專利名稱：3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-s-四嗪與過渡金屬配合物及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物及其制造方法，以及其在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
四嗪是一類含四個(gè)氮原子的六元雜環(huán)化合物，在3種同分異構(gòu)體中S-四嗪最穩(wěn)定。1900年德國(guó)化學(xué)家Hantgsch首先合成了S-四嗪，20世紀(jì)70年代后人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)S-四嗪，盡管是芳烴，但可發(fā)生(4+2)環(huán)加成反應(yīng)；一些特殊結(jié)構(gòu)的四嗪衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗腫瘤活性以及可做為農(nóng)藥殺蟲劑、液晶材料和火箭燃料等。在四嗪類衍生物中，目前已經(jīng)篩選出一些物質(zhì)，例如具有抗腫瘤活性的N，N’-二苯基-3，6-二甲基-1，4-二氫-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺，具有殺蟲活性的3，6-雙(2-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪，等等。所以具有抗癌活性的四嗪類衍生物的篩選，具有著非常重要的意義，也必將引起越來越多的科學(xué)工作者的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種新的S-四嗪類抗癌藥物，即3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物及其制備方法，以及該配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，所述的配合物具有下列通式(I) 其中M為過渡金屬Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Pt2+中的一種，L為無機(jī)配體Cl-、NO3-、CN-、SO42-中的一種，x、y、z、a、b各為0～20的數(shù)。
所述的過渡金屬優(yōu)選Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+中的一種。
所述的無機(jī)配體優(yōu)選Cl-、NO3-中的一種。
所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物按如下方法制備由3-甲基吡啶-2-腈為原料在乙醇溶劑中加入催化劑硫磺與過量的水合肼，攪拌充分后，升溫，在回流溫度反應(yīng)制得化合物式(II)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氫-S-四嗪。
反應(yīng)式如下 化合物式(II)經(jīng)亞硝酸氧化制得化合物式(III)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪。
反應(yīng)式如下
所述的制備3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪方法中，所述的亞硝酸由亞硝酸鈉與醋酸臨時(shí)反應(yīng)制得，即在化學(xué)物(II)中，直接加入亞硝酸鈉與醋酸，所生成的亞硝酸立即與之反應(yīng)生成化學(xué)式(III)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪。
所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物的制備方法，由如上方法制得化合物式(III)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪，再與過渡金屬的鹽MeLf在乙醇溶劑中反應(yīng)制成化合物式(I)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，其中e、f各為1～5的數(shù)。反應(yīng)式如下III+mMeLf→上述分子式的配合物(I)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物的制備方法，具體的制備步驟如下(1)將3-甲基吡啶-2-腈溶于無水乙醇中，加入過量的水合肼，攪拌均勻，加入升華硫，在室溫下攪拌30分鐘后，加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫后析出沉淀，過濾得到粗品，用硅膠層析柱，氯仿為洗脫液進(jìn)行分離純化，得黃色晶體化合物(II)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氫-S-四嗪；(2)步驟(1)所制得的黃色晶體加入8～10％的NaNO2水溶液中，攪拌呈懸浮液。室溫?cái)嚢柘碌渭?0％乙酸水溶液，再在室溫下攪拌充分，將所得的沉淀過濾得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得化合物式(III)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪。
(3)將步驟(2)制得的化合物式(III)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪溶解在乙醇中形成A液，另取過渡金屬的鹽MeLf溶于乙醇形成B液，將A溶液慢慢滴加到B溶液中，在室溫下攪拌充分，生成沉淀，過濾，用50％的乙醇/水溶液洗滌，得到配合物。
