專利名稱：可生物降解的相分離鏈段多嵌段共聚物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可生物降解的、熱塑性塑料、相分離鏈段多嵌段共聚物。本發(fā)明的共聚物用于許多的生物醫(yī)學(xué)以及藥物應(yīng)用中。
通常，熱塑性塑料相分離共聚物由低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)、撓性的“柔性”、無(wú)定形的鏈段和不相容的或者僅部分相容的高Tm(半)結(jié)晶“硬”鏈段組成。
例如在US-A-6,255,408、US-A-5,554,170、US-A-5,066,772、US-A-5,236,444、US-A-5,133,739和US-A-4,429,080中有相分離鏈段/嵌段共聚物的例子。這些已知的材料是可生物再吸收的共聚酯，其中該剛性嵌段主要由結(jié)晶聚乙交酯和/或聚丙交酯構(gòu)成。富乙交酯的聚酯尤其適于快速的可再吸收生物醫(yī)學(xué)制品比如單或者多細(xì)絲縫合；富丙交酯聚酯用于更緩慢的再吸收醫(yī)學(xué)應(yīng)用，比如神經(jīng)導(dǎo)子、神經(jīng)移植和許多其他產(chǎn)品中。然而，該高熔點(diǎn)的富聚乙交酯或者聚-L-丙交酯的嵌段需要非常高的聚合和加工溫度(約200c)，這導(dǎo)致不希望有的降解行為和/或酯交換反應(yīng)。而且，該富乙交酯聚酯不適合用于需要緩慢再吸收的應(yīng)用中。
作為富聚乙交酯聚酯、富聚-L-丙交酯共聚多酯的替代物已經(jīng)提出，由于具有結(jié)晶鏈段該材料具有更高的再吸收時(shí)間和良好的機(jī)械性能。然而，使用L-丙交酯與ε-己內(nèi)酯(50/50)半結(jié)晶無(wú)規(guī)共聚物用于橋接周圍神經(jīng)缺陷，及高度結(jié)晶聚-L-丙交酯作為骨板在過(guò)去已經(jīng)引起一些嚴(yán)重的問(wèn)題。在移植2～3年之后分別觀察到，由于生物材料碎片長(zhǎng)期存在引起的輕微的到嚴(yán)重的異體反應(yīng)。(Den Dunnen et al.(Microsurgery 14(1993)508-515)；Rozema et.al.InP.J.Doherty，R.L.Williams，D.F.Williams，eds.″Biomaterial-Tissue interfaces.Advances inbiomaterials″10 Amsterdam，Elsevier Science Publishers B.V.(1992)349-355)。本發(fā)明的目的是提供一種新的可生物降解的熱塑性相分離鏈段多嵌段共聚物，該嵌段共聚物沒(méi)有上述提到的缺點(diǎn)，因此提供了用于新的醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可能性。
本發(fā)明的共聚物由至少兩種不同的每一個(gè)具有不同物理特性的鏈段組成，所述的物理特性包括降解特性，特征在于良好的機(jī)械性能特別是良好的抗拉強(qiáng)度、伸長(zhǎng)率和彈性。由于它們相分離的形態(tài)學(xué)，本發(fā)明的材料也應(yīng)該適于構(gòu)造給藥母料和藥物淋洗涂層，這用于封裝某一治療劑和在希望時(shí)間和/或位置釋放該試劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些性質(zhì)可以通過(guò)可生物降解的相分離共聚物得到，所述的共聚物包括Tg不超過(guò)37℃的柔性可生物降解的預(yù)聚物(A)鏈段；和相變溫度為40-100℃硬質(zhì)可生物降解的預(yù)聚物(B)鏈段，在該共聚物中鏈段通過(guò)多官能的增鏈劑連接。
術(shù)語(yǔ)“相分離”，如本發(fā)明使用，指由兩個(gè)或更多不同的預(yù)聚物構(gòu)成的體系特別是共聚物，其中在40℃或者以下的溫度(當(dāng)保持在體況時(shí))至少兩種彼此不相容。因此，當(dāng)結(jié)合時(shí)預(yù)聚物沒(méi)有形成均勻混合物，當(dāng)結(jié)合時(shí)既沒(méi)有作為預(yù)聚物的物理狀態(tài)混合物，預(yù)聚物也沒(méi)有以單一化學(xué)物種例如“化學(xué)混合物”即如同共聚物進(jìn)行結(jié)合。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)聚物”指構(gòu)成本發(fā)明共聚物的化學(xué)單元或者結(jié)構(gòu)單元。每一個(gè)預(yù)聚物可以通過(guò)聚合適當(dāng)?shù)膯误w得到，因此所述的單體是每一個(gè)預(yù)聚物的結(jié)構(gòu)單元。該預(yù)聚物，因此，本發(fā)明的共聚物希望的性質(zhì)可以通過(guò)選擇適當(dāng)組成和分子量(特別是Mn)的預(yù)聚物控制，因此得到需要的Tm或者Tg。
該聚合物(或者由其制造的器件)的形態(tài)取決于環(huán)境條件在惰性(干燥的)條件進(jìn)行DSC測(cè)量，該結(jié)果用于確定干燥材料的熱性質(zhì)。然而，在生理?xiàng)l件(即在身體內(nèi))和環(huán)境條件(室溫)下形態(tài)和性質(zhì)可以不同。應(yīng)理解轉(zhuǎn)變溫度，Tg和Tm，如本發(fā)明使用，指當(dāng)材料在活體內(nèi)施加時(shí)的對(duì)應(yīng)值；即當(dāng)材料與環(huán)境也就是說(shuō)在體溫用水蒸氣飽和的環(huán)境處于均衡狀態(tài)。這可以通過(guò)使材料與水飽和的環(huán)境平衡(通常需要幾分鐘～一個(gè)小時(shí))之后測(cè)量DSC在活體外進(jìn)行模擬。當(dāng)在干燥狀態(tài)時(shí)，本發(fā)明使用的材料性可具有這樣的Tg值，即稍微高于哺乳動(dòng)物體況，就是說(shuō)，當(dāng)干燥的材料進(jìn)行DSC測(cè)量時(shí)，第一拐點(diǎn)出現(xiàn)在較高的溫度例如在42或者50℃或更高。然而一經(jīng)在活體內(nèi)應(yīng)用，該干燥材料的Tg和/或Tm就下降，這是由于吸水性作用引起的，根據(jù)本發(fā)明最后的Tg應(yīng)該約為體溫或者更低。最后的Tm應(yīng)該出現(xiàn)于40-100℃溫度之間。
例如，在該柔性鏈段包含PEG的聚合物可以在干燥的條件在環(huán)境溫度為結(jié)晶，而在濕的條件下為無(wú)定形，得到由無(wú)定形的軟化PEG和該聚酯/碳酸酯形成的柔性鏈段的混合Tg或者兩種分離的Tg。本發(fā)明共聚物的相分離性質(zhì)反映在玻璃轉(zhuǎn)變溫度(Tg)或者熔融溫度(Tm)的曲線上。然而通常單一預(yù)聚物的特征在于單一相變(Tg或者Tm)，相分離共聚物特征在于至少二相轉(zhuǎn)變，每個(gè)與(然而并非必要相同于)包含于共聚物的預(yù)聚物相應(yīng)的Tg或者Tm值有關(guān)。將形成(理想的)混合物或者摻合物的預(yù)聚物導(dǎo)致具有單一Tg或者Tm的共聚物。玻璃轉(zhuǎn)變溫度，Tg，利用測(cè)量特定的熱突躍確定，如例如通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)進(jìn)行測(cè)定。該熔融溫度，Tm，是熔融峰的峰最大值，如用示意解在

圖1中，顯示出共聚物的熱流吸熱曲線特征在于Tg和Tm。如同本發(fā)明所限定，某一預(yù)聚物的Tg和Tm值反映了在共聚物上的測(cè)定值。例如，該柔性鏈段的Tg是該共聚物上測(cè)定的Tg。在完全不混溶性預(yù)聚物情況下，共聚物的Tg僅僅由無(wú)定形的“柔性”預(yù)聚物控制。然而，在大多數(shù)場(chǎng)合下，該共聚物硬和柔性鏈段的組成并不嚴(yán)格地與從其制備共聚物的預(yù)聚物的組成相同。形成預(yù)聚物的原始硬質(zhì)鏈段的一部分與柔性預(yù)聚物混合，因此成為柔性相的一部分。那么該柔性鏈段的Tg值不同于使用的預(yù)聚物的Tg值。溶混性的程度(因此，與相應(yīng)預(yù)聚物的Tg和/或Tm偏差的程度)取決于共聚物中預(yù)聚物組成、比例和鏈段長(zhǎng)度。在半結(jié)晶預(yù)聚物用于構(gòu)成硬質(zhì)鏈段的情況下，該鏈段的無(wú)定形部分也可是與另一個(gè)無(wú)定形的鏈段不溶混，因此得到兩種不同的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，兩者或多或少類似于它們各自的預(yù)聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在柔性鏈段是半結(jié)晶(例如當(dāng)聚乙二醇，PEG，是該預(yù)聚物部分時(shí))的情況下，該聚合物可由兩種結(jié)晶相組成一種作為柔性鏈段部分，一種為硬質(zhì)鏈段。表征本發(fā)明相分離共聚物的低的和高溫相轉(zhuǎn)變主要由形成可生物降解的預(yù)聚物的各自柔性和硬質(zhì)鏈段的貢獻(xiàn)所確定。一方面，最后共聚物的Tg和Tm可以由預(yù)聚物的對(duì)應(yīng)值完全決定。另一方面，由于部分相混合，在實(shí)踐中經(jīng)常觀察到與這些“理想的”值的偏差。
