一種維格利汀的制備方法
【專利摘要】一種維格利汀的制備方法，涉及一種藥物化合物的制備方法。本發(fā)明以L-脯氨酸為原料，經過N-氯乙?；?，羰基氨基化，酰胺脫水成腈反應得到中間體(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；以金剛烷胺鹽酸鹽為原料，經過混酸硝化，強堿水解得到另一中間體3-氨基-金剛烷醇，通過兩個關鍵的中間體縮合得到目標產物維格利汀。本發(fā)明的制備方法簡便易得，反應操作簡便，時間便捷，對環(huán)境較為友好，有利于工業(yè)化生產。
【專利說明】一種維格利汀的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別涉及一種維格利汀的制備方法。
【背景技術】
[0002]維格列汀是由諾華公司研究開發(fā)的氰基吡咯烷類特異性二肽基肽酶IV (DPP-1V )抑制劑，能夠有效抑制二肽基肽酶IV，提高腸道促胰島激素胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的體內濃度，進而顯著降低糖基化血紅蛋白水平，達到治療2型糖尿病的目的，具有良好的耐受性且無顯著不良反應，是一種具有良好應用前景的糖尿病新藥。
[0003]維格利汀化學名稱為1-[[(3_羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基-(5)-四氫吡咯烷，結構式如下:
【權利要求】
1.一種維格利汀的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: 步驟1、(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸⑵的制備: 將L-脯氨酸和有機溶劑A形成懸濁液，向懸濁液中緩慢滴加氯乙酰氯，滴加結束后回流2h，加水稀釋，繼續(xù)攪拌20min，反應結束后加入水，用有機溶劑B萃取水層，干燥，抽濾，旋蒸濾液得到油狀液體，乙醚重結晶，冷卻過液抽濾得到白色固體； 步驟2、(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺(3)的制備: 首先將(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸溶于有機溶劑B中進行攪拌，然后將DCC溶解于有機溶劑B中，將其緩慢滴加到甲酸的B溶液中，滴加結束過后，繼續(xù)反應lh，加入NH4HCO3繼續(xù)反應lh，TLC進行檢測，反應完全后抽濾用CH2Cl2洗滌濾渣，溶液進行濃縮，加入少量的乙酸乙酯重結晶冷卻過液，抽濾得產品； 步驟3、(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈(4)的制備: 在配有溫度計滴液漏斗的三口瓶中加入(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺和有機溶劑A，緩慢滴加三氟乙酸酐，室溫攪拌此，TLC檢測(CH2Cl2 = MeOH=IO:1)反應完畢后，反應液用乙酸乙酯旋蒸3次，蒸除三氟乙酸酐，直到反應液剩余30mL左右，飽和NaHCO3溶液調節(jié)PH8-9，乙酸乙酯萃取3次，收集有機層，合并水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾減壓，濃縮物用乙酸乙酯:正己烷(1:5)重結晶得到產品； 步驟4、3_氨基金剛烷醇(5)的制備: 在配有溫度計的250mL三口瓶中，加入濃硫酸和硝酸，冰浴條件下，快速攪拌20min，分批加入鹽酸金剛烷胺至上述體系中，加入完畢，繼續(xù)攪拌反應2h，撤掉冰浴，升至室溫繼續(xù)攪拌30h，反應液傾入少量冰中，攪拌至冰全融，調pH> 14，繼續(xù)攪拌反應3h，抽濾，二氯甲烷洗滌濾餅，濾液萃取，收集有機層，減壓蒸除溶劑，得白色固體； 步驟5、維格利汀(6)的制備: 在反應器中加入(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯烷一 2-甲睛，3-氨基金剛烷醇，無水碳酸鉀，碘化鉀適量，有機溶劑A，加熱回流2h，TLC檢測，反應結束，旋干，得到淡黃色油狀固體，乙酸乙酯重結晶得到產品。
2.根據權利要求1所述的一種維格利汀的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑A包括甲苯、或THF、或DMF、或1，4- 二氧六環(huán)。
3.根據權利要求1所述的一種維格利汀的制備方法，其特征在于，所述溫度為35-65。。。
4.根據權利要求1所述的一種維格利汀的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑B包括二氯甲烷、或乙酸乙酯、或氯仿。
【文檔編號】C07D207/16GK103641761SQ201310590973
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月22日 優(yōu)先權日:2013年11月22日
【發(fā)明者】孟艷秋, 張宇, 丁一, 張萌 申請人:沈陽化工大學