專利名稱：β型晶體無水氨曲南的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種晶體無水β型(Z)-2-[[[(2-氨基-4-噻唑)[[順-(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基]-氨基甲酰]亞甲基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸〖(Z)-2-[[[(2-amino-4-thiazolyl)[[trans-(2S，3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]-carbamoyl]methylene]amino]oxy]-2-methylpropionic acid〗(也被稱為氨曲南)的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
分子式I所示的氨曲南(Aztreonam)是一種人工合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素制劑(synthetic monocyclic beta-lactam antimicrobialagent)，對革蘭氏陰性微生物(gram-negative organism)具有抗菌活性。
分子式I一些參考文獻(xiàn)披露了氨曲南的制備技術(shù)，例如美國專利文獻(xiàn)4,775,670和5,194,604。目前已知氨曲南具有多形性(polymorphism)，而且美國專利文獻(xiàn)4,826,973已經(jīng)報道了四種不同的氨曲南晶體結(jié)構(gòu)形式，即a-，β-，γ-，δ-型。a-型是含水晶體(hydrated crystals)，通常包含7-14％的水分，存儲穩(wěn)定性差。因此，應(yīng)當(dāng)將其轉(zhuǎn)化成β-型，后者具備無水(anhydrous)、防潮(substantially non-hygroscopic)以及具有良好的流動性(possesses good flowability)、較小的表面積(low surface area)、更強的固態(tài)穩(wěn)定性(enhanced solid state stability)等特征，更適于作為藥用制劑。
美國專利文獻(xiàn)第4,946,838號描述了β-型氨曲南的制備流程，即通過無水酒精(anhydrous alcohol)使a-型結(jié)晶(crystallization)。其中，a-型在55-60℃下可以溶解于甲醇和乙醇。在上述條件下，a-型會暫時溶解，之后再結(jié)晶(recrystallises)，自然形成β-型氨曲南。上述流程不適合進(jìn)行無菌生產(chǎn)(sterile preparation)，因為氨曲南沒有在無水酒精中(in solution)保持足夠長時間，以進(jìn)行無菌過濾(asepticfiltration)。
美國專利文獻(xiàn)第4,946,838號介紹了另一種制備β-型氨曲南的方法。其中，a-型以三乙胺鹽形式(triethylamine salt)溶解于無水乙醇(anhydrous ethanol)，之后向其中加入無水氯化氫溶液(anhydroushydrogen chloride solution)就可以得到β-型氨曲南。雖然這種方法適于進(jìn)行無菌過濾，但目標(biāo)產(chǎn)物卻被三乙胺鹽酸鹽(triethylaminehydrochloride)污染。
在美國專利文獻(xiàn)第4,946,838號介紹的再一種生產(chǎn)程序中，在偶極非質(zhì)子溶劑(aprotic solvent)，例如乙腈(acetonitrile)中，加入粘結(jié)劑(silylating agent)對a-型進(jìn)行處理，以獲得氨曲南粘結(jié)衍生物(Aztreonam as silyl derivative)的溶液。在上述溶液中加入乙醇，β-型即被沉淀出來。這種方法的產(chǎn)量很低，同時在粘結(jié)過程(silylationstep)中，必須將a-型溶解。下面將要介紹的本發(fā)明的目的就是要解決這些問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種全新的生產(chǎn)流程，以制備高純度、無菌晶體—無水β-型氨曲南。利用本發(fā)明，在無水乙醇(absolute ethanol)中配制a-型氨曲南溶液時就不再需要加入三乙胺或粘結(jié)劑，而且這樣配制的溶液可以進(jìn)行無菌過濾以生成無菌β-型氨曲南晶體。
