專利名稱：(S)－(+)－和(R)－(－)－10,11－二氫－10－羥基－5H－二苯/b,f/氮－5－酰胺的制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(S)-(+)-和(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺((S)-(+)-and(R)-(-)-10，11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b，f/azepine-5-carboxamide)的制備方法。
近年來，在制藥工業(yè)中對(duì)手性化合物的看法已經(jīng)發(fā)生了顯著的變化。先前，許多含有不對(duì)稱中心的分子以外消旋混合物的形式進(jìn)入藥物市場。隨后對(duì)這些外消旋藥物的安全性和/或功效的考慮敦促工業(yè)界來研究并開發(fā)單一立體異構(gòu)體藥物。這些考慮是基于認(rèn)為外消旋藥物是50％不純的這一概念，因?yàn)榻o定外消旋混合物的一種異構(gòu)體通常是無藥理活性的或者活性顯著低于另一種異構(gòu)體；實(shí)際上，一種異構(gòu)體可能起著不同的作用或者帶來不需要的副作用。同分異構(gòu)化合物可能經(jīng)歷不同的代謝過程，這使進(jìn)一步使藥代動(dòng)力學(xué)問題復(fù)雜化。所以，藥物管理機(jī)構(gòu)已經(jīng)日益更加關(guān)注并不斷要求單一異構(gòu)體的性質(zhì)和行為的精確信息。
在這方面，特別有趣的實(shí)例是奧卡西平(OXC)，卡馬西平(CBZ)的10-酮類似物的情況。這兩種化合物在結(jié)構(gòu)上非常相似，并且目前用于癲癇的治療。設(shè)計(jì)奧卡西平來避免CBZ的氧化代謝轉(zhuǎn)化，并且聲稱其是具有更好耐受性的藥物(Grant，S.M.等，Drugs，43，873-888(1992))。但是奧卡西平在體內(nèi)經(jīng)歷快速且完全的代謝，成為奧卡西平的外消旋10-羥基衍生物，稱作“MHD”(參見(±)-MHD，Schutz，H.等，Xenobiotica，16(8)，769-778(1986))，因此其代表經(jīng)歷代謝轉(zhuǎn)化給出兩種藥理活性對(duì)映異構(gòu)體混合物的表觀非手性藥物。
已經(jīng)描述了(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(BIA 2-093)和(R)-(+)-10-乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(BIA 2-059)的合成和改善的抗驚厥性質(zhì)，這兩種單一異構(gòu)體藥物是特別設(shè)計(jì)來避免活性代謝產(chǎn)物的外消旋混合物的這種形成(Benes，J.等，美國專利5753646和Benes，J.等，J.Med.Chem.，42，2582-2587(1999))。合成化合物BIA 2-093和BIA 2-059的關(guān)鍵步驟涉及將外消旋10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺((±)-MHD)拆分成分離的光學(xué)純立體異構(gòu)體，(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺((S)-(+)-MHD)和(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺((R)-(-)-MHD)，它們是主要的中間體。
MHD的兩種立體異構(gòu)體都是公知的化合物，并且通常在奧卡西平代謝研究中用作標(biāo)準(zhǔn)品。在化學(xué)文獻(xiàn)中先前已經(jīng)描述了外消旋醇的拆分(Benes，J.等，J.Med.Chem.，42，2582-2587(1999)和Volosov，A.等，Epilepsia，41(9)，1107-1111(2000))。這些方法涉及形成(±)-MHD的非對(duì)映異構(gòu)體薄荷氧乙酸酯(menthoxyacetate ester)衍生物；通過利用這些非對(duì)映異構(gòu)體酯的不同溶解度，可能通過分步結(jié)晶來分離，并且隨后的水解提供單個(gè)的純立體異構(gòu)體，(S)-(+)-MHD和(R)-(-)-MHD。但是，該方法僅用來制備相對(duì)少量的各立體異構(gòu)體并且含有某些內(nèi)在缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)使之不能用來制備中試規(guī)模(pilot-scale)量及此后的工業(yè)生產(chǎn)。所需的光學(xué)純拆分試劑，(+)和(-)-薄荷氧乙酸(menthoxyacetic acid)極為昂貴并且不易從商業(yè)來源以足夠大的量獲得?？梢钥紤]從廉價(jià)且容易獲得的光學(xué)純(+)或(-)-薄荷醇來制備它們，但是這種制備冗長、緩慢且可能是危險(xiǎn)的。此外，為了與(±)-MHD反應(yīng)并形成關(guān)鍵的非對(duì)映異構(gòu)體薄荷氧乙酸酯中間體，這些薄荷氧乙酸需要“活化”。這種活化通常通過游離酸到酰氯的轉(zhuǎn)化(這些酰氯同樣是從商業(yè)來源獲得的極為昂貴的產(chǎn)品)來實(shí)現(xiàn)，該轉(zhuǎn)化是額外的合成步驟，其要求使用使人不愉快的鹵化試劑，例如亞硫酰二氯或草酰氯?；蛘撸@種反應(yīng)可以使用偶聯(lián)劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺來完成。該試劑也是昂貴的；另外由于其低熔點(diǎn)而難以操作，并且指出該試劑是強(qiáng)的皮膚刺激物，因此會(huì)給操作者帶來健康危險(xiǎn)。通常難以從所需產(chǎn)物中完成除去二環(huán)己基脲副產(chǎn)物。該方法的進(jìn)一步且非常嚴(yán)重的限制是結(jié)晶后分離的光學(xué)純薄荷氧乙酸酯的收率相對(duì)低，通常收率僅勉強(qiáng)高于20％(對(duì)于各異構(gòu)體的最大收率為50％)。
