專利名稱：：新型三氮唑醇類抗真菌化合物及其制備方法與應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一類新的氮唑醇類抗真菌化合物，即1-(1^1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(,烷基-^取代氨基)-2_醇類化合物和其鹽類，以及它們的制備方法與應用。
背景技術(shù)：
：近年來，隨著廣譜抗菌素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的大量應用，放射治療和器官移植的廣泛進行，導管和插管的普遍開展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特別是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染現(xiàn)已成為艾滋病和腫瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前臨床應用的抗真菌藥物而言，存在副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等問題，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌藥物十分缺乏，遠不能滿足需要?，F(xiàn)有抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺類、作用于羊毛甾14t去甲基化酶的氮唑類和作用于細胞壁和-1，3-"葡聚糖合成酶的脂肽類等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種高效、低毒、廣譜的新型氮唑醇類抗真菌化合物及其制備方法與應用。本發(fā)明提供的一類新型氮唑醇類抗真菌化合物，即1-(1^1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(l烷基-,取代氨基)-2-醇類化合物，其結(jié)構(gòu)如通式所示其中&選自正丙基、異丙基或正丁基；其中R2選自烷基或鹵素i.烷基，l-2個碳原子的烷基，其中的取代基位于苯環(huán)的鄰、間、對位，是單取代或多取代；ii.鹵素，其中的取代芐基中的取代基位于苯環(huán)的鄰、間、對位，是單取代或多取代，取代基選自F、CI、Br、I。本發(fā)明提供的環(huán)丙基取代的三氮唑醇類化合物，可以為其消旋體，也可以為其R型或S型異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，它依次包括以下反應路線a)反應路線，合成中間體5:b)反應路線，合成目標化合物6;本發(fā)明還提供了上述化合物的鹽類，包括鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸鹽，鹽類是在化合物的基礎(chǔ)上根據(jù)以下c)反應路線制備的-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中的HX分別表示鹽酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。上述制備方法中涉及的具體化合物的制備如下(1)制備2-氯-2，，4，-二氟苯乙酮(2)間二氟苯與氯乙酰氯在無水三氯化鋁存在的條件下發(fā)生付克反應生成2-氯-2，，4，二氟苯乙酮(2)。(2)制備2-2,4-三唑-1-基)-2，，4，-二氟苯乙酮(3)2-氯-2，，4，-二氟苯乙酮與三氮唑，氯化三乙基芐基銨(TEBA)和碳酸鉀在CH2Cl2中0-5"C反應5小時，接著在室溫反應12小時，生成2-(l爐l，2，4-三唑-1_基)-2，，4，-二氟苯乙酮(3)。(3)制備1-[2-(2，4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-lf1，2，4-三唑甲磺酸鹽42-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，，4，-二氟苯乙酮與碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化銨,在甲苯和氫氧化鈉中反應生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽4。(4)制備中間體51-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1&1，2，4-三唑甲磺酸鹽與取代伯胺，三乙胺在乙醇中生成中間體5;本發(fā)明的化合物通過藥理實驗證明對深部真菌具有很強的抗真菌效果，與現(xiàn)有臨床應用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒性、抗真菌譜寬等優(yōu)點，可用于制備新的抗真菌藥物。(5)制備目標化合物6中間體5與取代的芐基在乙腈，碳酸鉀，三乙胺中反應，生成目標化合物6;(6)制備目標化合物的鹽目標化合物過量的鹽酸，硝酸，氫溴酸或甲烷磺酸在室溫下反應23小時，生成目標化合物的鹽類。本發(fā)明合成的部分優(yōu)選化合物(具有以下通式)的化學結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、熔點和紅外、核磁數(shù)據(jù)如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>a;具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述。實施例l:根據(jù)a)反應路線合成中間體。(1)、制備2-氯-2，，4，-二氟苯乙酮無水三氧化鋁200g(1.494mol)和間二氟苯150g(1.30mol)置于lOOOmL三頸瓶中，室溫下攪拌，慢慢滴加氯乙酰氯150g(1.30mo1)，滴加完畢后繼續(xù)于室溫下攪拌30分鐘，慢慢升溫至45。