共聚物鏈段的Tg通常在相混合共聚物的值和獨(dú)立預(yù)聚物的值之間。
本發(fā)明的多嵌段共聚物比現(xiàn)有技術(shù)熟知的嵌段共聚物，例如引言中提到的例子中的結(jié)構(gòu)為ABA的嵌段共聚物，具有優(yōu)點(diǎn)。盡管聚合物性質(zhì)可以通過(guò)使用具有不同共聚物嵌段的嵌段共聚物代替均或者無(wú)規(guī)共聚物得以極大地改進(jìn)，但它們?nèi)杂幸恍┤秉c(diǎn)。
為得到最低分子量的共聚物，鏈序A和B必須具有某一長(zhǎng)度。該嵌段獨(dú)立地行為如具有相似組成的獨(dú)立的均聚物。ABA型共聚物的性質(zhì)僅可通過(guò)改變A和B嵌段的組成進(jìn)行調(diào)整。另外的缺點(diǎn)是所述的嵌段共聚物必須在相對(duì)高的溫度(＞100℃)惰性條件下制備，以將所有的單體全部轉(zhuǎn)化得到足夠的分子量。第一個(gè)缺點(diǎn)可通過(guò)使用多嵌段共聚物得以解決，其中該嵌段或者鏈段更短，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)連接在一起。性質(zhì)比如降解性能可以更好的方式通過(guò)選擇適當(dāng)段長(zhǎng)度、比例和組成的組合進(jìn)行調(diào)整。
而且，通過(guò)制備ABA嵌段共聚物(和其衍生物)的方法，總有一定的酯交換可能性，導(dǎo)致在一定程度上的相混合。
本發(fā)明的多嵌段共聚物沒(méi)有該缺點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^(guò)連接在相當(dāng)?shù)蜏?＜100℃)具有上述確定單體的預(yù)聚物進(jìn)行制備，因此避免酯交換作用及其他的副反應(yīng)，所述的副反應(yīng)可產(chǎn)生不希望的降解及其他的副產(chǎn)物。該意味著共聚物的單體序列長(zhǎng)度可通過(guò)選擇構(gòu)成組分，但不全然通過(guò)通常用于合成無(wú)規(guī)共聚物的反應(yīng)時(shí)間和溫度進(jìn)行確定。通過(guò)使用多官能的增鏈劑連接預(yù)聚物制備本發(fā)明的多嵌段共聚物的一種優(yōu)點(diǎn)是，預(yù)聚合物鏈段可以通過(guò)選擇所有可能的預(yù)聚物比例和段長(zhǎng)度隨機(jī)地分布于共聚物中，因此可提供調(diào)整性質(zhì)更大的可能性。
另一方面已知的兩種類型的可生物降解預(yù)聚物的多嵌段共聚物只得通過(guò)交替預(yù)聚物鏈序制備，導(dǎo)致可能變量范圍受到限制。(M.Penco，F(xiàn).Bignotti，L.Sartore，S.D′Antone and A.D′Amore，J.Appl.Pol.Sci.Vol.78，1721-1728(2000)。
本發(fā)明共聚物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們基于多官能的(脂肪族的)增鏈劑。通過(guò)選擇增鏈劑的類型和量，可實(shí)現(xiàn)聚合物性質(zhì)(例如，該增鏈劑可作為軟化劑或者可實(shí)現(xiàn)相分離度)。與現(xiàn)有技術(shù)的聚合物相比，因此增加了得到具有希望性質(zhì)聚合物的總自由度。
本發(fā)明可生物降解的相分離聚酯或者聚酯碳酸酯是有希望的一組生物材料，可被用于許多的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，因?yàn)樗鼈冿@示出良好的機(jī)械、彈性和加工性能。而且，它們可被用于藥物應(yīng)用，例如給藥。
含一種可水解的聚酯鏈段和一種親水性水解穩(wěn)定的鏈段的可生物降解的多嵌段共聚物已經(jīng)研究其用于裝填和釋放藥物的能力，例如聚(己內(nèi)酯)-聚乙二醇(PEG)多嵌段共聚物描述于Lee等的J.control.release.73(2001)315-27中。本發(fā)明多嵌段共聚物不同于這些已知的共聚物，在于存在至少兩種可生物降解的鏈段而非僅一種，因此提供改變降解和藥物釋放性能更大的可能性。
多嵌段共聚物的機(jī)械和降解性可以容易地通過(guò)改變形成預(yù)聚物柔性和硬質(zhì)鏈段單體的類型、它們的鏈長(zhǎng)和通過(guò)選擇增鏈劑的類型和量進(jìn)行調(diào)整。而且，熱性質(zhì)足夠的低以處理熔融的聚合物，并足夠高用作生物醫(yī)學(xué)器件。共聚物的單體比例和分布可以容易地通過(guò)改變聚合條件進(jìn)行控制。
為得到彈性的、堅(jiān)韌的非粘合劑，結(jié)晶硬質(zhì)鏈段通常是希望的。低Tg的柔性鏈段通常對(duì)于得到高彈性是所必要的。本發(fā)明共聚物相分離的特性對(duì)于需要良好機(jī)械性能的應(yīng)用場(chǎng)合(比如多孔支架)是非常重要的，因?yàn)樗墒褂操|(zhì)鏈段提供機(jī)械強(qiáng)度，而柔性鏈段可提供希望的彈性。對(duì)于給藥目的，機(jī)械性能是不太重要的，但是二相的物理性質(zhì)差別是重要的。如前提到的，生物醫(yī)學(xué)相分離鏈段共聚酯的先決條件是聚酯硬質(zhì)鏈段的熔點(diǎn)(即，相變溫度)大于40℃也必須在體溫和環(huán)境下存在相分離形態(tài)以在移植之后保持器件初始的機(jī)械性能和結(jié)構(gòu)。具有這樣良好相分離性能的一類重要的鏈段共聚酯是基于結(jié)晶聚-ε-己內(nèi)酯硬質(zhì)鏈段的那些。例如，一種不同的制備半結(jié)晶丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物方法，所述的共聚物不是來(lái)源于如上述提到的L-丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物的長(zhǎng)L-丙交酯鏈序，該方法是利用具有可導(dǎo)致共聚物己內(nèi)酯部分結(jié)晶的單體配比的dl-丙交酯與ε-己內(nèi)酯的相分離共聚物。因?yàn)榫?ε-己內(nèi)酯的降解速率很低，特別是在結(jié)晶相中，它也是降低共聚物降解速度的一個(gè)好方法。用這種方法，富ε-己內(nèi)酯共聚物的生物相容的生物醫(yī)學(xué)制品可以應(yīng)用于當(dāng)不需要使用較多的L-丙交酯含量而希望緩慢再吸收的場(chǎng)合。結(jié)晶相的低熔點(diǎn)溫度(50-60℃)使該共聚物很容易加工。
結(jié)晶相的熔點(diǎn)類似于或者僅僅一點(diǎn)兒低于ε-己內(nèi)酯的高分子量均聚物的熔點(diǎn)(60-65℃)。為得到模量不太高的熱塑性彈性體，硬相的含量可以相當(dāng)?shù)氐?或者分散或者在含有橡膠相的共連續(xù)體系中)。
通常，希望的相分離形態(tài)(由一種熔點(diǎn)和至少一種低的Tg值所反映)可以通過(guò)改變組成得到，例如通過(guò)選擇A和B預(yù)聚物的數(shù)均分子量，Mn。它也可通過(guò)改變A/B比例影響該相分離形態(tài)。
盡管具有一定可結(jié)晶ε-己內(nèi)酯含量的丙交酯與ε-己內(nèi)酯的無(wú)規(guī)共聚物在過(guò)去已經(jīng)被制備出來(lái)，但相分離幾乎不象在本發(fā)明的相分離鏈段/嵌段共聚物中那樣好。這可通過(guò)無(wú)規(guī)共聚物的結(jié)晶ε-己內(nèi)酯鏈段低得多的熔融溫度、較低的熔融焓(ΔH)和較低的Tg值證明(在柔性相中存在更多的ε-己內(nèi)酯)(見e.g.Hiljainen-Vainio et al.，Lemmouchi et al.，US-A-4,643,734)。
一般的聚合物結(jié)構(gòu)本發(fā)明的鏈段多嵌段共聚物由在體況下優(yōu)選為完全無(wú)定形的可水解的柔性鏈段組成，而且至少一個(gè)相轉(zhuǎn)變Tg為低于37℃或者優(yōu)選低于25℃(在體況下測(cè)量)。本發(fā)明中鏈段也稱為相A。本發(fā)明的共聚物也包含硬質(zhì)鏈段，由可生物降解的結(jié)晶體或者半結(jié)晶聚合物組成，而且具有大于40℃但是小于100℃的相變(在體況下測(cè)量)(相B)。形成“柔性”和“硬質(zhì)”鏈段的預(yù)聚物A和B通過(guò)多官能的增鏈劑連接。該“硬質(zhì)”和“柔性”相在體況是不相容的，或者僅部分相容的。該多官能的增鏈劑優(yōu)選是一種脂肪族的分子。