因此，現(xiàn)有技術(shù)中缺乏安全、經(jīng)濟(jì)、可大規(guī)模且有效(高收率)的用于制備(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺和(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的方法。
本發(fā)明的目的是提供用于制備(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺和(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的改進(jìn)的方法。本發(fā)明的另一目的是提供避免現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)的方法。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過一種有效和高收率的方法可能從外消旋混合物中分離立體異構(gòu)體(S)-(+)-MHD和(R)-(-)-MHD，所述方法涉及使用適當(dāng)?shù)木剖狒麃聿鸱至Ⅲw異構(gòu)體。特別地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(2R，3R)-二-O，O’-取代酒石酸酐可以用來沉淀(S)-(+)-MHD的非對(duì)映異構(gòu)體前體，(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐可以用來沉淀(R)-(-)-MHD的非對(duì)映異構(gòu)體前體。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制備方法，所述方法包括下列步驟(1)使外消旋(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與(2R，3R)-二-O，O’-取代酒石酸酐反應(yīng)，得到(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分離混合物；(2)通過加入水來沉淀步驟(1)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并且將其分離，優(yōu)選通過過濾分離；和(3)水解步驟(2)中所得的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，優(yōu)選通過堿催化水解，得到光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了光學(xué)純(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制備方法，所述方法包括下列步驟(1)使外消旋(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐反應(yīng)，得到非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分離混合物；(2)通過加入水來沉淀步驟(1)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并且將其分離，優(yōu)選通過過濾分離；和(3)水解步驟(2)中所得的不太溶解的10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，優(yōu)選通過堿催化水解，得到光學(xué)純(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
更具體而言，本發(fā)明涉及借助以下所示的八個(gè)步驟(結(jié)合本文以下給出的反應(yīng)路線來閱讀)，通過拆分(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺而制備(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺和(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的方法
(1)使外消旋(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與二-O，O’-取代-L-酒石酸酐，如(2R，3R)-二-O，O’-乙酰酒石酸酐反應(yīng)，得到非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯的混合物(基本上為50∶50)；(2)沉淀步驟(1)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯(I)，并且通過過濾分離；(3)堿催化水解步驟(2)中所得的二乙酰酒石酸半酯，得到光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺；
(4)從來自步驟(2)的有機(jī)濾液中回收更可溶的非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯；(5)堿催化水解來自步驟(4)的更可溶的非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯，得到富集的(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺；(6)使來自步驟(5)的富集的(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與二-O，O’-取代-D-酒石酸酐，如(2S，3S)-二-O，O’-乙酰酒石酸酐反應(yīng)，得到非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯的混合物；(7)沉淀步驟(6)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯(II)，并且通過過濾分離；(8)堿催化水解步驟(7)中所得的二乙酰酒石酸半酯，得到光學(xué)純(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
