專利名稱：2－甲基－噻吩并苯并二氮雜工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供，尤其，噻吩并苯并二氮雜衍生物的制備方法。方案1中概述了常規(guī)的反應(yīng)方案。
方案1.用于噻吩并苯并二氮雜衍生物合成的常規(guī)反應(yīng)方案。
背景技術(shù)：
抗精神病藥物已知適于治療如精神病的嚴重精神病癥，包括但不限于精神分裂癥和精神分裂癥樣疾病。這些藥物包括具有以下結(jié)構(gòu)核的噻吩并苯并二氮雜
在1，2，5-8，和10位具有各種取代基的上述結(jié)構(gòu)的幾種類似物，已經(jīng)顯示令人感興趣的生物學(xué)活性。已經(jīng)出版了大量的專利，其中聯(lián)合王國專利980 853；1 291 684；1 380 242；1 380 243；1 380 244和美國專利2,983,992；3,102,116；3,109,843；3,136,815；3,474,099；3,654,286；3,749,786和3,842,082，它們通過參考并入本文，僅僅代表極少的一部分。此外，英國專利1 533 235公開了7-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮，它發(fā)展到對患有精神分裂癥的精神病患者臨床給藥的階段。US6,008,216公開，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮，它目前在美國作為適于精神分裂癥和兩相性精神障礙治療的抗精神病藥劑銷售。
常規(guī)的反應(yīng)方案需要合成噻吩并苯并二氮雜衍生物，其中具有不定的取代基的類似物以便利的方式制備并接受生物學(xué)評價。英國專利1,533,235和980,853公開了幾種噻吩并苯并二氮雜衍生物，并且通過參考并入本文。這種反應(yīng)方案應(yīng)當(dāng)包括合成噻吩并苯并二氮雜衍生物的常規(guī)方法，它與多種取代基相容。另外，常規(guī)方法應(yīng)當(dāng)允許噻吩并苯并二氮雜衍生物能夠通過組合方法制備。至于有關(guān)組合合成的概要，參見E.M.Gorden等，J.Med.Chem.，37；1385-1401(1994)；R.A.Houghten，Curr.Biol.，4；564-567(1994)；R.Frank，J.Biotechnol.，41；259-72(1995)；和P.M.Doyle，J.Chem.Technol.Biotechnol.，64；317-324(1995)。美國專利5,229,382公開了一種2-甲基-噻吩-苯并二氮雜衍生物和制備該衍生物的方法。該方法包括將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]苯并二氮雜與N-甲基哌嗪反應(yīng)。該方法還在工藝過程中使用了甲苯、二甲亞砜和其他化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種用于制備化學(xué)式I的噻吩并苯并二氮雜衍生物的通用多步驟方法
尤其，本發(fā)明提供一種方法，其中化學(xué)式II的苯基氨基-噻吩腈衍生物經(jīng)受保護、環(huán)化、衍生和去保護以提供化學(xué)式I的噻吩并苯并二氮雜衍生物。本發(fā)明還通過制備前體噻吩并苯衍生物和偶合所述的衍生物至硝基苯衍生物提供化學(xué)式II的苯基氨基-噻吩腈衍生物的制備方法。還提供的是由本文描述的方法制備的產(chǎn)品。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供化學(xué)式I的噻吩并苯并二氮雜衍生物或者其鹽的制備方法 其中R1和R2是可選擇性取代的烴基或環(huán)烴基，或者R1和R2加上相鄰的氮原子形成一個可選擇性取代的5-至8-元環(huán)，環(huán)上一個或多個碳原子能夠選擇性地由選自O(shè)、S和N的雜原子取代，R3，R4，R5，和R6獨立地是氫、選擇性取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基硫(alkythio)、芳基、磺胺，或者選自F、Cl、Br和I的鹵素，或羥基，或者兩個相鄰的取代基，即R4和R5，形成可選擇性取代的5-至8-元多環(huán)基團，R7是可選擇性地取代的烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、硝基、苯基或選自F、Cl、Br和I的鹵素；所述的方法包括(1)以化學(xué)式R8-Y的保護基保護化學(xué)式II的化合物 其中R8是氮原子保護基，Y是離去基團，以生成化學(xué)式III的第一中間體化合物或其鹽， (2)以催化劑環(huán)化第一中間體化合物，制備化學(xué)式IV的第二中間體化合物 或其鹽，
