專(zhuān)利名稱(chēng)：制備5-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氫-2h-吲哚-2-酮 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域涉及制備純齊拉西酮即5- {2- [4- (1， 2-苯并異噻唑 -3-基)-l-哌溱基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮的新方法。本 發(fā)明還涉及中間體即5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮， 及其制備方法。
背景技術(shù)：
式I的鹽酸齊拉西酮，5-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌溱 基]-乙基} -6-氯-1 ， 3- 二氫-2H-吲哚-2-酮公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利No. 4,831,031 (等同于歐洲的EP 0 281 309 )，且已知為神經(jīng)安定藥的 活性成分。
根據(jù)該專(zhuān)利，如果將式VII的5-(2-氯乙基)-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲咮-2-酮與式VI的鹽酸3-哌溱基-1， 2-苯并異噻唑在碳酸鈉和碘化 鈉存在下在甲基-異丁基-酮中反應(yīng)，煮沸混合物40小時(shí)，可得到式I的鹽酸5- {2- [4- (1， 2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙基} -6-氯 -l，3-二氫-2H-吲咪-2-酮。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸發(fā)，并將殘余 物通過(guò)層析澄清。將蒸發(fā)的層析殘余物溶于二氯甲烷，并用鹽酸二乙 醚酸化后，將沉淀的晶體濾出，用乙醚、丙酮洗滌。
所得產(chǎn)物宣稱(chēng)為鹽酸5- {2- [4- (1， 2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌溱 基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮半水化物(鹽酸齊拉西酮半 水化物)。
該方法不可用于工業(yè)生產(chǎn)，但據(jù)歐洲專(zhuān)利EP 584 903的工藝，可 以以高產(chǎn)率甚至以工業(yè)規(guī)模(80% )生產(chǎn)式I的鹽酸5-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮。 在該工藝中，也將相同的成分式VII的5-(2-氯乙基)-6-氯-l，3-二 氫-2H-吲咮-2-酮與式VI的3-哌溱基-l，2-苯并異瘞唑的鹽酸鹽在碳 酸鈉的存在下相互反應(yīng)，但在該情況下，溶劑僅為水。在此，分離之 后是復(fù)雜的凈化步驟。
歐洲專(zhuān)利EP 586 191揭示了一種方法，在純凈的齊拉西酮堿與稀 釋的鹽酸水溶液的反應(yīng)中獲得鹽酸5-{2-[4-(l，2-苯并異塞唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮一水化物(鹽酸 齊拉西酮一水化物)。
PCT公開(kāi)No.W0 2003/99198沒(méi)有給生產(chǎn)工藝帶來(lái)顯著的變化，但 PCT乂^開(kāi)No.W0 2004/050655揭示的工藝中，將已知的式VI和式VII 的化合物在碘化鈉、碳酸鈉和溴化四丁基鱗的存在下在溶劑中反應(yīng)。 煮沸反應(yīng)混合物直到反應(yīng)結(jié)束。在我們的重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中即便在72小時(shí)之 后，反應(yīng)混合物中產(chǎn)物仍?xún)H為痕量。根據(jù)所述工藝，通過(guò)復(fù)雜的方法 由齊拉西酮堿制備無(wú)定形的鹽酸5-{2-[4-(1， 2-苯并異塞唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮(鹽酸齊拉西 酮)。
根據(jù)PCT公開(kāi)No. W0 2005/040160將"離子添加劑，，(NaCl， NaS04 ) 加入已知的蒸餾水-碳酸鈉-碘化鈉反應(yīng)混合物，式VI和式VII的化合 物在此混合物中在已知的情況下反應(yīng)。經(jīng)我們調(diào)查未能檢測(cè)到顯著的變化，式I的化合物以預(yù)期的量生成，且根據(jù)說(shuō)明書(shū)純度為85-95 %。 由我們的實(shí)驗(yàn)大體可以確定，使用純有機(jī)溶劑進(jìn)行式VI和式VII 反應(yīng)的工藝都不是可以充分重現(xiàn)的。不僅如此，在我們實(shí)驗(yàn)過(guò)程中， 盡管反應(yīng)在水-醇和水-甘油兩種介質(zhì)中完成，但在這兩種情況下產(chǎn)物 都太過(guò)污染，阻止其用于藥學(xué)目的，或必須插入復(fù)雜且有損產(chǎn)量的純 化步驟。
PCT公開(kāi)No.W0 2005/085240 A2首次提到式III的5-(2-溴乙 基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮，但沒(méi)有任何物理參數(shù)。這種描述 沒(méi)有提供有關(guān)該化合物的來(lái)源或制備方法的信息，僅展示了其代替式 VII化合物的應(yīng)用。式VI的化合物鹽酸3-哌溱基-l， 2-苯并異漆唑與 式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮在與其式VII