得到的本發(fā)明的多嵌段共聚物優(yōu)選具有通式(1)-(3)任一項(xiàng)的結(jié)構(gòu)[-R1-Q1-R4-Q2-]x-[R2-Q3-R4-Q4-]y-[R3-Q5-R4-Q6-]z-(1)[-R1-R2-R1-Q1-R4-Q2-]x-[R3-Q2-R4-Q1]2，-(2)[-R2-R1-R3-Q1-R4-Q2-]x-[R3-Q2-R4-Q1]z-(3)其中，R1是相(A)的一部分可以是無(wú)定形的聚酯、無(wú)定形的聚醚酯或者無(wú)定形的聚碳酸酯纖維；或者一種可從結(jié)合的酯、醚和/或碳酸酯基團(tuán)得到的無(wú)定形的預(yù)聚物。R1可包含聚醚基團(tuán)，該基團(tuán)通過(guò)將這些化合物用作聚合引發(fā)劑而得到，聚醚在室溫下是無(wú)定形的或者結(jié)晶體。然而，因此引入R1中的聚醚在生理?xiàng)l件下成為無(wú)定形，因此屬于相(A)。
該引發(fā)劑通常為多官能團(tuán)分子，其引發(fā)(開環(huán))聚合。適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑是丁二醇、PEG和二酸。
R2主要或者完全成為相(B)，可以是結(jié)晶體或者半結(jié)晶體、聚醚酯、聚碳酸酯纖維或者聚酐；或者結(jié)合的酯、醚、酸酐和/或碳酸酯基團(tuán)的預(yù)聚物。可能的是相R2是無(wú)定形的，無(wú)論在哪種情況下該R2部分將成為相(A)。
R1和R2不同。
z是零或者正整數(shù)。
R3是聚醚，比如聚(乙二醇)，可以存在(z≠0)或不存在(z＝0)。R3在生理?xiàng)l件下將成為柔性相的一部分。
R4是脂肪族的C2～C8亞烷基，任選由C1～C10亞烷基取代，脂族基是線性的或者環(huán)狀的。R4優(yōu)選是亞丁基、-(CH2)4-基團(tuán)。C1～C10亞烷基側(cè)基可包含被保護(hù)的S、N、P或者O部分。x和y兩個(gè)都是正整數(shù)。
Q1-Q6是連接單位，通過(guò)預(yù)聚物與增鏈劑反應(yīng)得到。Q1-Q6可以獨(dú)立地選自胺、尿烷、酰胺、碳酸酯、酯和酸酐。所有的連接基Q不同的情況是罕見的，通常是不優(yōu)選的。
通常，一種類型的增鏈劑可以與具有同樣端基的三種預(yù)聚物一起使用，得到具有6個(gè)類似連接基的通式(1)的共聚物。
在預(yù)聚物R1和R2封端不同的情況下，兩種類型的基團(tuán)Q可存在例如，Q1和Q2在兩個(gè)連接的R1之間可相同，但是當(dāng)R1和R2連接時(shí)Q1和Q2可不同。在通式(2)和(3)的共聚物中，當(dāng)存在兩種預(yù)聚物而且用同樣的端基封端時(shí)，基團(tuán)Q1和Q2是相同的，但是當(dāng)預(yù)聚物封端不同時(shí)Q1和Q2是不同的(例如，PEG，是二醇封端和二酸封端的三嵌段預(yù)聚物)。通式(1)、(2)和(3)的例子顯示了雙官能的增鏈劑和雙官能的預(yù)聚物的反應(yīng)。
參考通式(1)，本發(fā)明的聚酯也可表示為具有結(jié)構(gòu)(ab)n或者隨機(jī)分布鏈段(ab)r的多嵌段或者鏈段共聚物，其中“a”對(duì)應(yīng)于形成相(a)的鏈段R1，“b”對(duì)應(yīng)于形成相(b)的鏈段r(對(duì)于z＝0)。在(ab)r中，a/b比例(對(duì)應(yīng)于通式(1)中的x/y)可以為1或者遠(yuǎn)離1。預(yù)聚物可以任何希望的量進(jìn)行混合，可與多官能的增鏈劑進(jìn)行偶合，所述的增鏈劑即具有至少兩種官能團(tuán)的化合物，通過(guò)該官能團(tuán)所述的化合物可用于化學(xué)連接該預(yù)聚物。優(yōu)選是雙官能的增鏈劑。在z≠0的情況下，所有鏈段的無(wú)規(guī)分布可由(abc)r表示，其是以所有可能比例隨機(jī)分布的三種不同的預(yù)聚物(一種是聚乙二醇)。交替的分布是由(abc)n表示。在這種情況下交替意思是兩個(gè)同樣封端的預(yù)聚物(或者a和c，或者b和c)，分別用不同封端的預(yù)聚物b或者a以當(dāng)量(a+c＝b或b+c＝a)進(jìn)行交替。通式(2)或者(3)的那些具有結(jié)構(gòu)(aba)n和(bab)n，其中aba和bab“三嵌段”預(yù)聚物是由二官能分子鏈延長(zhǎng)得到的。在三嵌段預(yù)聚物為(aba)n結(jié)構(gòu)的情況下，“a”鏈段應(yīng)該基本上沒(méi)有PEG，因?yàn)椴荒菢油ㄟ^(guò)開環(huán)進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)不能成功進(jìn)行。
與當(dāng)在共聚物比如(ab)n中以預(yù)聚物比例A和B為1交替鏈段時(shí)相比，得到具有隨機(jī)分布A和B(和任選c)共聚物的方法更有利。因此共聚物的組成僅通過(guò)調(diào)節(jié)預(yù)聚物長(zhǎng)度確定。通常，(ab)n交替共聚物中A和B的段長(zhǎng)度小于結(jié)構(gòu)為ABA或者AB的嵌段共聚物中的嵌段。
通過(guò)雙官能的增鏈劑連接預(yù)聚物，所述預(yù)聚物的A和B(和任選c)鏈段形成為(ab)r、(abc)r、(ab)n和(abc)n。所述的增鏈劑優(yōu)選為二異氰酸酯增鏈劑，但還可是二酸或者二醇化合物。在所有預(yù)聚物包含羥基端基的情況下，該連接單位將是尿烷基團(tuán)。在(其中之一)預(yù)聚物是羧酸封端的情況下，連接單位是酰胺基。結(jié)構(gòu)為(ab)r和(abc)r的多嵌段共聚物也可以，使用偶聯(lián)劑比如DCC(雙環(huán)己基碳二酰亞胺)形成酯鍵，通過(guò)二羧酸封端的預(yù)聚物與二醇增鏈劑或者反之亦然(二醇封端的預(yù)聚物與二酸增鏈劑)進(jìn)行反應(yīng)制備。在(aba)n和(bab)n中，aba和bab預(yù)聚物還可以通過(guò)雙官能的增鏈劑進(jìn)行連接。
術(shù)語(yǔ)“無(wú)規(guī)鏈段”共聚物是指這樣的共聚物，即，具有隨機(jī)分布(即不交替的)的鏈段A和B(ab)r或者a、b和c(abc)r的共聚物。聚合方法和條件結(jié)構(gòu)為(ab)r和(abc)r的鏈段多嵌段共聚物可通過(guò)延長(zhǎng)預(yù)聚物混合物的鏈制備，該混合物包括以希望比例的形成硬質(zhì)和柔性鏈段的鏈段R1和R2和任選R3的單體，及含有等量的二官能分子，優(yōu)選脂肪族的分子，更優(yōu)選二異氰酸酯比如1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)。優(yōu)選，反應(yīng)以本體方式在預(yù)聚物混合物熔融的溫度下進(jìn)行，所述的溫度至少比預(yù)聚物之一的最高相變溫度高至少20℃。
聚合進(jìn)行足夠長(zhǎng)時(shí)間以得到一定特性粘度的共聚物，優(yōu)選為1dl/g或者更高。對(duì)于本體聚合的特定的聚合時(shí)間和溫度以下給出一些例子，但是對(duì)于其它的預(yù)聚物組合物是不同的。本體聚合方法也適用于結(jié)構(gòu)為(aba)n和(bab)n的鏈段共聚物。低的聚合溫度和短的聚合時(shí)間將阻止酯交換作用，因此得到相分離形態(tài)，單體分布與構(gòu)造該共聚物的預(yù)聚物中的單體分布相同。相反地，高分子量無(wú)規(guī)共聚物必須在高溫(＞100℃)下制備，并進(jìn)行更長(zhǎng)的時(shí)間以得到全部包含所有的單體。在那過(guò)程中，發(fā)生酯交換反應(yīng)，得到更無(wú)規(guī)的(其為更少的嵌段)單體分布。
交替的多嵌段共聚物(ab)n優(yōu)選通過(guò)一種預(yù)聚物與至少2當(dāng)量的雙官能增鏈劑，優(yōu)選為二異氰酸酯，進(jìn)行本體反應(yīng)(封端)，除去過(guò)量的增鏈劑并以約1∶1比例加入另外的預(yù)聚物而形成。在共聚物結(jié)構(gòu)為(abc)n的情況下，兩種預(yù)聚物可以同時(shí)以希望比例封端，隨后用等量的第三預(yù)聚物進(jìn)行鏈延長(zhǎng)，或者反之亦然使一種預(yù)聚物封端，然后用一種等量的兩種預(yù)聚物的混合物進(jìn)行鏈延長(zhǎng)。聚合物可以本體或者溶液制備，盡管該鏈延伸反應(yīng)優(yōu)選在溶液中進(jìn)行。
在本體中通過(guò)鏈延長(zhǎng)得到的材料還可以在擠出機(jī)中原位生產(chǎn)。