值得關(guān)注的是，本發(fā)明可以使a-型在低溫下溶解于無水乙醇。a-型氨曲南在-10-+15℃之間可以溶解于無水乙醇，當(dāng)溫度升高至50-55℃時，通過再結(jié)晶形成β-型晶體。如果溫度停留在-10-+15℃，該溶液中氨曲南將不會再結(jié)晶。a-型氨曲南的這種不尋常的溶解性(solubility characteristic)至今未在文獻(xiàn)中報告。但是，美國專利文獻(xiàn)4,912,211號中的范例6對另一種抗生素(antibiotic)——頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)的類似溶解性進(jìn)行了描述。上述a-型氨曲南溶液經(jīng)碳處理后可以脫去顏色，也可以通過0.2微米的無菌過濾器以進(jìn)行無菌制備(aseptic preparation)。
a-型氨曲南溶解于無水酒精，尤其是無水乙醇。溫度范圍是-10-+15℃，最佳溫度是5-10℃。保持上述溫度水平，分別應(yīng)用活性碳(activated carbon)處理，凈化濾器(clarification filter)和無菌濾器(sterile filter)過濾a-型氨曲南溶液以獲得無菌溶液。之后，將無菌濾出液(sterile filtrate)的溫度升至50-55℃，就會形成無水β-型氨曲南結(jié)晶。最后，上述產(chǎn)物還需經(jīng)過真空過濾和干燥。通過這些程序制備的β-型氨曲南適于作為藥用制劑(pharmaceutical agent)，在與基礎(chǔ)物質(zhì)，例如L-精氨酸(L-arginine)混合后，可以通過靜脈注射和肌肉注射方式用藥(intravenous and intramuscular administration)。
同以前的技術(shù)相比較，本發(fā)明的主要有益效果在于能夠簡化生產(chǎn)過程?，F(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)流程需要額外的步驟，即必須加入三乙胺或粘結(jié)劑使a-型氨曲南溶解，從而進(jìn)行無菌過濾。而在本發(fā)明的流程中，a-型氨曲南可以在低溫下直接溶解于乙醇以獲得一溶液，該溶液適合用來制備無菌β-型氨曲南。
通過下面描述的流程，可以完成由a-型氨曲南配制β-型氨曲南。


具體實施例方式
在8-10℃下，將a-型氨曲南(40g)加入預(yù)冷的無水乙醇中(2400ml)，攪動30分鐘以獲得清亮液。仍在8-10℃下，以活性碳(1g)處理上述溶液15分鐘。懸浮液(suspension)通過助濾劑(celite)加以過濾，剩余物質(zhì)以乙醇(50ml)洗滌。之后，濾出液(filtrate)在2小時內(nèi)被緩慢加熱至50-55℃，并再結(jié)晶形成β-型氨曲南。加熱的懸浮液被冷卻至15-20℃，攪動1小時并再次過濾。上述晶體產(chǎn)物在真空中進(jìn)行干燥，并最終形成33g終產(chǎn)物。利用IR譜(IR spectrum)、粉末X射線衍射模式(powder X-ray diffraction pattern)和差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry)來確認(rèn)這一終產(chǎn)物就是β-型氨曲南。
權(quán)利要求
1.制備無水β型(Z)-2-[[[(2-氨基-4噻唑)[[順-(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基]氨基甲酰]亞甲基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸(氨曲南)的方法，其包含有在-10-+15℃的溫度下，將a-型氨曲南溶于無水乙醇，經(jīng)過無菌過濾后，再將溶液加熱至50-55℃，以形成無水β-型氨曲南結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種無水β型(Z)－2－[[[(2－氨基－4噻唑)[[順－(2S，3S)－2－甲基－4－氧代－1－硫代－3－氮雜環(huán)丁烷基]氨基甲酰]亞甲基]氨基]氧代]－2－甲基丙酸(也被稱為氨曲南)的生產(chǎn)流程。
文檔編號C07D417/12GK1545514SQ02816342
公開日2004年11月10日 申請日期2002年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月27日
發(fā)明者摩西·塔卡西納·查恩迪蘭, 薩塔納拉亞納·葉南, 丹德拉·拉梅什, 西瓦庫瑪拉·桑德拉姆·米納科什, 拉梅什, 拉亞納 葉南, 摩西 塔卡西納 查恩迪蘭, 瑪拉 桑德拉姆 米納科什 申請人:阿拉賓度藥業(yè)有限公司