(3)化學(xué)式HNR1R2的胺加至第二中間體化合物，得到化學(xué)式V的第三中間體化合物或其鹽， 其中R1和R2定義如上；和(4)去保護第三中間體化合物，得到化學(xué)式I的化合物。
這種順序的反應(yīng)的常規(guī)反應(yīng)方案如方案1所示。
用于本申請時，術(shù)語″烴基″表示單價、直鏈或支鏈的僅僅由碳和氫組成的脂肪族取代基。烴基基團在一個或多個位置可以是飽和或不飽和的。烴基基團包括含有1至30個碳原子的烷基基團和含2至30個碳原子的烯基和炔基基團。烷基，烯基，或炔基基團是未取代的或一個或多個上，優(yōu)選1至7位以低級烷基取代的，或者1至3位以低級烷氧基、羥基、氧基、縮醛化氧基、低級烷?；?、芳酰基、低級烷?；趸蚍减；趸鶊F取代。
術(shù)語″環(huán)烴基″表示僅僅由碳和氫組成的單價、單或多脂環(huán)族或芳基取代基。脂環(huán)族基團在一個或多個位置可以是飽和或不飽和的。術(shù)語″環(huán)烴基″還包括多脂環(huán)族取代基，即稠合一個或多個飽和或不飽和環(huán)烷基基團的環(huán)烷基基團。環(huán)烴基是未取代的或在一個或多個位置以低級烷基、低級烷氧基、羥基、氧基、縮醛化氧基、低級烷?；⒎减；?、低級烷?；趸蚍减；趸鶊F取代。
術(shù)語″多環(huán)″或″多環(huán)基團″指兩個或多個環(huán)(例如，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基，芳基和/或雜環(huán))，其中兩個或更多的碳原子是兩個鄰接的環(huán)共有的，例如環(huán)是″稠合環(huán)″。通過非鄰近的原子連接的環(huán)術(shù)語被稱為″橋″環(huán)。多環(huán)的每個環(huán)可由如上所述的取代基取代，例如，鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、甲硅烷基氧基、氨基、硝基、硫羥、胺、亞胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺?；?、硒醚、酮、醛或酯等。
氮原子保護基被定義為任何能夠防止氮原子經(jīng)受衍生反應(yīng)的保護基。衍生反應(yīng)包括烷基化、?；⒅脫Q、取代、消去、氧化等。T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991和其中引用的參考文獻，描述了適用胺的適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團以及保護和去保護胺的適當(dāng)?shù)臈l件，它們通過參考并入本文本。優(yōu)選的保護基團包括可選擇性取代的氨基甲酸甲基酯或芐酯，芐基，或苯甲?；?br> 去保護是除去保護基的方法。不同的保護基需要不同的適于它們?nèi)コ玫姆磻?yīng)條件。T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groupsin Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991，和其中引用的參考文獻，描述了適于實行去保護的各種反應(yīng)條件，它們通過參考并入本文。
離去基團包括由F、Cl、Br和I組成的鹵素，取代的磺?；趸?，例如對苯甲磺酰氧基、甲烷磺酰基氧基或三氟甲烷磺?；趸?，具有一個或多個吸電子取代基(例如硝基或氯)的取代的苯甲酰氧基，三氟醋酸基，或二芳基磷?；趸缍交?磷?；趸u，疊氮化物和偶氮衍生物，硝基，以兩個選自低級烷基或芳烴及其低級烷基四衍生物的基團取代的胺，和吡啶基。
催化劑幫助改善反應(yīng)速率。適合的催化劑包括路易斯酸，例如氯化鉍、氯化銅、氯化鐵、氯化鉛、氯化錫和氯化鋅。
文獻中已經(jīng)報導(dǎo)了適于許多反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化概念。在兩相溶劑系統(tǒng)中，相轉(zhuǎn)移催化劑足以從含水層攜帶堿進入有機層。A.W.Herriott等，J.Am Chem.Soc.，97；2345-2349(1975)；E.V.Dehmlow，Angew.Chem.，Internat.Edit.，13；170-179(1974)；C.M.Starks，J.Am.Chem.Soc.，93；195-199(1971)；和J.Dock，Synthesis，441-456(1973)列出了幾種相轉(zhuǎn)移催化劑和條件。