結(jié)構(gòu)為(ab)r、(abc)r或者(aba)n或者(bab)n的鏈段共聚體還可以在溶液中制備。預(yù)聚物溶解在惰性有機(jī)溶劑中，純?cè)鲦渼┘尤牖蛞匀芤杭尤?。聚合溫度可以與預(yù)聚物的最高相變溫度相同或甚至比其低。與DCC的偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在溶液中進(jìn)行。所有由二醇或者二酸封端的兩種(或者三種)預(yù)聚物在溶液分別與二酸或者二醇封端的增鏈劑混合，之后加入DCC。
從其中可制備結(jié)構(gòu)為(aba)n或者(bab)n的多嵌段共聚物的預(yù)聚物，通常通過(guò)將由其可形成外部嵌段的單體加入到含有可形成內(nèi)部嵌段單體的預(yù)聚物中制備。因?yàn)閍ba和bab預(yù)聚物由相對(duì)短的鏈段構(gòu)成，隨后該預(yù)聚物通過(guò)上面描述的方法用雙官能分子鏈延長(zhǎng)。
如果該增鏈劑是雙官能的脂肪族的分子，而且預(yù)聚物是線性的，可得到線性的共聚物；如果一種反應(yīng)物(或者增鏈劑或者至少一種該預(yù)聚物)或者兩者具有多于兩種官能團(tuán)，可得到交聯(lián)的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選，該增鏈劑是脂肪族的二異氰酸酯比如1，4-丁烷二異氰酸酯。
形成預(yù)聚物或者單體的硬和柔性相組合的選擇是這樣的以得到具有所希望的降解、機(jī)械、物理和熱性質(zhì)的相分離鏈段或者嵌段共聚酯或者聚酯-碳酸酯。因?yàn)樵摱嗍腔瘜W(xué)上連接的，相邊界部分混合，導(dǎo)致共聚物具有良好的機(jī)械性能，甚至當(dāng)該硬和柔性鏈段完全不相容時(shí)。
預(yù)聚物組成和制備方法形成該柔性相的通式(1)的可水解的鏈段R1通過(guò)預(yù)聚物A的反應(yīng)得到。
預(yù)聚物(A)可例如通過(guò)開環(huán)聚合制備。因此預(yù)聚物(a)可以是通過(guò)由二醇或者二酸化合物引發(fā)的開環(huán)聚合制備的可水解的共聚物，優(yōu)選具有無(wú)規(guī)的單體分布。二醇化合物優(yōu)選是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚比如聚乙二醇(PEG)。通過(guò)將其用作引發(fā)劑聚醚可以是預(yù)聚物(A)的一部分，或者它可以與預(yù)聚物A混合，因此形成通式(1)中的親水性的鏈段R3。預(yù)聚物(A)可以是可水解的聚酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚酯碳酸酯、聚酐或者其共聚物，來(lái)源于環(huán)狀單體比如丙交酯(L、D或者L/D)、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)醌、3-亞丙基碳酸酯、1，4-亞丁基碳酸酯、1，5-二氧環(huán)庚烷-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮(對(duì)-對(duì)二氧環(huán)己酮)或者環(huán)酐(環(huán)氧庚烷-2，7-二元酮)。為滿足柔性鏈段Tg低于37℃的要求條件，上述提到的一些單體或者單體的組合物比其它的更優(yōu)選。例如，含單體丙交酯和/或乙交酯的預(yù)聚物優(yōu)選與任一其他提到的環(huán)狀共單體相結(jié)合(ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)醌、3-亞丙基碳酸酯、1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮和其組合物)。這可獨(dú)自降低Tg，或者該預(yù)聚物用足夠分子量的聚乙二醇引發(fā)以降低柔性鏈段的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
而且，預(yù)聚物可基于縮合類型單體(的混合物)比如醇酸(例如，乳酸、羥基乙酸、羥丁酸)、二酸(例如，戊二酸、己二酸、琥珀酸、癸二酸)和二醇比如乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇或者1，6-己二醇，形成酯和/或可水解的部分。
形成硬相(B)的通式(1)的鏈段R2可以通過(guò)含任何可水解的、生物相容的聚酯、聚醚酯、聚酯碳酸酯、聚酐或者其共聚物的預(yù)聚物(B)的反應(yīng)得到，所述的預(yù)聚物(B)來(lái)源于環(huán)狀和非環(huán)狀單體，所述的環(huán)狀和非環(huán)狀單體也用于構(gòu)成相變?yōu)?0℃～100℃的預(yù)聚物(A)。形成硬相預(yù)聚物的例子是含一定可結(jié)晶量的ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯或者對(duì)-對(duì)二氧環(huán)己酮、多羥基烷羧酸酯、脂肪族聚酐的聚(醚)酯類。通式(2)和(3)的聚合物由單體組成類似于通式(1)那些的鏈段R1和R2組成，不同之處在于通式(2)的R1不能包含聚乙二醇引發(fā)劑。對(duì)于形成硬相的預(yù)聚物，含芳基的預(yù)聚物通常是不適合的，因?yàn)樗鼈兊霓D(zhuǎn)變溫度過(guò)高(＞100℃)。而且，加工溫度高，在普通有機(jī)溶劑中的溶解度通常太低，含芳基的預(yù)聚物可引起不希望的降解產(chǎn)物。對(duì)于使用的增鏈劑這也同樣適用，盡管含芳基的增鏈劑能被使用，但這通常是優(yōu)選的，由于存在不希望的降解產(chǎn)物和過(guò)高的轉(zhuǎn)變溫度。因此，脂肪鏈增鏈劑是優(yōu)選的。
通常，預(yù)聚物(B)的Mn大于1000，優(yōu)選大于2000，更優(yōu)選大于3000，對(duì)于預(yù)聚物(B)為聚-ε-己內(nèi)酯的情況，這些數(shù)特別適用。通常，預(yù)聚物(B)的Mn小于10000。該共聚物中的預(yù)聚物(B)含量?jī)?yōu)選為10-90wt％，更優(yōu)選25-70wt％，最優(yōu)選30-50wt％(特別對(duì)于聚-ε-己內(nèi)酯)。
用于無(wú)定形的聚-dl-丙交酯嵌段或者鏈段中的L/D比例可以遠(yuǎn)離1(除了50/50)。例如，L/D比例為85/15和15/85得到完全的無(wú)定形的均聚物。而且，眾所周知一種異構(gòu)體(L或者D)過(guò)量另一個(gè)異構(gòu)體會(huì)增加聚-dl-丙交酯的Tg。形成該柔性相微量的任何其它上述的單體也可存在于形成硬相的預(yù)聚物或者嵌段中。
該預(yù)聚物優(yōu)選為線性的和無(wú)規(guī)的具有反應(yīng)性端基的(共)聚酯、聚酯-碳酸酯、聚醚酯或者聚酐。這些端基團(tuán)可以是羥基或者羧基。優(yōu)選的是具有二羥基封端的共聚物，但是還可以使用羥基-羧基或者聯(lián)羰基封端聚合物。在聚合物必須是線性的情況下，其可用二官能組分(二醇)作為起始物進(jìn)行制備，但是在使用三個(gè)或者更多官能的多羥基化合物的情況下，可以得到星形的聚酯。該二醇可以是脂肪族的二醇或者低分子量聚醚。
通過(guò)開環(huán)聚合的預(yù)聚物合成優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┦荕/I＝5000-30000的Sn(Oct)2。也可以在不需要催化劑的情況下進(jìn)行合成。
制備聚酯、聚碳酸酯和聚酐的條件是本領(lǐng)域已知的那些條件。
本發(fā)明的共聚物通常是線性的。然而，也可制備支鏈或者交聯(lián)形式的共聚物。本發(fā)明的這些非線型共聚物可以通過(guò)使用三(或更多)官能的增鏈劑比如三異氰酸酯得到。支化共聚物顯示出改進(jìn)的蠕變特性。
交聯(lián)的共聚物通常是不優(yōu)選的，因?yàn)檫@些共聚物不便于加工。在鏈段共聚酯中預(yù)聚物A和B的預(yù)聚物長(zhǎng)度和比例在可結(jié)晶硬質(zhì)鏈段的情況下，該預(yù)聚物的長(zhǎng)度(數(shù)均分子量，Mn)必須足夠大以能夠在該共聚物中結(jié)晶。例如，形成聚-ε-己內(nèi)酯(PCL)硬質(zhì)鏈段的預(yù)聚物優(yōu)選大于1000，更優(yōu)選大于2000，最優(yōu)選大于3000。較大的PCL預(yù)聚物長(zhǎng)度導(dǎo)致較低硬質(zhì)鏈段含量的相分離形態(tài)，如結(jié)果中顯示。因此在所述的相分離中觀察到的預(yù)聚物比例取決于該預(yù)聚物長(zhǎng)度。通常，形成共聚物中柔性和硬質(zhì)鏈段的預(yù)聚物長(zhǎng)度必須具有一定的值，在該值時(shí)可觀察相分離形態(tài)，相分離的程度(相容性)對(duì)于生物醫(yī)學(xué)器件希望的性質(zhì)是有利的。