C，在此溫度下繼續(xù)攪拌4.5小時，按常規(guī)將反應液倒入冰水中，析出固體，過濾；濾液用二氯甲烷800mL分兩次提取，合并二氯甲垸提取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑后得固體，合并兩次所得固體用乙醇重結(jié)晶，得2-氯2，，4，-二氟苯乙酮215g，收率88.2%，熔點46-47°C。(2)、制備2-(1H-1,2，4-三唑-l-基)一2，，4，-二氟苯乙酮將三氮唑54g(0.4mol)、TEBA0.8g、無水碳酸鉀82g(0.3mo1)加入400mLCH2Cl2中得懸浮液；將2-氯-2，，4，-二氟苯乙酮76g(0.4mol)溶于60mLCH2CI2中，于冰浴條件下將其滴加入上述400mL懸浮液中，約2小時滴完，滴畢后在05'C反應5小時，常溫反應24小時。然后過濾，濾餅用CH2Cl2洗數(shù)次，收集濾液，濾液用水洗3次，每次200mL，無水Na2S04干燥，蒸出CH2C12。將殘留物溶于200mL無水乙酸乙酯中，攪拌下滴加濃硝酸，至黃色固體不再析出為止；過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗數(shù)次，干燥，將其溶于200mL水，用30X的NaOH溶液(w/w)調(diào)pH值為9，析出固體，過濾，干燥得粗品，用正己垸乙酸乙酯(V/V)1:l重結(jié)晶，得化合物76g，收率86.2%，熔點104105°C。(3)、制備1-[2-(2,4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-L^1，2，4-三唑甲磺酸鹽2-(1^1，2，4-三唑-1-基)-2，，4，-二氟苯乙酮58g(0.23mol)，三甲基氧硫化碘50g(0.23mol)，三甲基十六烷基溴化銨3.2g，放入1000mL三頸瓶中，加入甲苯400mL和20%氫氧化鈉溶液450mL，60°C加熱3小時，反應結(jié)束后，分離出甲苯層，水層再用甲苯萃取(200rnLx2)，合并甲苯層，水洗至中性，回收絕大部分甲苯后，殘留液加240mL乙酸乙酯稀釋，0。C下滴加溶有16g甲磺酸的乙酸乙酯5mL，析出淡黃色固體，過濾，按常規(guī)用乙醇重結(jié)晶，得化合物1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1&1，2，4-三唑甲磺酸鹽44g，產(chǎn)率57.6%，熔點128129°C。(4)、制備1-2,4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(f正丙基氨基)-2-醇1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-1&1，2，4-三唑甲磺酸鹽21g,與正丙胺10mL三乙胺20mL，在300mL乙醇中加熱回流6-8小時，反應完畢后蒸除溶劑，用200mL乙酸乙酯提取，100mLX2水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除乙酸乙酯，得油狀1-(lf1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(f正丙基氨基)-2-醇13.6，收率68%;(5)、制備1-(1^1，2,4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(f異丙基氨基)-2-醇1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lf1，2，4-三唑甲磺酸鹽21g,與異丙胺10mL三乙胺20mL，在300mL乙醇中加熱回流6-8小時，反應完畢后蒸除溶劑，用200mL乙酸乙酯提取，100mLX2水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除乙酸乙酯，得油狀l-(l&l，2，4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(7^異丙基氨基)-2-醇15.6，收率72%;(6)、制備l-(lf1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(f正丁基氨基)-2-醇1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-l爐l，2,4-三唑甲磺酸鹽21g，與正丁胺10mL三乙胺20mL，在300mL乙醇中加熱回流6-8小時，反應完畢后蒸除溶劑，用200mL乙酸乙酯提取，100mLX2水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除乙酸乙酯，得油狀1-(lfl，2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(v^正丁基氨基)-2-醇15.6，收率65%;實施例2:制備1-(If1,2,4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[f正丙基-斧節(jié)基氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(1&1，2，4-三唑-1-基)-2_(2，4-二氟苯基)-3-(f正丙基氨基)-2-醇0.55g(0.002mol)，乙腈40mL，無水碳酸鈉2g(0.019mol)，溴芐0.54g(0.003mol)，油浴加熱回流8小時，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過濾，乙酸乙酯層柱層析(展開劑氯仿甲醇(60:1)，最后得l-(l爐l,2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[G^正丙基-f芐基氨基)-2-醇600mg，收率62.2%。