步驟(1)使用(2R，3R)-二-O，O’-取代-酒石酸酐，而步驟(6)使用(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐，通過?；?±)-MHD而制備非對(duì)映異構(gòu)體半酯?？赡芨淖兎磻?yīng)步驟的順序，從而首先產(chǎn)生(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，接著產(chǎn)生(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
在本發(fā)明中，酒石酸酐可以具有以下結(jié)構(gòu)式 其中各R相同，并且是C1至C6烷基，最優(yōu)選是甲基，或者各R是苯基。
我們推薦酒石酸酐是(2R，3R)-二-O，O’-乙酰酒石酸酐及其對(duì)映體(2S，3S)-二-O，O’-乙酰酒石酸酐；或者是(2R，3R)-二-O，O’-苯甲酰酒石酸酐或其對(duì)映體(2S，3S)-二-O，O’-苯甲酰酒石酸酐。
這些酒石酸酐是公知的化合物，并且可以容易地從酒石酸制備，例如分別通過廉價(jià)且易獲得的L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸與乙酸酐在硫酸催化下反應(yīng)來制備(Sbriner，R.L等，Organic Synthesis，Collective Volume 4，242-243)。使用這些化合物作為拆分試劑已經(jīng)在不相關(guān)的方法中有所描述(Varkonyi-Schlovicsko，E.等，RO 100033 B1and J.Heterocycl.Chem.，34(3)，1065-1066(1997))。
步驟(1)至(6)中的反應(yīng)優(yōu)選在基本上惰性的溶劑，優(yōu)選是諸如二氯甲烷的氯代烴溶劑中，在諸如吡啶或三乙胺的有機(jī)堿的存在下，通過攪拌外消旋醇與少量過量的適當(dāng)?shù)木剖狒?1.1～1.2摩爾當(dāng)量)來進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，并且當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)(約一小時(shí))，向反應(yīng)混合物中加入水。然后，可以在室溫下將混合物攪拌12～18小時(shí)，這期間不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯發(fā)生沉淀(步驟(2))。過濾出沉淀并且優(yōu)選用水洗滌(參見下面的進(jìn)一步描述)并且干燥，以高化學(xué)收率得到純非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯。純非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯的水解(步驟(3))可以通過在例如甲醇的醇溶劑中攪拌并且加入過量無機(jī)堿，如優(yōu)選以稀(2～3 N)水溶液的形式加入的氫氧化鈉或氫氧化鉀來進(jìn)行(步驟(5)和(8)相似地進(jìn)行)。反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，并且當(dāng)完成時(shí)，沉淀的酒石酸氫鈉容易通過過濾除去，并且如果需要可以重復(fù)利用。優(yōu)選地，向殘余物中加入水并且讓混合物靜置16～24小時(shí)，這期間光學(xué)純醇從混合物中結(jié)晶。產(chǎn)物通過過濾移出并用過量水洗滌。干燥后，取決于所用酒石酸的光學(xué)形式，得到光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺或者其(R)-(-)-對(duì)映體。此外，少量幾乎是光學(xué)純的醇可以從濾液中通過用醇在其中可溶解的有機(jī)溶劑，如二氯甲烷或二氯甲烷/異丙醇混合物提取來回收。如果需要，合并的醇可以從溫的醇溶劑，例如乙醇、異丙醇或者從乙酸乙酯中重結(jié)晶，或者該醇可以從這些溶劑之一與諸如二氯甲烷的氯代烴的混合物中重結(jié)晶。在靜置16～24小時(shí)后，通過過濾收集光學(xué)純的醇，并且干燥后以80～90％范圍內(nèi)的化學(xué)收率得到該光學(xué)純的醇。產(chǎn)物的光學(xué)純度可以通過旋光測(cè)定法或者通過HPLC使用分析用手性柱來評(píng)價(jià)。由這種方法得到的醇的光學(xué)純度在92％～98％或99％的范圍內(nèi)。在本說明書中，表達(dá)“光學(xué)純”包括具有92～98％，優(yōu)選92～99％范圍內(nèi)的光學(xué)純度的化合物。
在上述沉淀被過濾出并優(yōu)選地用水洗滌這一點(diǎn)上，可以分離濾液的有機(jī)相，并且水相可以用諸如二氯甲烷的有機(jī)溶劑來提取。然后，有機(jī)溶劑可以用無水硫酸鈉干燥并通過蒸餾蒸發(fā)，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)，留下主要由相反的非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯組成的殘余物(步驟(4))，然后可以將它們水解(步驟(5))，并且隨后通過與在以上方法中描述相同的順序，使用相應(yīng)的光學(xué)純酒石酸酐拆分試劑來處理(步驟6～8)，最終得到相應(yīng)的光學(xué)純的醇對(duì)映體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式III的化合物的制備方法 其中R1是氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；術(shù)語烷基意指含有1～18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈；術(shù)語鹵素意指氟、氯、溴或碘；術(shù)語環(huán)烷基意指具有3～6個(gè)碳原子的脂環(huán)族飽和基團(tuán)；并且術(shù)語芳基意指未取代的苯基或被烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，所述方法包括通過上述方法形成(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，然后處理該(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，產(chǎn)生式III的化合物。