專利名稱：一種新的非布司他重要中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的非布司他重要中間體2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法，屬于化工制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是抗高尿酸血癥藥非布司他(Febuxostat)合成過程中的重要中間體，其結(jié)構(gòu)式如下式(4)所示
式(4) JP11060552報道了式I化合物合成方法，以對氰基苯酚和硫代乙酰胺為原料，在多聚磷酸中與2-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行Hantzch反應(yīng)得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，然后與烏洛托品在多聚磷酸中反應(yīng)得到2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后與溴代異丁烷縮合后，醛基經(jīng)與鹽酸羥胺肟化脫水反應(yīng)得到I。反應(yīng)式如下
該合成路線所提供的制備方法中，2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的收率較低，僅為46％，因此使制備成本增加；并且在制備2-(3-甲醛基-4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的兩步反應(yīng)中均使用了多聚磷酸，在后處理中會產(chǎn)生大量的三廢物質(zhì)。
Heterocycle，1998，47(2)857報道了式(4)化合物的合成方法，以對硝基苯氰為原料與氰化鉀在DMSO中反應(yīng)生成1，3-二氰基苯酚，然后與溴代異丁烷縮合，再先后與硫代乙酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到式(4)。反應(yīng)式如下
該合成路線所提供的制備方法中，3-氰基-4-異丁氧基苯硫酰胺的收率比較低，僅為30％，主要原因，是2，3位上的兩個氰基活性相差不大，導(dǎo)致2，4位都會和硫代乙酰胺反應(yīng)，而使反應(yīng)收率降低。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)收率低，成本高，環(huán)境危害大的缺陷，而本發(fā)明所用原料來源廣泛，易于制備，并且反應(yīng)條件溫和，易于操作，生產(chǎn)成本較低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
Heterocycle，1998，47(2)857報道了式(4)化合物的合成方法，先氰基化，異丁基化，然后硫代，最后環(huán)合得到化合物(4)。這個工藝中最關(guān)鍵的步驟在于硫代過程中，對位的氰基和硫代乙酰胺反應(yīng)，但是由于鄰位的氰基活性與對位的氰基活性相差不大，導(dǎo)致有部分的鄰位氰基也參加反應(yīng)，從而導(dǎo)致生成雜質(zhì)II
為了避免雜質(zhì)II的生成，本申請發(fā)明人考慮用對硝基苯腈先和硫代乙酰胺反應(yīng)，然后與2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，最后再和氰化鉀反應(yīng)，生成化合物I，從而避免雜質(zhì)II的生成。
本發(fā)明提供2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法。包括以下步驟 以2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)為原料，在二甲基亞砜存在的條件下，氰基化和異丁基化生成化合物(4)。

式(3)式(4) 在如上所述制備2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法中，所用的氰基化試劑選自氰化鉀，氰化鈉，氰化亞銅，氰化鋅，但優(yōu)選于氰化鉀作為氰基化試劑，反應(yīng)溫度80-120℃，反應(yīng)時間為1～5小時。
在如上所述的方法中，所用的異丁基化試劑選自溴代異丁烷，氯代異丁烷，碘代異丁烷，但優(yōu)選于溴代異丁烷。
所述的2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，氰基化試劑，異丁基化試劑，碳酸鉀摩爾比為1∶1～2∶1～2∶0.5～1；其中優(yōu)選為1∶1.5∶2∶0.55。
如上所述制備2-[3-氰基-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法中，2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，二甲基亞砜W(g)∶V(ml)為1∶5～20；其中優(yōu)選為1∶15。
在如上所述的方法中，2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)可由對硝基苯硫酰胺式(2)在乙醇的存在下與2-氯-乙酰乙酸乙酯在回流溫度下反應(yīng)得到。

式(2)式(3) 推薦采用的操作為取對硝基苯硫酰胺加入至乙醇中，然后加入2-氯-乙酰乙酸乙酯，攪拌下升溫至回流，反應(yīng)完畢，冷至室溫，過濾，得白色固體2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
在如上所述的方法中，其中對硝基苯硫酰胺式(2)可由對硝基苯腈式(1)，硫代乙酰胺在DMF溶劑中，溫度為100℃下反應(yīng)得到
式(2) 推薦采用的操作為室溫下將對硝基苯腈，硫代乙酰胺投入到DMF(10％HCl)中，攪拌5mins后升溫至100℃，保溫反應(yīng)至TLC跟蹤無原料(約3h)，冷卻，倒入冰水中，過濾，濾渣水洗，干燥得淡黃色固體對硝基苯硫酰胺。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下