(具體的光譜數(shù)據(jù)見表1中化合物1)實施例3:制備1-(lfl,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[f正丙基-N-(2-氟芐基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入卜(l爐l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4_二氟苯基)-3-(v^正丙基氨基)-2-醇0.8g(0.003mo1)，乙腈40mL，無水碳酸鈉2g(0.019mol)，鄰氟氯芐0.8g(0.0048mol)，油浴加熱回流8小時，然后蒸千溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過濾，乙酸乙酯層柱層析(展開劑氯仿甲醇(80:1)，最后得1-(lf1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3--2-醇100mL的茄形瓶中加入1，2,4-三唑-1-基)-2_(2，4-二氟苯基)_3-0￥"正丙基氨基)-2-醇0.8g(0.003mo1)，乙腈40mL，無水碳酸鈉2g(0.019mol)，對氯氯芐0.68g(0.005mol)，油浴加熱回流6小時，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過濾，乙酸乙酯層柱層析(展開劑氯仿)，最后得1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1正丙基-7\K2-氯芐基)氨基)-2-醇750mg，收率64.2%。(具體的光譜數(shù)據(jù)見表1中化合物5)化合物6，7按照上述方法進行。實施例5:制備1-(If1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[f正丙基-^(2-溴芐基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入l-(l&l，2，4-三唑-l-基)-2_(2，4_二氟苯基)-3-(^環(huán)丙基氨基)_2_醇0.5g(0.002mo1)，乙腈40mL，無水碳酸鈉2g(0.019mol),鄰溴溴芐0.9g(0.003mol)，油浴加熱回流6小時，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過濾，乙酸乙酯層柱層析(展開劑氯仿)，最后得1_(脂，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1環(huán)丙基-,(2-溴芐基)氨基]-2-醇700mg，收率67.8%。(具體的光譜數(shù)據(jù)見表l中化合物8)化合物9，10，11按照上述方法進行。實施例6:制備l-(lfl，2,4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[f異丙基-^芐基氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(l爐l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)_3-(^異丙基氨基)-2-醇0.55g(0.002mol)，乙腈40mL，無水碳酸鈉2g(0.019mol)，溴芐0.54g(0.003mol),油浴加熱回流8小時，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過濾，乙酸乙酯層柱層析(展開劑氯仿甲醇(60:1)，最后得1-(1&1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[d異丙基-f芐基氨基)-2-醇600mg，收率61.3%。(具體的光譜數(shù)據(jù)見表l中化合物12)實施例7:制備1-(l爐l，2,4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[f異丙基-N-(2-氟芐基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入l-(l爐l,2，4-三唑-l-基)-2_(2，4-二氟苯基)-3-(^異丙基氨基)-2-醇0.8g(0.Q03mo1),乙腈40mL，無水碳酸鈉2g(0.019mol)，鄰氟氯芐0.8g(0.0048mol),油浴加熱回流8小時，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過濾，乙酸乙酯層柱層析(展開劑氯仿甲醇(80:1)，最后得1-(1^1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(f異丙基-f(2-氟芐基)氨基]-2-醇950mg，收率59.6%。(具體的光譜數(shù)據(jù)見表1中化合物13)化合物14，15按照上述方法進行。實施例8:制備1-(lfl，2,4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[f異丙基-^(2-氯芐基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入l-(l&l，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(^異丙基氨基)-2-醇0.8g(0.003mo1)，乙腈40mL，無水碳酸鈉2g(0.019mol)，對氯氯芐0.68g(0,005mol)，油浴加熱回流6小時，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過濾，乙酸乙酯層柱層析(展開劑氯仿)，最后得1-(lf1，2，4-三唑-卜基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(f異丙基-K2-氯芐基)氨基]-2-醇800mg，收率66.9%。