式I的化合物優(yōu)選通過酰化該(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺來制備。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式IV的化合物的制備方法 其中R1是氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；術(shù)語烷基意指含有1～18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈；術(shù)語鹵素意指氟、氯、溴或碘；術(shù)語環(huán)烷基意指具有3～6個(gè)碳原子的脂環(huán)族飽和基團(tuán)；并且術(shù)語芳基意指未取代的苯基或被烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，所述方法包括通過上述方法形成(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，然后處理該(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，產(chǎn)生式IV的化合物。式II的化合物優(yōu)選通過?；?R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺來制備。
式III和IV的化合物在我們的美國專利第5753646號(hào)中更詳細(xì)地描述，該專利的內(nèi)容引入本文作參考。該方法可以用來生產(chǎn)US5753646中公開的任何化合物的光學(xué)純立體異構(gòu)體。例如，如在US5753646的實(shí)施例4中所描述，為了生產(chǎn)(S)-(+)-10-乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，可能向(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺和吡啶在二氯甲烷中的懸浮液中加入在二氯甲烷中的乙酰氯。
US 5753646的實(shí)施例4～17中描述的化合物的(S)-(+)-和(R)-(-)-立體異構(gòu)體可以通過使用適當(dāng)?shù)孽｛u?；瘉砩a(chǎn)。實(shí)施例18～23中描述的化合物可以使用適當(dāng)?shù)聂人醽砩a(chǎn)。
因此，使用本發(fā)明可能生產(chǎn)以下化合物的(S)-(+)-和(R)-(-)-立體異構(gòu)體(1)10-乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(2)10-苯甲酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(3)10-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(4)10-(3-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(5)10-(2-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(6)10-(4-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(7)10-(3-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(8)10-(2-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(9)10-(4-氯苯甲酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(10)10-(3-氯苯甲酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(11)10-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(12)10-丙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(13)10-丁酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺
(14)10-新戊酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(15)10-[(2-丙基)戊酰氧基]-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(16)10-[(2-乙基)己酰氧基]-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(17)10-硬脂酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(18)10-環(huán)戊酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(19)10-環(huán)己酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(20)10-苯乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(21)10-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