具體實施例方式 下面以具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此 實施例1 對硝基苯硫酰胺的制備方法 室溫下將對硝基苯腈(10g)，硫代乙酰胺(12.7g)投入到85mLDMF(10％HCl)中，攪拌5mins后升溫至100℃，保溫反應(yīng)至TLC跟蹤無原料(約3h)，冷卻，倒入30g冰中，過濾，濾渣水洗(20×3)，干燥得淡黃色固體10g，收率81％。
實施例2 2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法 取對硝基苯硫酰胺(10g)加入至50mL乙醇中，2-氯-乙酰乙酸乙酯(11.5g)加入，攪拌下升溫到回流，TLC跟蹤至無原料后冷卻，過濾，得白色固體13g，收率80％。
實施例3 2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法 取2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(14.8g)，氰化鉀(4.9g)于室溫下加入至150mL DMSO中，攪拌，加熱到102℃，保溫反應(yīng)至TLC跟蹤無原料(約2～3h)，冷卻，加入K2CO3(3.8g)，溴代異丁烷(16g)，攪拌下升溫到80℃，保溫反應(yīng)到TLC跟蹤反應(yīng)完全(約7 h)，冷卻，倒入冰中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗，干燥，旋干得黃色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶得15g類白色固體，收率85％。
實施例4 2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法 取2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(14.8g)，氰化鈉(3.7g)于室溫下加入至100mL DMSO中，攪拌，加熱到102℃，保溫反應(yīng)至TLC跟蹤無原料(約2～3h)，冷卻，加入K2CO3(3.8g)，溴代異丁烷(16g)，攪拌下升溫到80℃，保溫反應(yīng)到TLC跟蹤反應(yīng)完全(約7h)，冷卻，倒入冰中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗，干燥，旋干得黃色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶得12g類白色固體，收率68％。
實施例5 2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法 取2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(14.8g)，氰化鉀(4.9g)于室溫下加入至100mL DMSO中，攪拌，加熱到102℃，保溫反應(yīng)至TLC跟蹤無原料(約2～3h)，冷卻，加入K2CO3(3.8g)，氯代異丁烷(10.8g)，攪拌下升溫到80℃，保溫反應(yīng)到TLC跟蹤反應(yīng)完全(約7h)，冷卻，倒入冰中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗，干燥，旋干得黃色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶得15g類白色固體，收率80％。
實施例6 2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法 取2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(14.8g)，氰化鈉(3.7g)于室溫下加入至150mL DMSO中，攪拌，加熱到102℃，保溫反應(yīng)至TLC跟蹤無原料(約2～3h)，冷卻，加入K2CO3(3.8g)，氯代異丁烷(16g)，攪拌下升溫到80℃，保溫反應(yīng)到TLC跟蹤反應(yīng)完全(約7h)，冷卻，倒入冰中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗，干燥，旋干得黃色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶得10g類白色固體，收率62％。
權(quán)利要求
1.一種2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(4)的合成方法，其特征在于以2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)為原料，在二甲基亞砜存在的條件下，氰基化和異丁基化生成2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(4)。
式(3)式(4)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的氰基化試劑為氰化鉀，氰化鈉，氰化亞銅，氰化鋅。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的氰基化試劑優(yōu)選為氰化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的異丁基化試劑為溴代異丁烷，氯代異丁烷，碘代異丁烷。
5.據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的異丁基化試劑優(yōu)選為溴代異丁烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯與氰化鉀反應(yīng)的溫度為80-120℃，反應(yīng)時間為1～5小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，氰基化試劑，異丁基化試劑，碳酸鉀摩爾比為1∶1～2∶1～2∶0.5～1；其中優(yōu)選為1∶1.5∶2∶0.55。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，二甲基亞砜W(g)∶V(ml)為1∶5～20；其中優(yōu)選為1∶15。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)可由對硝基苯硫酰胺式(2)在乙醇的存在下與2-氯-乙酰乙酸乙酯在回流溫度下反應(yīng)得到。
式(2)式(3)
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中對硝基苯硫酰胺式(2)可由對硝基苯腈式(1)，硫代乙酰胺在DMF溶劑中，溫度為100℃下反應(yīng)得到
式(2)
全文摘要
本發(fā)明涉及新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他(Febuxostat)的重要中間體2-[3-氰基-(2-異丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法。該方法包括以2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯為原料，在二甲基亞砜條件下，氰基化和異丁基化生成2-[3-氰基-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。本發(fā)明所用原料來源廣泛，易于制備，并且反應(yīng)條件溫和，易于操作，生產(chǎn)成本較低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/00GK101759657SQ20091014033
公開日2010年6月30日 申請日期2009年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月11日
發(fā)明者沈巍巍, 蹇鋒 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司