明具有反應(yīng)路線簡單、產(chǎn)物純度高、成本低等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：趙鵬;陳武煉;張馳中
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海安譜實(shí)驗(yàn)科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2017.03.17
技術(shù)公布日：2017.07.14