所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，可用于制備治療肝癌、肺癌或其它腫瘤的藥物。
本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在(1)提供了一種新的、有明顯抗癌活性的抗癌藥物；(2)制備流程簡(jiǎn)單，為新藥篩選提供研究基礎(chǔ)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明實(shí)施例1制備3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氫-S-四嗪(II)將3-甲基吡啶-2-腈(5.9克，50mmol)溶于15ml無水乙醇中，加入80％(g/ml)的水合肼10ml(8克，160mmol)，攪拌均勻后，加入1克升華硫，在室溫下攪拌30分鐘后，加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫后析出沉淀，過濾得到粗品。用硅膠層析柱，氯仿為洗脫液進(jìn)行分離純化，得到3.3克黃色晶體，m.p.205～210，收率49％。
實(shí)施例2制備3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氫-S-四嗪(II)將3-甲基吡啶-2-腈(5.9克，50mmol)溶于15ml無水乙醇中，加入80％(g/ml)的水合肼10ml(8克，160mmol)，攪拌均勻后，加入1克升華硫，在室溫下攪拌30分鐘后，加熱至60℃，反應(yīng)5小時(shí)，冷卻至室溫后析出沉淀，過濾得到粗品。用硅膠層析柱，氯仿為洗脫液進(jìn)行分離純化，得到2.5克黃色晶體，m.p.205～210℃，收率37％。
實(shí)施例3制備3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪(III)將實(shí)施例1所制得的化合物II(2.66g，10mmol)加入25ml10％的NaNO2水溶液中，攪拌呈懸浮液。加入15ml乙醚，室溫?cái)嚢柘碌渭?5ml10％乙酸水溶液。約30分鐘加完。再在室溫下攪拌5小時(shí)，將所得的沉淀過濾得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶，得到1.24克紅色晶體，產(chǎn)率47％，m.p.179～180℃。IR(KBr)3050，2966，2927，1631，1568，1446，1369，1235，1191，1102，1042，897 cm-1，1H NMR(CDCl3)2.66(s，6H，CH3)，7.46-8.76(m，6H，ArH)。MS(m/z，％)264(M+，18.00)，118(100)，97(55.01)，64(22.54)。元素分析C14H12N6(264.28)，計(jì)算值C 63.63％，H 4.57％，N 31.80％；實(shí)測(cè)C 63.79％，H 4.82％，N 31.40％。
實(shí)施例4制備化合物III與氯化銅的配合物(III-Cu)0.5克化合物III溶解在30ml95％乙醇中，形成溶液A。1.0克CuCl2溶解在30ml95％乙醇中，形成溶液B。在室溫?cái)嚢柘?，將A溶液慢慢滴加到B溶液中，30分鐘后加完，再在室溫下攪拌1小時(shí)，將生成的黃色化合物過濾，用50％的乙醇/水溶液洗滌，得到黃色配合物(III-Cu)重0.3克，配成1×10-3mol/L的溶液，其摩爾電導(dǎo)率為420(s·cm2·mol-1)。IR(KBr)3447，1637，1593，1470，1364，1128 cm-1。元素分析結(jié)果C 33.15，H 5.75，N 11.90，Cu 14.00％。按此計(jì)算配合物分子式為Cu3III2·6Cl·12H2O·5.5EtOH(按此式計(jì)算值為C 33.42％，H 5.84％，N 11.99％，Cu 13.60％)。
實(shí)施例5制備化合物III與氯化鈷的配合物(III-Co)
與例3相同的制法，由0.5克化合物III與1.0克CoCl2制得黑色配合物(III-Co)0.35克，摩爾電導(dǎo)率為480(s·cm2·mol-1)。IR(KBr)3386，1623，1562，1541，1501，1121cm-1。元素分析結(jié)果C 37.67，H 5.50，N 13.38，Co 13.84％。按此計(jì)算配合物分子式為Co3III2·6Cl·4H2O·0.6EtOH(按此式計(jì)算值為C 38.08％，H 5.44％，N 13.32％，Co 14.01％)。
實(shí)施例6制備化合物III與硝酸鎳的配合物(III-Ni)與例3相同的制法，由0.5克III與1.0克Ni(NO3)2制得黃色配合物(III-Ni)0.4克，摩爾電導(dǎo)率為400(s·cm2·mol-1)。IR(KBr)3300，1636，1539，1456，1384，1129cm-1。元素分析結(jié)果C 44.49，H 6.09，N 18.74，Ni 7.50％。按此計(jì)算配合物分子式為Ni2III3·4NO3·3H2O·0.9EtOH(按此式計(jì)算值為C 44.28％，H 5.96％，N 18.94％，Ni 7.21％)。
實(shí)施例7制備化合物III與氯化鐵的配合物(III-Fe)與例3相同的制法，由0.5克III與1.0克FeCl3制得灰色配合物(III-Fe)0.25克，摩爾電導(dǎo)率為1050(s·cm2·mol-1)。IR(KBr)3442，1673，1579，1539，1445，1129cm-1。元素分析結(jié)果C 37.07，H 3.78，N 14.26，F(xiàn)e 13.50％。按此計(jì)算配合物分子式為Fe3III2·9Cl·5EtOH(按此式計(jì)算值為C 36.64％，H 4.37％，N 13.50％，F(xiàn)e 13.45％)。