相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選是季鹽或冠醚。更優(yōu)選地，相轉(zhuǎn)移催化劑選自以下所列中的一種溴化丁基吡啶，硫酸氫四丁基銨，溴化芐基三乙基銨，氯化芐基三乙基銨，氟化芐基三乙基銨，溴化十六烷基三乙基銨，溴化十六烷基三乙基鏻，溴化十六烷基三甲基銨，氯化十六烷基三甲基銨，氯化二丁基二甲基銨，溴化癸基三乙基銨，溴化十六烷基三丁基磷，溴化庚基吡啶，氯化十六烷基三丁基磷，溴化己基三乙基銨，溴化十二烷基吡啶，溴化十二烷基三乙基銨，氯化甲基三壬基銨，溴化甲基三苯基銨，溴化或硫酸氫四丁基銨，氯化四丁基銨，氰化四丁基銨，氟化四丁基銨，碘化四丁基銨，氫氧化四丁基銨，氯化四丁基磷，氯化三辛?；谆@，氯化四乙基銨，溴化四甲基銨，溴化三辛基乙基鏻，氯化三辛基甲基銨，氯化三辛基丙基銨，溴化四丙基銨，氯化四苯基砷，溴化四苯基鏻，氯化四苯基鏻，氫氧化芐基三甲基銨，18-冠-6，二苯并-18-冠-6，二環(huán)己基-18-冠-6或它們的混合物。
此方法的步驟(1)包括以化學(xué)式R8-Y的保護基保護化學(xué)式II的苯基氨基噻吩腈衍生物。T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groupsin Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991描述了各種進行這種保護的試劑。優(yōu)選的保護基包括這些，其中R8選自氨基甲酸烷基酯或氨基甲酸芐酯，或者可選擇性取代的芐基或苯甲酰芐基，并且Y選自F，Cl，Br，I，和N3。最優(yōu)選的保護基是芐基溴，換言之，當(dāng)R8是芐基時Y是Br。這種反應(yīng)在存在堿、相轉(zhuǎn)移催化劑和有機溶劑的情況下進行。適合的堿包括，但不限于，碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，和氫化物，例如氫化鈉。一種優(yōu)選的堿是氫氧化鉀。一種優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑是氯化芐基三乙基銨。適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑包括，但不限于，極性質(zhì)子惰性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。一種優(yōu)選的有機溶劑是二氯甲烷。
此方法的步驟(2)包括化學(xué)式III的化合物用催化劑的環(huán)化。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┌?，但不限于，路易斯酸，例如氯化鉍、氯化銅、氯化鐵、氯化鉛、氯化錫和氯化鋅。在本發(fā)明的一項優(yōu)選的實施方案中，催化劑是水合式氯化錫，包括，例如，氯化錫二水合物和氯化錫五水合物。存在酸性條件和極性有機溶劑的情況下高溫進行該反應(yīng)。酸性條件包括使用，但不限于，含水鹽酸、三氟乙酸、硫酸、硝酸、高氯酸和氫氟酸。優(yōu)選含水鹽酸(18％)。極性有機溶劑，或者極性有機溶劑的含水混合物，包括，但不限于，醇，例如甲醇和乙醇，二乙醚，四氫呋喃，乙酸乙酯，丙酮和乙腈。優(yōu)選含水的95％乙醇。高溫，例如直到100℃，可以用于促進反應(yīng)，進行該反應(yīng)的優(yōu)選的溫度范圍是78℃至100℃。
此方法的步驟(3)包括化學(xué)式IV的中間體化合物和化學(xué)式的HNR1R2胺之間的反應(yīng)。在本發(fā)明的一項實施方案中，R1和R2加上相鄰的氮原子，形成可選擇性取代的選自吡咯烷、哌啶、嗎啉、派嗪、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、噁唑、異噁唑和咪唑的環(huán)。優(yōu)選地，R1和R2加上相鄰的氮原子形成可選擇性取代的哌嗪環(huán)。更優(yōu)選地，這種選擇性取代的環(huán)是1-甲基哌嗪。該反應(yīng)可以在高溫下使用過量胺時進行。胺為液體物質(zhì)的情形下，胺可充當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)。如果胺是固體物質(zhì)，那么適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑，例如甲苯、苯甲醚或氯苯可用作反應(yīng)介質(zhì)。如果希望，高溫，例如直到200℃，可用于促進反應(yīng)，進行該反應(yīng)的優(yōu)選的溫度范圍是80℃至120℃。