形成柔性鏈段預(yù)聚物(A)的長(zhǎng)度的Mn大于500，優(yōu)選大于1000，更優(yōu)選大于2000。必須這樣選擇預(yù)聚物的長(zhǎng)度以使它們大到要使得到的共聚物具有良好相分離形態(tài)和良好機(jī)械和熱性質(zhì)所必需的程度。該預(yù)聚合物長(zhǎng)度必須充足的低以在聚合溫度下與增鏈劑可溶混，通常是指Mn小于10000。在結(jié)構(gòu)為aba和bab預(yù)聚物中，情況也是如此。因此外部鏈段的長(zhǎng)度取決于用于內(nèi)部和外部鏈段單體的類型。
通常，硬質(zhì)鏈段含量為10-90wt％，優(yōu)選為25-60％，導(dǎo)致在應(yīng)用溫度(即對(duì)于醫(yī)學(xué)應(yīng)用場(chǎng)合約37℃)下具有良好機(jī)械性能的撓性的熱塑性材料。
聚合物性質(zhì)和應(yīng)用為得到良好機(jī)械性能，非常高分子量的多嵌段共聚物是不必要的。在共聚物特性粘度為約0.8dl/g的情況下，對(duì)于衛(wèi)生器材的生產(chǎn)初始的機(jī)械性能已足夠。對(duì)于給藥應(yīng)用場(chǎng)合，該特性粘度甚至更低，優(yōu)選為0.1-2dl/g。高特性粘度是不希望的，因?yàn)樵摼酆衔镫y以加工。通常，該特性粘度大于0.1dl/g，小于10dl/g。優(yōu)選，對(duì)于醫(yī)學(xué)植入特性粘度位于1-4dl/g之間。
使用任何已知的技術(shù)比如擠出、成型、溶劑澆鑄和升華干燥可將多嵌段嵌段共聚體成形為手術(shù)制品。后者的技術(shù)可用于形成多孔材料?？紫抖瓤梢酝ㄟ^(guò)添加共溶劑、非溶劑和/或可濾取物進(jìn)行調(diào)整。共聚物可以被加工(或者固體或者多孔)為薄膜、片、管、膜、網(wǎng)狀物、纖維、塞子、涂層、微球和其它的制品。產(chǎn)物可以是固體、空的或者(微)多孔的?？梢灾圃旄鞣N各樣的手術(shù)制品，應(yīng)用于例如傷口護(hù)理、皮膚恢復(fù)、神經(jīng)再生、脈管修復(fù)、給藥、半月板再建、組織建造、手術(shù)器件涂層、絲線、腱再生、牙齒和矯形外科的修復(fù)。該共聚物能被單獨(dú)使用或者可以與其它容易被吸收的或者非容易被吸收的聚合物混合和/或擠壓。
而且，它們可被用于藥物應(yīng)用，例如給藥，例如以微球體或者膜的形式。
如同以下實(shí)施例的舉例說(shuō)明，本發(fā)明的材料與現(xiàn)有技術(shù)中描述的共聚物相比，具有改進(jìn)的性質(zhì)包括熱、機(jī)械、加工性能。
附圖簡(jiǎn)述圖1顯示出相分離共聚物的熱流吸熱線，由共聚物的Tg和Tm表征。
圖2顯示出玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(第一DSC試驗(yàn)的Tg1，第二DSC試驗(yàn)的Tg2)，與具有不同PCL預(yù)聚物長(zhǎng)度的共聚酯和DL-丙交酯與ε-己內(nèi)酯無(wú)規(guī)共聚物的ε-己內(nèi)酯含量之間的關(guān)系◆(實(shí)體菱形)具有PCL2000預(yù)聚物的共聚酯的Tg1◇(空心菱形)具有PCL2000預(yù)聚物的共聚酯的Tg2■(實(shí)體正方形)具有PCL3000預(yù)聚物的共聚酯的Tg1□(空心正方形)具有PCL3000預(yù)聚物的共聚酯的Tg2●(實(shí)體環(huán)形)具有PCL4000預(yù)聚物的共聚酯的Tg1○(空心環(huán))具有PCL4000預(yù)聚物的共聚酯的Tg2▲(實(shí)體三角形)無(wú)規(guī)的共聚酯的Tg1△(空心三角形)無(wú)規(guī)共聚酯的Tg2*含有Mn＝2000的丙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物的共聚酯的Tg2。
圖3顯示出第一DSC試驗(yàn)熔融溫度(峰頂點(diǎn)，Tm)，和具有不同PCL預(yù)聚物長(zhǎng)度的共聚酯和DL-丙交酯與ε-己內(nèi)酯無(wú)規(guī)共聚物的ε-己內(nèi)酯含量之間的關(guān)系◆(實(shí)體菱形)具有PCL2000預(yù)聚物的共聚酯的Tm1■(實(shí)體正方形)具有PCL3000預(yù)聚物的共聚酯的Tm1▲(實(shí)體三角形)無(wú)規(guī)共聚酯的Tm1●(實(shí)體環(huán)形)具有PCL 4000預(yù)聚物的共聚酯的Tm1。
圖4顯示出第一DSC試驗(yàn)熔融焓(ΔH)，和具有不同PCL預(yù)聚物長(zhǎng)度的共聚酯和DL-丙交酯與ε-己內(nèi)酯無(wú)規(guī)共聚物的ε-己內(nèi)酯含量之間的關(guān)系◆(實(shí)體菱形)具有PCL2000預(yù)聚物的共聚酯的ΔH1■(實(shí)體正方形)具有PCL3000預(yù)聚物的共聚酯的ΔH1▲(實(shí)體三角形)無(wú)規(guī)共聚酯的ΔH1●(實(shí)體環(huán)形)具有PCL 4000預(yù)聚物的共聚酯的ΔH1。
圖5顯示出第一DSC試驗(yàn)熔融焓(ΔH)，和具有不同PCL預(yù)聚物長(zhǎng)度的共聚酯和DL-丙交酯與ε-己內(nèi)酯無(wú)規(guī)共聚物的平均己內(nèi)酯序列長(zhǎng)度， 之間的關(guān)系◆(實(shí)體菱形)具有PCL2000預(yù)聚物的共聚酯的ΔH1■(實(shí)體正方形)具有PCL3000預(yù)聚物的共聚酯的ΔH1▲(實(shí)體三角形)無(wú)規(guī)共聚酯的ΔH1●(實(shí)體環(huán)形)具有PCL4000預(yù)聚物的共聚酯的ΔH1*含有Mn＝2000丙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物的共聚酯的ΔH1。
圖6顯示出平均己內(nèi)酯序列長(zhǎng)度， 與具有不同PCL預(yù)聚物長(zhǎng)度的共聚酯和DL-丙交酯與ε-己內(nèi)酯無(wú)規(guī)共聚物的ε-己內(nèi)酯含量之間的關(guān)系◆(實(shí)體菱形)具有PCL2000預(yù)聚物的共聚酯的 ■(實(shí)體正方形)具有PCL3000預(yù)聚物的共聚酯的 ●(實(shí)體環(huán)形)具有PCL 4000預(yù)聚物的共聚酯的 ▲(實(shí)體三角形)無(wú)規(guī)的共聚酯的 *含有Mn＝2000丙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物的共聚酯的 。
圖7顯示出含有不同的PCL3000含量的PCL3000預(yù)聚物的鏈段共聚酯的應(yīng)力應(yīng)變。
圖8顯示出彈性模量(E)和具有不同PCL預(yù)聚物長(zhǎng)度的共聚酯和DL-丙交酯與ε-己內(nèi)酯的無(wú)規(guī)共聚物的ε-己內(nèi)酯含量之間的關(guān)系◆(實(shí)體菱形)具有PCL2000預(yù)聚物的共聚酯的E■(實(shí)體正方形)具有PCL3000預(yù)聚物的共聚酯的E▲(實(shí)體三角形)無(wú)規(guī)的共聚酯的E。
實(shí)施例分析方法以下分析方法用于所有的實(shí)施例，除非另外表明。
特性粘度是使用烏氏粘度計(jì)(根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織標(biāo)準(zhǔn)1628-1)在氯仿中25℃下測(cè)量。
使用光譜醫(yī)學(xué)儀器在30c下通過(guò)凝膠滲透色譜法確定分子量，所述的儀器配備有2 PL-混合-C柱(聚合物實(shí)驗(yàn)室)，在四氫呋喃作為洗脫液下操作，并配備有Shodex RI-71折光儀。樣品溶解在THF中(1mgmol-1)，注射體積為100μl，流速為1ml/min，通過(guò)聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)得到校準(zhǔn)曲線。
使用1H-NMR在氘化氯仿溶液中300MHz下確定預(yù)聚物、共聚物組成和單體分布(平均序列長(zhǎng)度， 和 )。
使用Perkin-Elmer DSC-7在氮?dú)夥障麓_定熱性質(zhì)，將5-10mg樣品以10℃/分鐘的速率加熱，以10℃/分鐘的速率進(jìn)行冷卻，在-90℃下保持1分鐘，再一次以10℃/分鐘的速率加熱。從得到的DSC特性曲線中確定Tg和Tm。
在Instron 4301拉伸試驗(yàn)機(jī)上測(cè)定應(yīng)力應(yīng)變行為。在10mm/分鐘的直角壓出速度下，在室溫下測(cè)量薄膜(0.25毫米)。從測(cè)量中可確定最大拉伸強(qiáng)度、在250％應(yīng)變下的應(yīng)力、斷裂伸長(zhǎng)率和初始模量。