(具體的光譜數(shù)據(jù)見表1中化合物16)化合物17，18按照上述方法進行。實施例9:制備l-(lfl，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[f異丙基-^(2-溴芐基)氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入l-(l爐l，2，4-三唑-l-基)-2-(2,4_二氟苯基)-3-(f環(huán)丙基氨基)-2-醇0.5g(0.002mo1)，乙腈40mL，無水碳酸鈉2g(0.019mol)，鄰溴溴芐0.9g(0.003mol)，油浴加熱回流6小時，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過濾，乙酸乙酯層柱層析(展開劑氯仿)，最后得1-(lf1,2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(f異丙基-T^(2-溴芐基)氨基]-2-醇600mg，收率59.5%。(具體的光譜數(shù)據(jù)見表1中化合物19)化合物20，21按照上述方法進行。實施例10:制備1-(1^1，2，4-三唑-l-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[f正丁基-^芐基氨基]-2-醇100mL的茄形瓶中加入1-(lf1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)_3-(,正丁基氨基)-2-醇0.8g(0.0027mol)，乙腈40mL，無水碳酸鈉2g(0.019mol)，溴芐0.8g(0.0035mol)，油浴加熱回流8小時，然后蒸干溶劑，乙酸乙酯30mL提取，過濾，乙酸乙酯層柱層析(展開劑氯仿甲醇(60:1)，最后得1-(lf1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4_二氟苯基)-3-[(N-環(huán)丙基-^芐基氨基)-2-醇620mg，收率61.6%。(具體的光譜數(shù)據(jù)見表l中化合物22)化合物23，24，25，26，27,28，29,30按照上述方法進行。實施例11:1,2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(爐正丙基-^芐基氨基)-2-醇鹽酸鹽取已制備的1_，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(妒正丙基-f芐基氨基)-2-醇0.40g，(0.0013mol)，5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加濃鹽酸2mL，滴加完畢后室溫反應4h，反應完畢后過濾，異丙醇重結(jié)晶，最后得白色晶體260mg，mp:110-172。C收率60.5%。本發(fā)明的實施不限于以上實施例，其余目標化合物取代芐基為合成原料，重復以上實施例中的步驟，便能合成所需的三氮唑醇類抗真菌化合物或其鹽類。實施例中所用試劑均為市售分析純。本發(fā)明合成l-(1^1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-環(huán)丙基-N-取代胺基)-2-醇類化合物具有抗真菌作用，其藥理實驗如下(一)實驗方法采用常規(guī)的體外抑菌實驗方法(詳見AntimicrobAgentsChemother1995，39(5):1169)1.材料與方法(1)實驗菌株本實驗選用了以下8種常見的人體致病標準真菌菌株作為篩選對象深部真菌白色念珠菌，新生隱球菌，熱帶念珠菌，近平滑念珠菌；淺部真菌:紅色毛癬菌；皮下真菌:羊毛狀小孢子絲菌，緊密著色真菌，熏煙曲霉菌。(2)試驗方法菌懸液配制上述真菌經(jīng)YEPD液體培養(yǎng)基35'C培養(yǎng)16小時，兩次活化，用血細胞計數(shù)板計數(shù)，以RPM1640液體培養(yǎng)基調(diào)整菌濃度至lXl()4lX105個/mL。藥液配制取本發(fā)明待測化合物(表2中藥號1、3、4、5、6、16、17、18分別對應表1中的此序號的化合物)溶于二甲亞砜，配成8.0mg/mL的藥物儲存液，實驗前用RPM1640稀釋成640ixg/mL。接種96孔板1號孔加RPM1640100u1作空白對照，3-12號孔各加菌是液100ul，2號孔加菌懸液180ul和藥液20ul，2-11號孔的藥物濃度10級倍比稀釋，各孔藥物濃度分另為64、32、16、8、4、2、1、0.0.5、0.25、0.125u1/mL。12號孔不加藥液，作陽性對照。藥物對照為氟康唑(FLU.)、伊曲康唑(ITR.)和特比萘酚(TRB.)。培養(yǎng)及檢測設陽性對照孔光密度值(OD值)為100%，以光密度值比陽性對照孔低于80%的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值(MIC80)。(二)實驗結(jié)果體外抑菌實驗結(jié)果見表2。表2部分優(yōu)選目標化合物體外抗真菌最小抑菌濃度值(MIC,u1/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>社Tr.紅色毛癬菌，CK.克魯斯假絲酵母菌，Mg.羊毛狀小孢子菌，Af.薰煙曲霉菌:.酮康唑，F(xiàn)CZ.氟康唑，VCZ.活力，ITR.伊曲康唑，TRB.特比萘酚。