此方法的步驟(4)包括去保護化學(xué)式III的化合物，生成化學(xué)式I的目標化合物。T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991描述了適于實行去保護的各種反應(yīng)條件。反應(yīng)的進度可通過薄層色譜或高效液相色譜(HPLC)監(jiān)控。在本發(fā)明一項優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)保護基是化學(xué)式R8-Y的化合物，并且R是芐基，Y是溴時，于是適于實行去保護反應(yīng)的優(yōu)選反應(yīng)條件包括高溫下使用無機酸和有機酸的混合物。無機酸的例子包括，但不限于，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。有機酸的例子包括，但不限于，蟻酸、乙醇酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、水楊酸、o-酰氧基苯甲酸、煙酸或異煙酸，或者有機磺酸，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯-p-磺酸或萘-2磺酸。優(yōu)選的無機酸是鹽酸，優(yōu)選的有機酸是乙酸。高溫，例如直到100℃，可用于促進反應(yīng)，適于進行該反應(yīng)的優(yōu)選溫度是60℃至70℃。化學(xué)式I的化合物自身采用常規(guī)方法分離或者轉(zhuǎn)化成鹽，這是可以理解的。
術(shù)語藥學(xué)上可接受的鹽定義為無毒的酸加成鹽，例如具有無機酸的那些，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸，或者具有有機酸的那些，如有機羧酸，例如蟻酸、乙醇酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、水楊酸、o-酰氧基苯甲酸、煙酸或異煙酸，或者有機磺酸，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯-p-磺酸或萘-2磺酸。除了藥學(xué)上可接受的酸加成鹽之外，其它的鹽也包括在酸加成鹽的范圍內(nèi)，例如，舉例說明，具有苦味酸或草酸的那些；它們可充當(dāng)化合物純化中的或其它例如藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的制備中的中間體，或者適用于該堿的鑒定、表征或純化。
本發(fā)明的另一方面提供一種方法，其中化學(xué)式VI的化合物 由硫，丙二腈，和化學(xué)式VIII的化合物制備R7-CH2-CHOVIII其中R7定義如上(參見方案1)。這種方法降溫進行并且包含堿和有機溶劑的混合物。這種堿選自但不限于n-丁基鋰、氫氧化鈉、氫化鈉、氨基鈉、三乙胺和碳酸鉀。優(yōu)選的堿是三乙胺。有機溶劑優(yōu)選是極性質(zhì)子惰性溶劑，它選自但不限于乙腈、二甲基亞砜和N，N-二甲基甲酰胺。最優(yōu)選的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。在加入堿期間反應(yīng)混合物保持在降溫，降溫優(yōu)選保持在0和10℃之間，更優(yōu)選在5和10℃之間。在堿加入之后，令反應(yīng)溫度達到16至20℃，優(yōu)選至18℃。
本發(fā)明的又一方面提供一種方法，其中通過偶合化學(xué)式VI的化合物 其中R7定義如上，和化學(xué)式VII的化合物
其中R3，R4，R5，和R6定義如上，X是離去基團(參見方案1)，制備化學(xué)式II的化合物，或其鹽。本發(fā)明的方法使用的噻吩并苯原料或者是已知化合物，參見，例如，Chem.Berichte，99；94-100(1966)，J.Am.Chem.Soc.，68；2232(1946)和荷蘭專利申請66 04742，或者可通過常規(guī)技術(shù)由已知化合物制備。離去基團X優(yōu)選是選自F，Cl，Br，和I的鹵原子，更優(yōu)選地是F。存在相轉(zhuǎn)移催化劑的情況下在極性質(zhì)子惰性溶劑中進行該反應(yīng)。優(yōu)選的極性質(zhì)子惰性溶劑是乙腈、二甲基亞砜和N，N-二甲基甲酰胺。更優(yōu)選的極性質(zhì)子惰性溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。更優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑是季鹽。一方面，優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑氯化芐基三乙基銨。