在室溫下7天內(nèi)在彼得里器皿中蒸發(fā)在氯仿中的共聚酯溶液制備薄膜。
聚合物性質(zhì)列于表1-5中。
以下注釋用于表明共聚物的組成例如，表1中列cap2000和dl-lac/cap2000給出兩種預(yù)聚物的比例(％w/w)(cap2000是Mn＝2000的預(yù)聚物dl-lac/cap 2000是Mn＝2000的dl-丙交酯-ε-己內(nèi)酯的預(yù)聚物)。第一列給出得到的共聚物的摩爾共單體組成例如，P(CL-DLLA)80-20包含80摩爾％ε-己內(nèi)酯(在兩種預(yù)聚物中ε-己內(nèi)酯的總量)和20摩爾％的dl-丙交酯。
實(shí)施例預(yù)聚物實(shí)施例1DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物(Mn＝2000)32.82克(0.231摩爾)DL-丙交酯(Purac，the Netherlands)在氮?dú)夥障卤灰氲饺i瓶中，在真空45℃下干燥至少8小時(shí)。ε-己內(nèi)酯(Acros，Belgium)經(jīng)CaH2干燥，在氮?dú)夥障聹p壓蒸餾。在氮流動(dòng)情況下加入26.32克(0.231摩爾)ε-己內(nèi)酯。加入2.68克(29.7mmol)的1，4-丁二醇(Acros，用4分子篩之后干燥蒸餾8小時(shí))。加入24.8mg辛酸亞錫(Sigma Corp)(M/I＝8000)。在162小時(shí)期間，混合物進(jìn)行磁攪拌，在130℃下反應(yīng)。1H-NMR顯示出單體全部轉(zhuǎn)化。預(yù)聚物中丙交酯∶ε-己內(nèi)酯比例為48.4∶51.6(通過(guò)1H-NMR計(jì)算)。計(jì)算的分子量(Mn)為2080，通過(guò)1H-NMR端基團(tuán)分析證實(shí)。
實(shí)施例2ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物(Mn＝2000)193.98克(1.70摩爾)ε-己內(nèi)酯(見實(shí)施例1的提純)在氮?dú)夥障卤灰氲饺i瓶中。加入8.74克(97.0mmol)的1，4-丁二醇(見實(shí)施例1的提純)。加入78.7mg辛酸亞錫(Sigma corp)(M/I＝9130)。在160小時(shí)過(guò)程中混合物磁攪拌，并在130℃下反應(yīng)。1H-NMR顯示出單體全部轉(zhuǎn)化。計(jì)算的分子量(Mn)為2090，通過(guò)1H-NMR端基團(tuán)分析證實(shí)。
實(shí)施例3ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物(Mn＝3000)以與實(shí)施例2描述同樣的方式制備Mn＝3000的預(yù)聚物。計(jì)算的分子量(Mn)為3160，通過(guò)1H-NMR端基團(tuán)分析證實(shí)。
實(shí)施例4含有隨機(jī)分布鏈段的鏈段共聚多酯的一般的聚合方法P(cL-DLLA)預(yù)熱PCL預(yù)聚物(2000、3000或者4000)和dl-丙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物直到70℃，直到它們成為更易變。適量的兩種預(yù)聚物計(jì)量加入提供有氮進(jìn)口和機(jī)械攪拌器的玻璃細(xì)頸瓶中。加入1當(dāng)量的1，4-丁烷二異氰酸酯(Bayer，減壓下蒸餾)。細(xì)頸瓶中的內(nèi)容物被迅速加熱到65℃，然后機(jī)械攪拌15分鐘。當(dāng)混合物變成粘滯時(shí)，將溫度增加到80℃。當(dāng)混合物變得太粘時(shí)停止攪拌(0.5到1.5小時(shí))，繼續(xù)加熱最多24小時(shí)。
將細(xì)頸瓶冷卻到室溫，后聚合持續(xù)48小時(shí)，通過(guò)在氯仿中溶解該聚合物分離內(nèi)容物。過(guò)濾溶液，并倒入阿佩特里器皿中。蒸發(fā)溶劑，之后在40℃下在真空中干燥聚合物膜。
表征以前將聚合物密封包裝在室溫下存儲(chǔ)至少1星期(熱和機(jī)械性能和特性粘度)。通過(guò)1H-NMR確定聚合物組成(平均序列長(zhǎng)度， 和 )。
實(shí)施例5無(wú)規(guī)的共聚酯的合成由辛酸亞錫引發(fā)通過(guò)本體開環(huán)聚合合成無(wú)規(guī)共聚物。DL-丙交酯(Purac，the Netherlands)與ε-己內(nèi)酯(Acros，Belgium由CaH2干燥并在氮?dú)夥諟p壓下蒸餾)加入到清潔的具有氮進(jìn)口的干燥玻璃細(xì)頸瓶中。加入辛酸亞錫(見表3)并將細(xì)頸瓶置于120℃的油浴中。將內(nèi)容物保持在氮?dú)夥障隆＜訜峒?xì)頸瓶5天，然后冷卻到室溫。取出聚合物樣品進(jìn)行NMR測(cè)量。將聚合物溶解在氯仿中，在乙醇(96％)中沉淀。從該精制的共聚物制備薄膜用于熱和機(jī)械分析。由精制共聚物測(cè)定特性粘度。
實(shí)施例6神經(jīng)導(dǎo)子的制備根據(jù)實(shí)施例4方法制備的具有不同ε-己內(nèi)酯/丙交酯比例和具有PCL2000和PCL3000預(yù)聚物的共聚物被用于制備神經(jīng)導(dǎo)子。為此目的，對(duì)于每一共聚物，將氯仿中的聚合物溶液浸涂在不同直徑的心軸上。浸漬之后，將心軸水平放置，并使溶劑在5分鐘內(nèi)蒸發(fā)同時(shí)旋轉(zhuǎn)。重復(fù)該方法直到得到希望的膜壁厚度。將包含共聚物層的心軸首先放置在乙醇中，之后放置在蒸餾水中。從心軸除去管，切割為適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)度。將它們置于乙醇中，隨后在40℃真空干燥以除去單體和低分子量殘余物和有機(jī)溶劑。
實(shí)施例7微球體的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法制備的含39.3％(w/w)PCL3000預(yù)聚物的共聚物溶解在50ml的二氯甲烷。制備在800ml水中的3％聚乙烯醇(PVA，Mw＝22.000)溶液。過(guò)濾溶液。在整個(gè)加工過(guò)程中以200-800rpm的速率攪拌聚乙烯醇溶液。將聚合物溶液加入聚乙烯醇溶液。在1.5小時(shí)過(guò)程中攪拌溶液同時(shí)減壓蒸發(fā)二氯甲烷。停止攪拌，從水相中收集微球體，之后用水洗滌它們?nèi)舾纱?。最后，通過(guò)真空或者冷凍干燥使微球體干燥。依據(jù)這種方法，可以得到包含外層空的微球體(d50～25μm)。通過(guò)略微改變?cè)摲椒?，也可以制備固體和多孔顆粒和具有較小或者較大尺寸的顆粒。
表1包含PCL2000預(yù)聚物的鏈段共聚酯的性質(zhì)
表2包含PCL3000預(yù)聚物的鏈段共聚酯的性質(zhì)
*)(Mn＝80000)
表3包含PCL4000預(yù)聚物的鏈段共聚酯的性質(zhì)
表4無(wú)規(guī)的共聚酯的性質(zhì)
表5通過(guò)GPc測(cè)定的相分離、鏈段共聚酯的分子量
結(jié)果和討論概要由DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯柔性鏈段(Mn為2000)和PCL硬質(zhì)鏈段(Mn為3000或者M(jìn)n為4000)夠成的鏈段共聚酯，硬質(zhì)鏈段含量分別為33-57％和28％(w/w)，是具有良好機(jī)械和熱性質(zhì)撓性的熱塑性彈性體。這類材料似乎很有希望作為能夠橋接大于2cm神經(jīng)缺陷的神經(jīng)導(dǎo)子。
作為參考材料，制備如嵌段共聚體類似單體組成的D，L-丙交酯和ε-己內(nèi)酯的無(wú)規(guī)共聚物。更低相分離度和結(jié)晶相更低的熔點(diǎn)使它們不太可能應(yīng)用作為生物醫(yī)學(xué)器件的聚合物。這些差異是由不同的單體分布所引起的在嵌段共聚物比如基于共聚酯的相分離丙交酯/ε-己內(nèi)酯中，單體的平均序列長(zhǎng)度較長(zhǎng)，序列長(zhǎng)度分布比無(wú)規(guī)共聚物中的序列長(zhǎng)度分布更小。該平均單體序列長(zhǎng)度影響該共聚物的熱和機(jī)械性能。
結(jié)果具有結(jié)構(gòu)(ab)r由聚-ε-己內(nèi)酯硬相和聚(dl-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)柔性相組成的相分離鏈段共聚酯已經(jīng)在不同的dl-丙交酯與ε-己內(nèi)酯比例的情況下被制備。得到非隨機(jī)分布的丙交酯與ε-己內(nèi)酯通過(guò)單獨(dú)的結(jié)構(gòu)單元的次序確定單體次序。小部分的聚(ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物是無(wú)定形的，存在于無(wú)定形的聚(丙交酯-ε-己內(nèi)酯)相中；大部分的聚-ε-己內(nèi)酯作為結(jié)晶硬相存在。相混合度和聚合物性質(zhì)取決于預(yù)聚物鏈長(zhǎng)和比例。