的氯乙基類(lèi)似物的情況類(lèi)似的條件下在經(jīng)確認(rèn)的用碳酸鈉、碘化鈉鹽 離子化的水溶液中反應(yīng)。他們報(bào)道了好的產(chǎn)率(70% )和足夠的純度。 而我們的重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)卻得到差得多的結(jié)果。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在式VII的5-(2-氯-乙基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-丐l咮-5-酮的情況下，只能在含水介質(zhì)中產(chǎn)生適宜品質(zhì)和量的齊拉西 酮，相反，在式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮 的情況下，就在有機(jī)介質(zhì)中的偶聯(lián)反應(yīng)可以充分完成。如果將式III 的5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮在有機(jī)溶劑中與3-哌 "秦基-1， 2-苯并異噻唑反應(yīng)，可制備真正高純度、足夠產(chǎn)量的齊拉西酮。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供工業(yè)上容易實(shí)現(xiàn)且經(jīng)濟(jì)上優(yōu)選的制備純 5- {2- [4- (1， 2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]—乙基} -6-氯-l， 3-二氫 -2H-p引咪-2-酮即齊拉西酮鹽酸鹽的新方法，其顯示于下述反應(yīng)流程。根據(jù)本發(fā)明，由式IV的5-(2-溴乙?；?-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲 哚-2-酮制備式III的中間體化合物5-(2-溴乙基)-6-氟-1，3-二氫 -2H-吲哚-2-酮。在式VI的3-哌嚷基-1，2-苯并異噻唑與式III的 5- (2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑 混合物中的反應(yīng)中，得到高純度的式(II)的齊拉西酮堿。
發(fā)明詳述
在實(shí)驗(yàn)性工作中我們發(fā)現(xiàn)，可真正制備出式III的5-(2-溴乙 基)-6-氯-1， 3-二氬-2H-丐l咮-2-酮。將此物質(zhì)由四氬呋喃結(jié)晶，且可 作為穩(wěn)定的化合物保存。
所得化合物通過(guò)以下NMR數(shù)據(jù)表征
1HNMR: 3.17 t (2H) [H2-12]; 3.46 s (2H) [H2-3]; 3,64 t (2H) [H2-14]; 6. 83s (1H) [H-9]; 7. 24 s (1H) [H-6]; 10.46s (1H) [NH]。
所述化合物還通過(guò)以下X射線(xiàn)衍射2-6數(shù)據(jù)表征(見(jiàn)附

圖1的圖 譜)
14. 28 16. 55 18. 95 21. 81 22. 47 25. 06
該式III化合物與式VII的5-(2-氯-乙基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-5-酮類(lèi)似地制備在弗里德?tīng)?克拉夫茨型反應(yīng)中，式V的6-氯 -1， 3-二氫-2H-吲哚-5-酮與溴乙酰溴反應(yīng)，并將形成的式IV的5-(2-溴-乙?；?-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-5-酮用三曱基硅烷還原。此用三 甲基硅烷進(jìn)行的還原在強(qiáng)布朗斯臺(tái)德-洛瑞酸(如三氟乙酸、曱磺酸、 硫酸等)存在下或在路易斯酸(如三氟化硼合乙醚，三氯化鋁等)存 在下以高產(chǎn)率完成。結(jié)果，可直接在從弗里德?tīng)?克拉夫茨反應(yīng)中生成的式IV的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-5-酮的"原位" 還原中制備式III的化合物。所述還原也可在式IV分離步驟之后進(jìn)行。
在我們的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，如果原料是上述的式IV的5-(2-溴 乙基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮，且如果有利地使用了有機(jī)溶劑 (可包括醇類(lèi)、酮類(lèi)、脂肪族和芳香族碳水化合物、脂肪族腈和其它 制藥工業(yè)中可接受的溶劑)，可以高的質(zhì)量和產(chǎn)率生產(chǎn)化合物 5- {2- [4- (1， 2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙基} -6-氯-1， 3-二氫 -2H-吲咮-2-酮(齊拉西酮)。在非質(zhì)子溶劑中得到的結(jié)果尤其好。
如果將l摩爾式IV的5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲咪-2-酮與2摩爾式VI的3-哌喚基-1，2-苯并異噻唑堿在回流溫度下在乙腈 中反應(yīng)，可以特別高的產(chǎn)率生產(chǎn)式I的5-{2-[4-(l,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌溱基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲味-2-酮。 2-3個(gè)小時(shí)反 應(yīng)就完成，可得到85%產(chǎn)率的高于99%純度的粗堿。
以此方式得到的齊拉西酮通過(guò)圖1的X射線(xiàn)衍射圖鐠表征。
圖1.齊拉西酮堿的X射線(xiàn)衍射圖
實(shí)施例
本發(fā)明通過(guò)以下不限制其范圍的實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)施例1: 5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲味-2-酮(III ) 的制備
將40g ( 0. 3mo1 )的無(wú)水A1C13懸浮于80ml 二氯曱烷，將其冷卻 至0-10。C的溫度并在攪拌30分鐘后滴加9. 6ml( 0. llmol )溴乙酰溴， 然后加入16. 7g式V的6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-5-酮，并在室溫下 攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。通過(guò)薄層色鐠檢查反應(yīng)的完成。向反應(yīng)混合 物滴加35. lml ( 0. 22mol )三乙基硅烷，并加熱至沸點(diǎn)。30分鐘后將 所述混合物倒到冰上，將沉淀的物質(zhì)濾出，然后將其用40ml水洗3 次，再用20ml甲醇洗，并將其干燥。
得到19. 7g式IV的5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
通過(guò)以下NMR數(shù)據(jù)表征該物質(zhì)
1HNMR: 3.17 t (2H) [H2畫(huà)12]; 3.46 s (2H) [H2-3]; 3.64 t (2H) [H2-14]; 6. 83s (1H) [H-9]; 7. 24 s (1H) [H-6]; 10.46s (1H) [NH]。
實(shí)施例2a: 5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-5-酮(IV) 的制備