根據(jù)本發(fā)明，首先使用氮原子保護基團對式II所示化合物中4-位的氮原子進行保護，形成式III所示化合物；其后對式III所示化合物進行環(huán)化反應(yīng)。對式III所示化合物進行環(huán)化反應(yīng)而形成還原產(chǎn)物較對式II所示化合物進行環(huán)化反應(yīng)而形成還原產(chǎn)物，不但在工藝上而且在技術(shù)效果上都有很大區(qū)別。將本發(fā)明的生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)工藝相比，結(jié)果顯示本發(fā)明中還原產(chǎn)物的收率或者說式III所示化合物環(huán)化反應(yīng)后的產(chǎn)物更為穩(wěn)定，并且副產(chǎn)物明顯減少。例如，本發(fā)明中還原產(chǎn)物的收率是約75％-95％，副產(chǎn)物少。從而，本發(fā)明下一步反應(yīng)中產(chǎn)物產(chǎn)率提高，且式HNR1R2所示胺，如甲基哌嗪的利用率得到改善。
此外，如本發(fā)明的一個較佳實施例中，式HNR1R2所示胺，如甲基哌嗪同時作為反應(yīng)物和溶劑使用。也就是反應(yīng)介質(zhì)是胺時，讓式VI所示的第二中間體與胺反應(yīng)形成式V所示的第三中間體。由于前面反應(yīng)步驟中的副產(chǎn)物減少，從而反應(yīng)體系變得簡單，其中殘留的胺可以通過較為簡單的方法(如蒸餾法)進行回收利用。這樣不僅胺的利用率得到改善，而且減少了最終廢物。
再者，本發(fā)明的方法避免使用甲苯、二甲亞砜等有毒有害溶劑，減少了三廢的排放，有利于保護環(huán)境。
除了上述優(yōu)點之外，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀了本發(fā)明的公開內(nèi)容之后可以做出各種變化，也可以領(lǐng)會到本發(fā)明的其它優(yōu)點。
提供以下的實施例以舉例說明但不限制所要求的發(fā)明。
實施例實施例12-氨基-5-甲基噻吩-3-腈硫(21.8g)，丙醛(47.3g)和N，N-二甲基甲酰胺(135mL)的混合物置于500mL燒瓶并在冰浴中冷卻。在30分鐘內(nèi)逐滴加入三乙胺(57.6mL)至攪拌過的反應(yīng)混合物中，溫度保持在5-10℃之間。罐升溫至18℃，并且在18±2℃攪拌50分鐘。在18±2℃逐滴加入丙二腈(45g)的N，N-二甲基甲酰胺(90mL)溶液。滴加結(jié)束后，混合物在18±2℃攪拌45分鐘?；旌衔飻嚢柘聝A至冰/水(1.2L)上。固體沉淀物通過過濾收集，以水徹底洗滌，并在70℃干燥整夜(或者在45℃排風(fēng)干燥)以得到2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(58.5g)。收率62.3％。
實施例22-(2-硝化苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈向250mL燒瓶內(nèi)的氫氧化鉀(59.1g)，氯化芐基三乙基銨(1.2g)和N，N-二甲基甲酰胺(70mL)的混合物中逐滴加入2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(73g)和1-氟-2-硝基苯(74.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(175mL)溶液，同時以水/鹽浴保持溫度在20-25℃之間。在加入結(jié)束之后，混合物在20-25℃之間攪拌5小時，接著傾至冰/水(400mL)上，并以二氯甲烷(480mL)萃取。分離有機層，水層以二氯甲烷(240mL×2)萃取兩次。水(400mL)加至混合的有機萃取物中，以2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至8-9之間。分離出有機層并以水(400mL)洗滌。減壓除去溶劑產(chǎn)生殘余物，它自乙醇(300mL)結(jié)晶，產(chǎn)生2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(82.2g)。收率60％。
實施例32-[2-硝基苯基-(N-芐基)氨基]-5-甲基噻吩-3-腈在2L燒瓶中攪拌2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈(100g)，二氯甲烷(915mL)，芐基溴(69.8g)，和氯化芐基三乙基銨(BTEA)(1.8g)。在低于25℃的溫度緩慢加入50％氫氧化鉀(200g)。加入結(jié)束之后，混合物在25-30℃之間攪拌5小時。加入水(300g)，分離有機層。含水層以二氯甲烷萃取(200mL×2)，混合有機層，以水洗滌(400mL×2)，并減壓除去。向殘余物中加入甲苯(110mL)，加熱混合物，且加入活性碳。混合物過濾，冷卻，結(jié)晶產(chǎn)生(6g)。結(jié)晶過濾，以乙醇洗滌，并在45℃干燥，產(chǎn)生2-[2-硝基苯基-(N-芐基)氨基]-5-甲基噻吩-3-腈。收率55-60％。
