專利名稱：二碳酸衍生物，轉移抑制劑和抗腫瘤制劑的化療活性增強劑，增強細胞抑制劑效力的方法 ...的制作方法
二碳酸衍生物，轉移抑制劑和抗肺瘤制劑的化療活性增強劑，增強細胞抑 制劑效力的方法和抑制轉移過程的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及二碳酸衍生物，該衍生物是生理學活性物質，可作為低毒 性的試劑用于醫(yī)學應用，以增強已知的細胞抑制劑在腫瘤的細胞抑制劑化
學療法中的抗腫瘤和抗轉移活性。本發(fā)明具體涉及通式2的二碳酸單-和二 鞋基酰胺
RCONHOH (2)
其中R是HONHCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH。
式2的化合物是生理學活性物質，可用作增強細胞抑制劑的抗腫瘤和 抗轉移效力的試劑。此外，與異生素不同，這些化合物不會引起各種復雜 的反應以利用重要的細胞能量源來中和它Saprin A,N. Fermenty metabolizma i detoksikatsii xenobioticov (異生素的代謝和解毒酵)。 Uspekhi Biologicheskoj Khimii (生物化學進展)1991， vo1.32， p.l46-175。
已知順鉑和環(huán)磷氮芥(cyclophosphane)可以單獨或與其它細胞抑制劑 組合4吏用或者用作治療癌癥疾病的藥物[Protivoopukholevaya khimioterapiya (抗紳瘤化療)，N. I. Perevozchikova編，參考書，莫斯科， "Meditsina"出版社，1986。 N. P. Ko謂alova， S.A. Goncharova， L，M. Volkova， T.A. Raevskaya， LT. Eremenko和A.M. Korolev. "Donor oxida
azota povyshajet effectivnost， cytostaticheskoj terapii i zaderzhivajet razvitije lekarstvennoj rezistantnosti (氧化氮供體增強細月包抑制劑治療的 功效并延遲耐藥性的出現)"，2003，voL49，Nol，p. 71-75。但是，在白血病 和其他癌癥疾病的化療中，通常使用細胞抑制劑的最大耐受劑量以獲得陽 性的結果，這導致細胞抑制劑在溫血動物中產生了非常高的毒性。
本發(fā)明的目的是提供一種以前未知的二碳酸衍生物，其對溫血動物的 毒性低，在白血病的聯合療法中可以獲得明顯的治療效果，并且利用最低 劑量的上述衍生物與最低劑量的已知細胞抑制劑的組合可以抑制轉移。
式2的新化合物按照已知的方法通過將碳酸烷基醚用羥基胺處理來 合成(Ber. 1953， Bd 86， 1186頁)。
通過以下實施例對本發(fā)明進行描述。
實施例1:酒石酸二羥基二酰胺(+)
將2.69 g (0.015 mol)酒石酸二甲醚(+)在10 ml無水曱醇中的溶液滴加 到4mllM羥基胺的無水甲醇溶液中并同時在室溫下攪拌，然后在室溫下 放置2-3天。此后生成白色結晶狀沉淀，濾出沉淀并干燥。得到1.33 g (73.8%)酒石酸二輕基二酰胺(+)， m.p. 170-171。C。 ，H ((DMSO-d6， S， m.d.， J， Hz) NMR波譜4.22 (d， CH); 5.33 (d， OH醇)；8.75 (br.s， NH); 10.38 (br.s， COOH的OH)。實測值(％): C 26.18; H 4.16; N 15.25。 C4H8N206的計算值 (%): C 26.6; H 4.44; N 15.6。
實施例2:馬來酸單羥基酰胺(FB-l3)
按照與實施例1相似的方式進行反應。在常失見處理后，以74。/。的收率 得到馬來酸單羥基酰胺，m.p. 119-120。C。實測值(％): C 36.50; H 3.88; N 10.41。 C4H5N04的計算值(％): C 36.64; H 3.82; N 10.69。 ，H ((DMSO-d6， 8， m.d.) NMR波i普10.0 (br.s， 3H， COOH， NHOH); 6.25 (br.s， 2， CH=CH)。
實施例3:天冬氨酸單羥基酰胺(FB-14)
按照與實施例l相似的方式進行反應。在常失見處理后，由15mllM羥 基胺溶液和0.0075 M天冬氨酸甲醚以69.5%的收率得到白色結晶狀的天冬 氨酸單羥基酰胺，m.p. 142-142。C， C4H8N204。實測值(％): C 32.42; H 5.6; N 19.00。計算值C 32.43; H 5.40; N 18.92。力(DMSO-d6， 3， m.d.) NMR波譜8.35 (br.s， 5H， COOH， NH2， NHOH); 3.96 (m， 1H， CH)， 271 (m， 2H， CH2)。
實施例4:琥珀酸單羥基酰胺