222222-2-(2-2-(2)-2-(20-2-(2)-2-:)-2-(2化合物l:1-(1&1-,芐基氨基]-2-醇化合物2:l-(lfl，-N-(2-氟芐基)氨基]-2-醇化合物3:1-(l爐l，-N-(3-氟芐基)氨基]-2-醇化合物4:l-(lfl，-N-(4-氟芐基)氨基]-2-醇化合物5:1-(l爐l，(2-氯芐基)氨基]-2-醇化合物6:l-(lfl，-N-(3-氯芐基)氨基]-2-醇化合物7:1-(1^1，-N-(4-氯芐基)氨基]-2-醇化合物8:1-(1^1，-N-(2-溴芐基)氨基]-2-醇化合物9:l-(lAl，-N-(4-溴芐基)氨基]-2-醇化合物10:l-(l爐l，2，4-三唑-卜基)-2-(2，4二氟苯,-(2-甲基芐基)氨基]-2-醇化合物ll:1-(1A1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯-N-(2-甲基芐基)氨基]-2-醇化合物12:l-(lfl，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)4-三唑-l-基4-三唑-l-基，4-三唑-l-基，4—三唑—卜基,4—三唑—卜基，4-三唑-1-基2，4-三唑-1-基)-2-2，4_三唑—h基)_2—2，4-三挫-l-基)-2-4二氟苯基4二氟苯基，4二氟苯基，4二氟苯基，4二氟苯基，4二氟苯基(2，4二氟苯基)(2，4二氟苯基)(2，4二氟苯基))-30)),-[A^正丙基[N-正丙基3-[N-正丙基-3-[N-正丙基-3-[N-正丙基-3-[N-正丙基-3-[N-正丙基-3-[N-正丙基-3-[N-正丙基-3-[N-正丙基-3-[N-正丙基-3-[N-異丙基-N_(2-氟芐基)氨基]-2-醇化合物13:l-(l/H，2-N-(3-氟芐基)氨基]-2-醇化合物14:l-(l厭l，2-N-(4-氟芐基)氨基]-2-醇化合物15:l-(l^"l，2,-(2-氯芐基)氨基]-2-醇化合物16:1，2-1^-(3-氯芐基)氨基]-2-醇化合物17:1-(l爐l，2-N-(4-氯芐基)氨基]-2-醇化合物18:1-(1^1，2-1(2_溴芐基)氨基]-2-醇化合物19:1-(1*1，2-N-(4-溴芐基)氨基]-2-醇化合物20:1-(1/H，2(2-甲基芐基)氨基]-2-醇化合物21:1-(1/H，2-N-(4-甲基芐基)氨基]-2-醇化合物22:1-_,芐基氨基]-2-醇化合物23:1--N-(2-氟芐基)氨基]-2-醇化合物24:l-(l爐l-N-(3-氟芐基)氨基]-2-醇化合物25:1-(1&1-N-(4-氟芐基)氨基]-2-醇化合物26:1-(1&1-N-(2-氯芐基)氨基]-2-醇化合物27:1--N-(3-氯芐基)氨基]-2-醇化合物28:1-(l伊l普(4-氯芐基)氨基]-2-醇化合物29:1-(l爐l-N-(2-溴芐基)氨基]-2-醇化合物30:1-(1/H4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-異丙基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基4-三唑-1-基)_2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基4-三唑-卜基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基4_三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[,正丁基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-正丁基4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-溴芐基)氨基]-2-醇上述實驗結(jié)果表明本發(fā)明所述化合物及其鹽類具有很好的抗真菌活性，多個化合物對所選真菌的體外抑制活性均遠強于氟康唑，說明本發(fā)明化合物及其鹽類可用于制備抗真菌感染的藥物。權(quán)利要求1、一類三氮唑醇類化合物及其鹽類，該化合物的結(jié)構(gòu)如通式所示其中R1選自正丙基、異丙基或正丁基；其中R2選自i.烷基或ii.鹵素i.烷基，是指1-2個碳原子的烷基，其中的取代基位于苯環(huán)的鄰、間、對位，是單取代或多取代；ii.鹵素，是指F、CI、Br或I，其中的取代芐基中的取代基位于苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?，是單取代或多取代?、根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物及其鹽類，其特征在于該化合物是消旋體、R型異構(gòu)體或S型異構(gòu)體。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物及其鹽類，其特征在于鹽類是指該化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物及其鹽類，其特征在于該化合物是l-(,，2，4-三唑-1_基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[f正丙基-,芐基氨基]-2-醇、l-(l&l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-氟芐基)氨基]-2-醇、1-(1&1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(3-氟芐基)氨基]-2-醇、l-(lfl，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(4-氟芐基)氨基]-2-醇、1-(l爐l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-氯芐基)氨基]-2-醇、1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(3-氯芐基)氨基]-2-醇、1-(1^1，2，4_三