實施例44-氨基-2-甲基-10-芐基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜，鹽酸鹽在2L的燒瓶中攪拌2-[2-硝基苯基-(N-芐基)氨基]-5-甲基噻吩-3-腈(150g)和95％乙醇(720mL)。加入氯化錫二水合物(304.5g)的18％鹽酸(720mL)溶液?；旌衔锘亓鲾嚢?小時，接著冷卻至20-25℃。固體濾出，以乙醇(1200mL)和水(200ml×2)洗滌，接著在45℃干燥，產(chǎn)生4-氨基-2-甲基-10-芐基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜，鹽酸鹽(122.4g)。收率80％。
實施例52-甲基-10-芐基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜4-氨基-2-甲基-10-芐基-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100g)和N-甲基哌嗪(500mL)在1000mL燒瓶攪拌，并在120±2℃加熱4小時。減壓下除去哌嗪，殘余物攪拌下傾至冰/水(2Kg)上。沉淀物通過過濾分離，以水洗滌(2L×2)，并在45℃干燥。粗制品和丙酮(500mL)在1000mL燒瓶混合，加熱回流，接著過濾。濾出物濃縮至近100mL，冷卻結(jié)晶。結(jié)晶濾出，以丙酮(50mL×2)洗滌，45℃干燥，產(chǎn)生標題產(chǎn)品(50.9g)。收率45％。
實施例62-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜在250mL燒瓶內(nèi)混合2-甲基-10-芐基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(15g)，乙酸(15mL)，和36％鹽酸(80mL)，在2-2.5小時內(nèi)緩慢加熱至60℃。反應(yīng)混合物在此溫度保持4小時。取出反應(yīng)混合物的樣品以便高效液相色譜分析。在原料含量小15％或產(chǎn)品含量超過70％時停止反應(yīng)。28％氨水溶液逐滴加入已冷卻的混合物，直至pH達到6，混合物攪拌30分鐘。通過過濾分離固體，接著以二氯甲烷(50mL)洗滌。向該固體加入水(300mL)，加熱混合物，并逐滴加入28％的氨水溶液直至pH約為6.5。以二氯甲烷(50ml×2)萃取混合物。向含水層加28％的氨水溶液直至pH達到9。濾出固體，以水洗滌，并在45℃干燥，產(chǎn)生粗制品。自乙酸乙酯(70mL)結(jié)晶產(chǎn)生一種物質(zhì)，它能從95％乙醇(70mL)中重結(jié)晶，產(chǎn)生標題化合物。收率20-30％。
為了清楚和理解的目的，盡管已經(jīng)通過舉例說明和實施例描述了前述的發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，實施某些變化和修正是顯而易見的。因此，說明書和實施例不應(yīng)該理解為對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍是描述在所附的權(quán)利要求中的。
權(quán)利要求
1.制備化學(xué)式I的化合物或其鹽的方法， 其中R1和R2是可選擇性取代的烴基或環(huán)烴基，或者R1和R2加上相鄰的氮原子形成一個可選擇性取代的5-至8-元環(huán)，環(huán)上一個或多個碳原子能夠可選擇性地由選自O(shè)、S和N的雜原子取代，R3，R4，R5，和R6獨立地是氫、可選擇性取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基硫(alkythio)、芳基、磺胺，或者選自F、Cl、Br和I的鹵素，或羥基，R7是可選擇性地取代的烷基、烯基、炔基、烷?；?