將40g ( 0. 3mo1 )的無(wú)水AlCl3懸浮于80ml 二氯甲烷，將其冷卻 至0-并在攪拌30分鐘后，滴加9.6ml (0. llmol)溴乙酰溴， 然后加入16. 7g式V的6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-5-酮，并在室溫下 攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。通過(guò)薄層色讒檢查反應(yīng)的完成。將反應(yīng)混合 物倒到水上，將沉淀的物質(zhì)濾出，然后將其用40ml水洗3次，再用 20ml甲醇洗，并將其干燥。
得到25. 9g式IV的5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚 -5-酮。
通過(guò)以下NMR數(shù)據(jù)表征該物質(zhì)
1HNMR: 3. 54s (2H) [H2-3]; 4. 79 s (2H) [H2-14]; 6.91 s (1H) [H-9]; 7.71 s (1H) [H-6]; 10.81 s (1H) [NH]。
實(shí)施例2b: 5-(2-溴乙基)-6-氟-l， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮(III) 的制備
將25. 0g( 0. 087rao1 )式IV的5-(2-溴乙?；?-6-氯-1， 3-二氫-2H-p引咪-5-酮溶于50ml甲磺酸與50ml 二氯甲烷的混合物中，加熱至沸點(diǎn) 溫度，然后向其中滴加30. 5ml ( 0. 191mol )三甲基硅烷。攪拌30分
鐘后，用薄層色鐠檢查反應(yīng)的完成，然后將所述混合物冷卻至0-iox:，
并滴加60ml水。將沉淀的物質(zhì)濾出，然后用40ml水洗3次，再用20ml
甲醇洗，并將其干燥。
得到22. 5g式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲咮-2-實(shí)施例3: 5-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙 基}-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(II)的制備
將38. 4g (0. 175mol) 3-哌溱基-1， 2-苯并異噻唑和21. 96g (0. 08mol) 5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮溶于240ml 乙腈，并煮沸4小時(shí)。用高效液相色譜法控制反應(yīng)的完成。冷卻后將 沉淀的物質(zhì)濾出，用50ml乙腈洗。將濕物質(zhì)于240ml蒸餾水中在85-90 。C之間的溫度攪拌1小時(shí)，將固體濾出，然后將其用80ml溫水洗2
次，并將其干燥。
得到28. lg 5-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-乙 基}-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
將所述物質(zhì)溶于760ml含有7. 5%水的沸騰的四氫呋喃中，加入 2. 8g炭和2. 8g硅膠，再煮沸該混合物30分鐘。過(guò)濾后，將濾液減壓 蒸發(fā)至80ml體積，將濃縮的混合物于冰水中攪拌30分鐘。將濾出的 物質(zhì)用20ml冷四氬呋喃洗，然后將其干燥。
得到23. 4g式II的5-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌溱 基]-乙基}-6-氯-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮。HPLC純度:99,6%權(quán)利要求
1. 將式VI的3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑與式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮反應(yīng)制備純的式II的齊拉西酮堿的方法，所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中完成。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中所述反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在 乙腈中，并在沸騰溫度下完成。
3. 權(quán)利要求l或2的方法，其中由式IV的5-(2-溴-乙?；?-6-氯-l， 3-二氫-2H-吲哚-5-酮制備式III的中間體5-(2-溴乙基)-6-氯 -l, 3-二氫-2H-吲咮-2-酮。
4. 式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-l， 3-二氫-2H-p引咪-2-酮。
5. 使用式IV的5-(2-溴乙?；?-6-氯-l， 3-二氫-2H"引咪-2-酮作為原料制備式III的5-(2-溴乙基)-6-氯-1， 3-二氬-2H"引咮-2-酮的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供工業(yè)上容易實(shí)現(xiàn)且經(jīng)濟(jì)上優(yōu)選的制備純5-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基}-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(即鹽酸齊拉西酮)的新方法，顯示于反應(yīng)流程(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)。根據(jù)本發(fā)明，由式(IV)的5-(2-溴乙?；?-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮制備式(III)的中間體化合物5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。在式(VI)的3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑與式(III)的5-(2-溴乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中的反應(yīng)得到高純度的式(II)的齊拉西酮堿。
文檔編號(hào)C07D417/12GK101437817SQ200780015835
公開(kāi)日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2007年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月2日
發(fā)明者J·托雷, J·紐, S·加拉德內(nèi) 申請(qǐng)人:吉瑞工廠(chǎng)