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(4-氯芐基)氨基]-2-醇、1-(1&1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-溴芐基)氨基]-2-醇、1_(1&1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(4-溴芐基)氨基]_2-醇、l_(lfl，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-甲基芐基)氨基]-2-醇、l-(lfl，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-甲基節(jié)基)氨基]-2-醇、l-(l爐l，2，4-三唑-1_基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-異丙基-N-(2-氟芐基)氨基]-2-醇、l-(lfl，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基-N-(3-氟芐基)氨基]-2-醇、1-(lfl，2，4-三唑-l-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-異丙基-N-(4-氟芐基)氨基]-2-醇、1_(脂，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基-N-(2-氯芐基)氨基]-2-醇、l-(lfl，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)_3-[N-異丙基-N-(3-氯芐基)氨基]-2-醇、l-(l&l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基-N-(4-氯節(jié)基)氨基]-2-醇、1-(脂，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基-N-(2-溴芐基)氨基]-2-醇、l-(脂，2，4-三唑-l-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-異丙基-N-(4-溴芐基)氨基]-2-醇、1-(1&1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基-N-(2-甲基節(jié)基)氨基]-2-醇、1-(lfl，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-異丙基-N-(4-甲基芐基)氨基]-2-醇、1-(l爐l，2，4-三唑-卜基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[T^正丁基-^芐基氨基]-2-醇、l-(l&l，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(2-氟芐基)氨基]-2-醇、1-(lfl，2，4-三唑-l-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(3-氟芐基)氨基]_2-醇、1-(1&1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-氟芐基)氨基]-2-醇、1，2，4_三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(2-氯芐基)氨基]-2-醇、1-(l爐l，2，4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(3-氯節(jié)基)氨基]-2-醇、1-(lf1，2，4-三唑-l-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-氯芐基)氨基]-2-醇、1,2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(2-溴芐基)氨基]-2-醇或1-(m，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-溴芐基)氨基]-2-醇。b)反應路線，合成目標化合物6;5、一類如權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物及其鹽類的制備方法，它依次包括以下反應路線a)反應路線，合成中間體5:CH3S03H6、一類如權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物及其鹽類在制備抗真菌藥物中的應用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一類具有以下化學結(jié)構(gòu)通式的新的氮唑醇類抗真菌化合物和其鹽類以及制備方法與應用。其中R₁選自正丙基、異丙基或正丁基；其中R₂選自烷基或鹵素；其鹽類包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸鹽。本發(fā)明的化合物對各種淺部和深部真菌具有很強的抗真菌活性，與現(xiàn)有臨床應用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒性、抗真菌譜廣等優(yōu)點，可用于制備新的抗真菌藥物。文檔編號C07D249/00GK101357906SQ200810042680公開日2009年2月4日申請日期2008年9月9日優(yōu)先權(quán)日2008年9月9日發(fā)明者但志剛,俞世沖,吳秋業(yè),姜遠英,孫青,柴曉云,胡宏崗,趙慶杰,燕鄒申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學