、芳基、硝基、苯基或選自F、Cl、Br和I的鹵素，所述方法包括(1)以化學(xué)式R8-Y的保護基保護化學(xué)式II的化合物 其中R8是氮原子保護基，Y是離去基團，生成化學(xué)式III的第一中間體化合物 或其鹽，(2)以催化劑環(huán)化第一中間體化合物，制備化學(xué)式IV的第二中間體化合物 或其鹽，(3)化學(xué)式HNR1R2的胺接觸第二中間體化合物，得到化學(xué)式V的第三中間體化合物 其中R1和R2定義如上；或其鹽，(4)去保護第三中間體化合物以獲得化學(xué)式I的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，它進一步包括通過偶合化學(xué)式VI的化合物和化學(xué)式VII的化合物制備化學(xué)式II的化合物，或者其鹽， 其中R7定義如上， 其中R3，R4，R5，和R6定義如上，并且X是離去基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，它進一步包括通過反應(yīng)硫、丙二腈和化學(xué)式VIII的化合物制備化學(xué)式VI的化合物，R7-CH2-CHOVIII其中R7定義如上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2加上相鄰的氮原子，形成可選擇性取代的選自吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、吡咯、吡啶、吡嗪、噻唑、噁唑、異噁唑和咪唑的5-至8-元環(huán)，R3，R5，R5，和R6是氫，R7是烷基，R8選自氨基甲酸烷基酯或氨基甲酸芐酯，或者可選擇性取代的芐基或苯甲酰芐基，并且Y選自F，Cl，Br，I，和N3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R1和R2加上相鄰的氮原子形成以甲基取代的哌嗪環(huán)，R7是甲基，R8是芐基，并且Y是Br。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中X選自F，Cl，Br，和I。
7.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中的催化劑是路易斯酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中路易斯酸是SnQ2，其中Q是選自由F，Cl，Br，和I的鹵原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化學(xué)式II的化合物是 或其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一中間體化合物是 或其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第二中間體化合物是 或其鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第三中間體化合物是 或其鹽。
13.具有下式的化合物或其鹽的制備方法 所述的方法包括(1)以保護基芐基-Cl保護化學(xué)式IX的化合物， 產(chǎn)生化學(xué)式X的第一中間體化合物或其鹽， (2)用SnCl2環(huán)化第一中間體化合物，以產(chǎn)生化學(xué)式XI的第二中間體化合物或其鹽， (3)化學(xué)式XIV的胺 與第二中間體化合物接觸，得到化學(xué)式XII的第三中間體化合物或其鹽， (4)去保護第三中間體化合物，得到化學(xué)式XIII的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中SnCl2是含水的。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中SnCl2是二水合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中化學(xué)式IX通過偶合化學(xué)式XV的化合物 和化學(xué)式XVI的化合物制備
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中化學(xué)式XV的化合物由硫、丙二腈和化學(xué)式XVII的化合物制備CH3-CH2-CHO XVII
18.化學(xué)式I的化合物， 或其鹽，通過根據(jù)權(quán)利要求1，4，5，7，和8的任何一項的方法制備，其中R1和R2是可選擇性取代的烴基或環(huán)烴基，或者R1和R2加上相鄰的氮原子形成可選擇性取代的5-至8-元環(huán)，這里一個或多個碳原子能由選自O(shè)、S和N的雜原子選擇性取代，R3，R4，R5，和R6獨立地是氫原子，可選擇性取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基硫、芳基、磺胺，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素，或羥基，R7是可選擇性取代的烷基、烯基、炔基、烷?；?、芳基、硝基、苯基，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素。