在硬相含量超過(guò)某一閾值時(shí)發(fā)生相分離。成形該硬相(結(jié)晶體)的含量與該預(yù)聚物的分子量(鏈長(zhǎng))有關(guān)?；赑CL(聚-ε-己內(nèi)酯)硬質(zhì)鏈段和丙交酯-ε-己內(nèi)酯柔性鏈段，而且基于Mn＝2000形成柔性鏈段的預(yù)聚物的鏈段聚酯顯示良好的相分離，其中形成PCL硬質(zhì)鏈段相預(yù)聚物的含量分別為40-45％的Mn＝2000，33％的預(yù)聚物Mn＝3000，及28％的預(yù)聚物Mn＝4000。較長(zhǎng)的PCL鏈段導(dǎo)致在更低的濃度開始形成較好的相分離。通過(guò)熱和機(jī)械性能可闡明嵌段共聚體的組成對(duì)相分離度的影響。圖2-6顯示柔性鏈段預(yù)聚物長(zhǎng)度為2000和硬質(zhì)鏈段預(yù)聚物長(zhǎng)度分別為2000(cap 2000)、3000(cap 3000)和4000(cap 4000)的鏈段共聚酯的熱性質(zhì)和單體分布的差異。此外顯示了在5天期間在120℃制備的無(wú)規(guī)聚(dl-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)的性質(zhì)。在類似單體配比的情況下，cap 3000和cap 4000中柔性鏈段的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)大于cap 2000中柔性鏈段的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(圖2)cap 3000和cap 4000的無(wú)定形相比cap 2000的無(wú)定形相包含更少的無(wú)定形的PCL，歸因于較好的相分離。在類似的單體組成情況下，兩者大于無(wú)規(guī)共聚物的Tg值。而且，在相同PCL長(zhǎng)度的情況下，共聚物范圍內(nèi)ε-己內(nèi)酯越高，Tg就越低，這歸因于無(wú)定形的PCL與柔性鏈段的部分混合。在cap 2000和cap 4000的情況下，低PCL含量(分別為23％和19％w/w)的共聚物的Tg幾乎低到第二試驗(yàn)中測(cè)量的Tg，其中該共聚物是完全無(wú)定形的。通常，在第二DSC試驗(yàn)中，Tg隨ε-己內(nèi)酯含量而減少，與單體分布(鏈段或者無(wú)規(guī)的)無(wú)關(guān)。
硬質(zhì)鏈段的熔點(diǎn)(Tm)顯示于圖3中。隨ε-己內(nèi)酯含量熔點(diǎn)(熔融峰的最大值)增加，對(duì)于cap 3000系列最高，在ε-己內(nèi)酯含量為約75％時(shí)有最大值。在類似的單體組成情況下，己內(nèi)酯含量為67.4％的cap 4000共聚物比cap 3000共聚物具有更大的熔點(diǎn)。這是最長(zhǎng)PCL鏈段較好的相分離的結(jié)果。cap 3000系列內(nèi)最高-ε-己內(nèi)酯含量的熔點(diǎn)稍微比預(yù)期的低，大概起因于不完全的相分離。高ε-己內(nèi)酯含量嵌段共聚物的熔融溫度僅比PCL預(yù)聚物(58-60℃)及Mn＝80000、Mp為63℃的PCL的熔融溫度低一點(diǎn)。無(wú)規(guī)共聚物的熔點(diǎn)比嵌段共聚物的熔點(diǎn)低得多(42-44℃)，此外具有更寬的熔融峰(熔融峰開始于25-30℃)。這證明在該嵌段共聚物中比在該無(wú)規(guī)共聚物中具有較好的相分離。在第二DSC試驗(yàn)中，嵌段共聚物的熔融溫度較低(40-45℃)，歸因于不完全的相分離。在最低的ε-己內(nèi)酯含量時(shí)不發(fā)生再結(jié)晶cap 4000共聚物比cap 3000和cap 2000共聚物在較低的ε-己內(nèi)酯含量下開始再結(jié)晶。因此，退火時(shí)間必須足夠長(zhǎng)以得到完全的相分離。無(wú)規(guī)共聚物的熔融溫度也低得多(38-40℃)，或者它們不存在于第二試驗(yàn)中。這些結(jié)果可與在文獻(xiàn)中記載的那些相比(Lemmouchi et.al.，Hiljanen-Vainio et.al.)。
圖4顯示出作為ε-己內(nèi)酯含量函數(shù)的三種嵌段共聚物和無(wú)規(guī)共聚物的熔融焓(ΔH)。cap 3000和cap 4000共聚物的熔融焓最大，而且兩者具有相同的趨勢(shì)，隨ε-己內(nèi)酯含量遞增幾乎線性的增加。較大的ε-己內(nèi)酯含量導(dǎo)致較大的熔融焓，因此導(dǎo)致較大的結(jié)晶度(作為參考，PCL預(yù)聚物的熔融焓大約為100J/g)。
無(wú)規(guī)共聚物的熔融焓不和ε-己內(nèi)酯含量成直線關(guān)系。事實(shí)上，它線性地與ε-己內(nèi)酯平均單體序列長(zhǎng)度， 相關(guān)。圖5顯示出對(duì)于無(wú)規(guī)的和嵌段共聚物的這種關(guān)系。清楚的是，在類似的平均ε-己內(nèi)酯序列長(zhǎng)度情況下，cap 3000和cap 4000共聚物比cap 2000和無(wú)規(guī)共聚物顯示較大的熔融焓。在圖6中，可以表明在cap 2000、cap 3000和cap4000系列中， 隨ε-己內(nèi)酯含量而增加，該關(guān)系與PCL長(zhǎng)度無(wú)關(guān)。
然而，對(duì)于無(wú)規(guī)共聚物情況不是這樣的。通過(guò)聚合條件確定單體分布。所有的無(wú)規(guī)共聚物在相同的聚合時(shí)間和溫度下制備，但是具有不同的催化劑濃度。較低的催化劑濃度導(dǎo)致長(zhǎng)的單體序列長(zhǎng)度，因此發(fā)生更多的結(jié)晶。通過(guò)混合兩種預(yù)聚物制備嵌段共聚物通過(guò)加入更多的PCL預(yù)聚物以增加平均ε-己內(nèi)酯序列長(zhǎng)度。利用該方法，丙交酯的平均序列長(zhǎng)度不變化，在共聚物系列內(nèi)為常數(shù)(未示意)。這是指在短的鏈延長(zhǎng)期間，沒(méi)有發(fā)生酯交換反應(yīng)，成品聚合物性質(zhì)僅取決于該預(yù)聚物的性質(zhì)。
關(guān)于熱性質(zhì)，嵌段共聚物比無(wú)規(guī)共聚物更適于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。取決于應(yīng)用類型，可通過(guò)簡(jiǎn)單改變預(yù)聚物的長(zhǎng)度可以改變單體配比同時(shí)保持相同的熱(和機(jī)械)性質(zhì)。
機(jī)械性能嵌段共聚物的機(jī)械性能取決于相分離度，因此取決于結(jié)晶度。作為實(shí)施例，在圖7中顯示包含Mn＝3000的PCL預(yù)聚物的鏈段共聚酯的應(yīng)力應(yīng)變行為。隨PCL含量，在某種伸長(zhǎng)度(例如，400％)下的應(yīng)力增加，模量也是如此?？估瓘?qiáng)度也取決于應(yīng)變誘導(dǎo)結(jié)晶的量，當(dāng)無(wú)定形的PCL由于取向開始結(jié)晶時(shí)發(fā)生應(yīng)變誘導(dǎo)結(jié)晶。圖8顯示初始模量和ε-己內(nèi)酯含量之間的關(guān)系在ε-己內(nèi)酯含量相同的情況下，含PCL3000共聚物的模量比含PCL2000的共聚物的模量更大，這是由于前者有較高的結(jié)晶度(熔融焓)。無(wú)規(guī)共聚物的模量隨ε-己內(nèi)酯含量變化，可以高達(dá)嵌段共聚物的模量。事實(shí)上，模量與平均單體序列長(zhǎng)度， 有關(guān)，所述的 是可過(guò)改變聚合條件可改變的性能。通常，該模量以與圖5中顯示的熔融焓相同的方式與平均單體序列長(zhǎng)度， 有關(guān)。盡管從機(jī)械觀點(diǎn)看，無(wú)規(guī)共聚物和嵌段共聚物一樣，但熱性質(zhì)次于嵌段共聚物的熱性質(zhì)。
鏈段共聚酯的模量比無(wú)定形的富丙交酯共聚物(例如單體配比為50∶50的聚(dl-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)的彈性模量為1-2MPa)的模量更大。因此，嵌段共聚物，甚至對(duì)于相當(dāng)?shù)挺?己內(nèi)酯含量的嵌段共聚物，可被加工為具有高模量的材料。對(duì)于應(yīng)用比如橋接長(zhǎng)神經(jīng)裂縫的人造神經(jīng)導(dǎo)子，需要足夠高的模量以防止神經(jīng)導(dǎo)子的壓縮。這可以使用鏈段共聚酯實(shí)現(xiàn)。