按照與實施例1相似的方式進行反應。在常M^處理后，以70.2%的收 率得到白色或無色物質形式的琥珀酸單羥基酰胺。在常規(guī)處理和干燥后， 該物質的熔點為116-118。C。收率64%。 tH(DMSO-d6， S， m.d.) NMR波語 12.1 s. (br. 1H， OH); 10.4 (s. br" 1H， OH); 10.4 (s. br" 1H， COOH); 8,73 (s. br. 1H， NH); 2.42 (t， 2H， CH2); 2.20 (t， 2H， CH2C=0)。實測值(％): C 35.94; H 5.08; N 7.89. C4H7N04。計算值(％): C 36.09; H 5.26; N 10.5。
在P388白血病和Lewis轉移性肺癌腫瘤;f莫型中進行FB-13制劑作為 化學增敏劑的抗腫瘤活性的實驗性研究，參見實施例5和6。
實施例5:
將白血病P388腹膜內接種到雜交小鼠BDFt體內。接種物為在0,2ml 生理鹽水中的106個白血病細胞。將制劑以10 mg/kg的劑量、順鉑以2 mg/kg的劑量在移植后的第1、 3、 5和7天給藥。用治愈的(存活60天)動 物數量作為評估標準。當僅給藥順鉑時，該指數為66.7%,當將順鉑和 FB-13聯合給藥時，100%的動物存活。
實施例6:
將Lewis肺癌皮下接種到雜交小鼠BDFi體內。接種物為5xl(^個腫瘤 細胞。研究了 FB-13和順鉑的聯合作用。用肺的轉移抑制指數(IMI， ％)作 為評估標準。當順柏單獨給藥時，IMI為80。/。，當與FB-13聯合給藥時， 該值為100%。
實施例7:
將實驗型B-16黑素瘤皮下移植到雜交小鼠BDFi體內。接種物為 5xl0 6個肺瘤細胞。研究了 FB-13和順鉑的聯合作用。用肺的轉移抑制指 數(IMI, °/。)作為評估標準。當順鉑單獨給藥時，IMI為52。/。，當與FB-13 聯合給藥時，該值為100%。通過對BDFi小鼠腹膜內給藥所述制劑的水溶 液在RAS的IPKhF實驗性腫瘤小組進行了急性毒性的研究。證實本發(fā)明 的化合物在1,000 mg/kg的劑量下是無毒的。根據以上數據，可以將本發(fā) 明的化合物^L類為低毒性的化合物。將最低劑量的這些化合物與最低劑量 的細胞抑制劑(在所述劑量下，單獨給藥的任何制劑均不能產生治療效果) 聯合使用可以在實驗型B-16黑素瘤或Lewis肺癌中完全抑制轉移過程。此 外，使用二碳酸羥基酰胺類作為抗腫瘤效果增強劑使得可以在最小量的羥 基酰胺和細胞抑制劑(細胞抑制劑的單位劑量比治療劑量低4倍)的組合中 增強治療P-388白血病的效力(動物的存活率為100%)。
權利要求
1.通式2的二碳酸化合物作為轉移抑制劑和抗腫瘤制劑的化療活性增強劑的應用RCONHOH(2)其中R是HONHCO；HONHCOCH(OH)CH(OH)；HOOCCH2CH2；HOOCCH＝CH。
2. 在腫瘤的細胞抑制劑化學療法中增強細胞抑制劑的效力的方法，其 特征在于將細胞抑制劑與式2的二碳酸衍生物聯合使用RCONHOH (2)其中R是HONHCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH。
3. 抑制轉移過程的方法，其特征在于將肺瘤用已知的細胞抑制劑和式 2的二碳酸衍生物的組合進行處理RCONHOH (2)其中R是HONHCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH-CH。
全文摘要
本發(fā)明涉及二碳酸衍生物，尤其涉及二碳酸單羥基酰胺和二羥基酰胺，它們是生理學活性物質，可以在腫瘤的細胞抑制劑化學療法中用作低毒和無毒的用于增強已知細胞抑制劑(環(huán)磷氮芥和順鉑)的抗腫瘤和抗轉移效果的試劑。本發(fā)明的目的是拓寬作用于生物體的物質的種類以增強已知細胞抑制劑的抗腫瘤和抗轉移效果。通過二碳酸單羥基酰胺和二羥基酰胺的特性實現了本發(fā)明的目的。本發(fā)明的特征在于使用其結構式如本申請說明書所示的二碳酸衍生物作為增強細胞抑制劑的抗腫瘤和抗轉移效果的試劑。本發(fā)明的化合物可作為低毒性的試劑用于醫(yī)學應用，以增強已知細胞抑制劑的抗腫瘤和抗轉移效果，同時使細胞抑制劑的治療劑量降低4倍。將本發(fā)明的化合物與順鉑在最低劑量下聯合使用可以完全抑制實驗性B-16黑素瘤的轉移過程。此外，將最低劑量的本發(fā)明化合物與最低劑量的細胞抑制劑(在所述劑量下，制劑在單獨給藥時是無效的)聯合使用可以在治療白血病中獲得很高的治療效果(試驗組中，患有P-388白血病的動物的存活率為100％)。
文檔編號C07C259/06GK101203486SQ200680016635
公開日2008年6月18日 申請日期2006年6月23日 優(yōu)先權日2005年6月24日
發(fā)明者B·S·費奧多羅夫, M·A·法捷耶夫, M·V·拉魯科娃, N·P·科諾瓦洛娃, S·M·阿爾多申, T·E·薩申科娃 申請人:俄羅斯科學院化學物理問題研究所