19.化學(xué)式II的化合物， 或其鹽，通過根據(jù)權(quán)利要求2和6中的任何一項的方法制備，其中R3，R4，R5，和R6獨立地是氫、選擇性取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基硫(alkythio)、芳基、磺胺，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素，或羥基，R7是可選擇性取代的烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、硝基、苯基，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素。
20.化學(xué)式III的化合物，或其鹽，通過根據(jù)權(quán)利要求1，4，5，7，和8中的任何一項的方法制備， 其中R3，R4，R5，和R6獨立地是氫、選擇性取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基(alkythio)、芳基、磺胺，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素，或羥基，R7是可選擇性取代的烷基、烯基、炔基、烷?；?、芳基、硝基、苯基，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素，R8是氮保護基。
21.化學(xué)式IV的化合物， 或其鹽，通過根據(jù)權(quán)利要求1，4，5，7，和8的任何一項的方法制備，其中R3，R4，R5，和R6獨立地是氫、可選擇性取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基(alkythio)、芳基、磺胺，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素，或羥基，R7是可選擇性取代的烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、硝基、苯基，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素，R8是氮保護基。
22.化學(xué)式V的化合物， 或其鹽，通過根據(jù)權(quán)利要求1，4，5，7，和8的任何一項的方法制備，其中R1和R2是選擇性取代的烴基或環(huán)烴基，或者R1和R2加上相鄰的氮原子形成選擇性取代的5-至8-元環(huán)，這里一個或多個碳原子能由選自由O、S和N的雜原子選擇性取代，R3，R4，R5，和R6獨立地是氫、選擇性取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、烷基(alkythio)、芳基、磺胺，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素，或羥基，R7是可選擇性取代的烷基、烯基、炔基、烷?；?、芳基、硝基、苯基，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素，R8是氮保護基。
23.化學(xué)式VI的化合物， 或其鹽，通過根據(jù)權(quán)利要求3的方法制備，其中R7是可選擇性取代的烷基、烯基、炔基、烷酰基、芳基、硝基、苯基，或選自F，Cl，Br，和I的鹵素。
24.化學(xué)式IX的化合物， 或其鹽，通過根據(jù)權(quán)利要求2和6的任何一項的方法制備。
25.化學(xué)式X的化合物， 或其鹽，通過根據(jù)權(quán)利要求1，4，5，7，8，13，14，和15的任何一項的方法制備。
26.化學(xué)式XI的化合物， 或其鹽，通過按照權(quán)利要求1，4，5，7，8，13，14，和15的任何一項的方法制備。
27.化學(xué)式XII的化合物， 或其鹽，通過按照權(quán)利要求1，4，5，7，8，13，14，和15的任何一項的方法制備。
28.化學(xué)式XIII的化合物， 或其鹽，通過按照權(quán)利要求1，4，5，7，8，13，14，和15的任何一項的方法制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新穎的用于制備具有以下結(jié)構(gòu)的噻吩并苯并二氮雜衍生物的多步驟方法。
文檔編號C07D333/38GK1532199SQ03136388
公開日2004年9月29日 申請日期2003年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月20日
發(fā)明者王正勇 申請人:華生制藥公司