上述實(shí)施例4～7的結(jié)果歸納如表1所示見表1。
實(shí)施例8抗癌活性試驗(yàn)該類配合物經(jīng)體外檢測(cè)有明顯的抗癌活性。篩選方法，對(duì)于P-388鼠白血病，采用四氮唑鹽還原法(MTT法)，對(duì)于A-549人肺癌細(xì)胞，采用磺酰羅丹明B法(SRB法)，部分結(jié)果如表2所示表2
此結(jié)果表明本發(fā)明之配合物均具有一定的抗癌活性，特別是III-Co在濃度為10-6M時(shí)，對(duì)P-388細(xì)胞的抑制率為96％，對(duì)A-549細(xì)胞的抑制率為100％。
表權(quán)利要求
1.一種3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬配合物，其特征在于所述的配合物具有下列通式(I) 其中M為過渡金屬Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Pt2+中的一種，L為無機(jī)配體Cl-、NO3-、CN-、SO42-中的一種，x、y、z、a、b各為0～20的數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬配合物，其特征在于所述的過渡金屬為Fe3+、Co2+、 Ni2+、Cu2+中的一種。
3.如權(quán)利要求2所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬配合物，其特征在于所述的無機(jī)配體為Cl-、NO3-中的一種。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪的方法，其特征在于以3-甲基吡啶-2-腈為原料在乙醇溶劑中加入催化劑硫磺與過量的水合肼，攪拌充分后，在回流溫度反應(yīng)制得化合物式(II)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氫-S-四嗪， 化合物式(II)經(jīng)亞硝酸氧化制得化合物式(III)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪。
5.如權(quán)利要求4所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪的制備方法，其特征在于所述的亞硝酸由亞硝酸鈉與醋酸反應(yīng)制得。
6.一種制備如權(quán)利要求1所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬配合物的方法，其特征在于由如權(quán)利要求4所述的方法制得化合物式(III)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪，化合物式(III)與過渡金屬的鹽MeLf在乙醇溶劑中反應(yīng)制成化合物式(I)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬配合物，其中e、f各為1～5的數(shù)。
7.如權(quán)利要求6所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬配合物的制備方法，其特征在于具體的制備步驟如下(1)將3-甲基吡啶-2-腈溶于無水乙醇中，加入過量的水合肼，攪拌均勻，加入升華硫，在室溫下攪拌30分鐘后，加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫后析出沉淀，過濾得到粗品，用硅膠層析柱，氯仿為洗脫液進(jìn)行分離純化，得黃色晶體化合物(II)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-1，2-二氫-S-四嗪；(2)步驟(1)所制得的黃色晶體加入8～10％的NaNO2水溶液中，攪拌呈懸浮液，室溫?cái)嚢柘碌渭?0％乙酸水溶液，再在室溫下攪拌充分，將所得的沉淀過濾得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得化合物式(III)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪；(3)將步驟(2)制得的化合物式(III)3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪溶解在乙醇中形成A液，另取過渡金屬的鹽MeLf溶于乙醇溶液形成B液，將A溶液慢慢滴加到B溶液中，在室溫下攪拌充分，所生成的沉淀過濾，用50％的乙醇/水溶液洗滌，得到配合物。
8.如權(quán)利要求1～4之一所述的3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-S-四嗪與過渡金屬配合物，在制備治療肝癌、肺癌或其它腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的S－四嗪類抗癌藥物，即3，6－雙(3－甲基吡啶－2基)－S－四嗪與過渡金屬的配合物及其制備方法，以及該配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證明這種四嗪與過渡金屬的配合物是有明顯抗癌活性的抗癌藥物；這種配合物制備流程簡(jiǎn)單，為新藥篩選提供研究基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07D401/00GK1544442SQ200310108780
公開日2004年11月10日 申請(qǐng)日期2003年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月18日
發(fā)明者胡惟孝, 楊忠愚, 江銀枝, 饒國(guó)武 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)