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權(quán)利要求
1.一種可生物降解的相分離多嵌段共聚物，包括Tg低于37℃柔性可生物降解的預(yù)聚物(A)鏈段；和Tm為40-100℃硬質(zhì)可生物降解的預(yù)聚物(B)的鏈段，鏈段通過(guò)多官能的增鏈劑連接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的共聚物，其中所述的增鏈劑是脂肪族增鏈劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的共聚物，其中預(yù)聚物(A)包括酯和/或碳酸酯基團(tuán)，任選結(jié)合聚醚。
4.根據(jù)上述的權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中聚醚作為另外的預(yù)聚物存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4的共聚物，其中預(yù)聚物(A)包括形成酯的選自二醇、二羧酸和羥基羧酸單體的反應(yīng)產(chǎn)物。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中預(yù)聚物(A)包括環(huán)狀單體和/或者非環(huán)狀單體的反應(yīng)產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的共聚物，其中所述的環(huán)狀單體選自乙交酯、丙交酯(L、D或者L/D)、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、3-亞丙基碳酸酯、1，4-亞丁基碳酸酯、1，5-二氧環(huán)庚烷-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮(對(duì)-對(duì)二氧環(huán)己酮)和/或環(huán)酐比如環(huán)氧庚烷-2，7-二酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或者6的共聚物，其中所述的非環(huán)狀單體選自琥珀酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、乳酸、羥基乙酸、羥丁酸、乙二醇、二甘醇、1，4-丁二醇和/或1，6-己二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-8的共聚物，其中所述的聚醚選自PEG(聚乙二醇)、PEG-PPG(聚丙二醇)、PTMG(聚1，4-丁二醇醚)和其組合物。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，特別是具有無(wú)規(guī)單體分布的共聚物，其中預(yù)聚物(A)通過(guò)由二醇或者二酸化合物引發(fā)的開環(huán)聚合進(jìn)行制備。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的共聚物，其中PEG是分子量為150-4000、優(yōu)選為150-2000、更優(yōu)選為300-1000的引發(fā)劑。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中預(yù)聚物(B)通過(guò)由二醇或者二酸化合物引發(fā)的開環(huán)聚合制備。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，其中預(yù)聚物(B)包含可結(jié)晶量的ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、對(duì)-對(duì)二氧環(huán)己酮、多羥基烷羧酸酯、脂肪族的聚酐。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的共聚物，其中預(yù)聚物(B)是聚-ε-己內(nèi)酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的共聚物，其中預(yù)聚物(B)的Mn大于1000，優(yōu)選大于2000，更優(yōu)選大于3000。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或者15的共聚物，其中預(yù)聚物(B)的含量為10-90wt％，優(yōu)選為30-50wt％。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的共聚物，共聚物的特性粘度至少為0.1dl/g，優(yōu)選為1-4dl/g。
18.一種制備根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)共聚物的方法，包括在適當(dāng)?shù)闹咀逶鲦渼┐嬖谙?，預(yù)聚物(A)和預(yù)聚物(B)的鏈延伸反應(yīng)，由此得到無(wú)規(guī)的鏈段多嵌段共聚物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述的增鏈劑是雙官能的脂肪族分子。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的雙官能的脂肪族分子是二異氰酸酯，優(yōu)選丁烷二異氰酸酯。
21.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)共聚物的方法，包括偶聯(lián)反應(yīng)，其中使用偶聯(lián)劑，預(yù)聚物A和B兩個(gè)都分別由二醇或者二酸封端，及增鏈劑由二羧酸或者二醇封端。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該偶聯(lián)劑是二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)。
23.一種制備權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)共聚物的方法，包括偶聯(lián)反應(yīng)，其中BAB預(yù)聚物通過(guò)使預(yù)聚物(A)與形成預(yù)聚物(B)的單體進(jìn)行反應(yīng)制備，因此得到BAB-三嵌段預(yù)聚物，所述的三嵌段預(yù)聚物隨后使用多官能增鏈劑使鏈延長(zhǎng)。
24.一種制備權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)共聚物的方法，包括偶聯(lián)反應(yīng)，其中ABA預(yù)聚物通過(guò)使預(yù)聚物(B)與形成預(yù)聚物(A)的單體進(jìn)行反應(yīng)制備，因此得到ABA-三嵌段預(yù)聚物，所述的三嵌段預(yù)聚物隨后使用多官能增鏈劑使鏈延長(zhǎng)。
25.根據(jù)上述權(quán)利要求18-24任一項(xiàng)的方法，其中所述的增鏈劑選自二異氰酸酯(優(yōu)選為丁烷二異氰酸酯)、二羧酸或者二醇，任選在偶聯(lián)劑的存在下。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-17的共聚物或者通過(guò)權(quán)利要求18-25方法得到的共聚物作為植入物或者在給藥中的用途。
27.一種海綿、植入物、神經(jīng)導(dǎo)子、半月板修復(fù)、薄膜、箔、片、藥物淋洗涂層、膜、塞子、涂層或者微球，包括根據(jù)權(quán)利要求1-17的共聚物或者通過(guò)權(quán)利要求18-25的方法得到的共聚物。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的海綿，其孔隙度為50-99％。
全文摘要
本發(fā)明涉及可生物降解的熱塑性塑料相分離鏈段多嵌段共聚物。本發(fā)明的共聚物用于許多的生物醫(yī)學(xué)以及藥物應(yīng)用中。根據(jù)本發(fā)明提供一種可生物降解的相分離共聚物，包括Tg低于37℃柔性預(yù)聚物(A)鏈段；和相轉(zhuǎn)變溫度Tm為40－100℃硬質(zhì)預(yù)聚物(B)的鏈段。
文檔編號(hào)C08G63/60GK1675281SQ03819564
公開日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月16日
發(fā)明者卡塔里娜·埃弗迪娜·希辛克, 羅納德·梅伊博姆, 西奧多勒斯·阿德里亞努斯·科尼利厄斯·弗利普森 申請(qǐng)人:伊諾科雷技術(shù)有限公司