(22)10-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(23)10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(24)10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(25)10-煙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(26)10-異煙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(27)10-氯乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(28)10-溴乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(29)10-甲酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(30)10-乙氧羰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(31)10-(2-氯丙酰氧基)-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺這些化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物(如鹽)可以與藥學(xué)可接受的載體一起，用于制備包含該化合物自身或其衍生物的藥物組合物。這些組合物具有抗驚厥性質(zhì)，并且可以用于治療某些中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病癥，如癲癇。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式V的化合物 其中各R是C1至C6烷基(優(yōu)選是甲基)，或者各R是苯基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式VI的化合物 其中各R是C1至C6烷基(優(yōu)選是甲基)，或者各R是苯基。
本文公開的本發(fā)明將通過下面的制備實(shí)施例來舉例闡明。應(yīng)該理解，本發(fā)明并不局限于操作的具體細(xì)節(jié)，明顯的修改和等價(jià)物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。
實(shí)施例1外消旋(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺在室溫下，在十分鐘內(nèi)，向奧卡西平(10，11-二氫-10-氧-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺)(172.0克，0.682摩爾)在96％乙醇(700毫升)和水(400毫升)的混合物中的攪拌著的懸浮液中分批加入硼氫化鈉(20.0克，0.529摩爾)，引起反應(yīng)混合物起泡。在45℃下攪拌一小時(shí)后，小心加入丙酮(150毫升)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物(40℃，水泵減壓)至約500毫升的殘留體積。攪拌下向半固體殘余物中加入水(2000毫升)，反應(yīng)混合物在5℃下貯存十六小時(shí)。過濾結(jié)晶產(chǎn)物，用水洗滌(1000毫升)，并且干燥至恒重，得到外消旋(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(157.8克，97％)，熔點(diǎn)185～188℃。
實(shí)施例2(S)-(+)-10，1 1-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺在室溫下，將L-(+)-酒石酸(36.0克，0.24摩爾)與乙酸酐(95.3克，0.933摩爾)一起攪拌，并且加入兩滴硫酸(96％)。兩分鐘后，放熱反應(yīng)開始，并且溫度上升到80℃。然后，將反應(yīng)混合物加熱回流十分鐘，之后立即蒸發(fā)除去揮發(fā)性組分(70℃，水泵減壓)。向殘留的半晶體物質(zhì)中加入甲苯(50毫升)并且在相同條件下重復(fù)蒸發(fā)。向殘余物中再加入甲苯(50毫升)，接著在相同條件下蒸發(fā)。
向所得半晶體殘余物(約52.0克)中加入二氯甲烷(500毫升)，接著加入外消旋(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(50.8克，0.2摩爾)、吡啶(17.5克，0.221摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(1.0克，0.008摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌四十分鐘，之后立即加入水(350毫升)，并且將所得亮棕色溶液在18℃下攪拌十二小時(shí)。過濾出沉淀的固體，用水洗滌(5×50毫升)并且干燥至恒重，得到中間體結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯(I)(46.03克，基于一種非對(duì)映異構(gòu)體98％)，熔點(diǎn)228～229℃。([α]D20＝-37°(c＝1，吡啶))。濾液隨后用于制備(R)-(-)-MHD(實(shí)施例3)。
在室溫下，向該二乙酰酒石酸半酯(46.0克，0.098摩爾)在甲醇(270毫升)中的攪拌著的懸浮液中加入氫氧化鈉水溶液(3N，133毫升，0.4摩爾)，并且將所得混合物攪拌三十分鐘，然后立即過濾出沉淀的酒石酸氫鈉并且用甲醇洗滌(40毫升)。通過蒸發(fā)(45℃，水泵減壓)從合并的濾液中除去甲醇，并且向殘余物中加入水(400毫升)。在18℃下靜置十六小時(shí)后，過濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用水(2×50毫升)洗滌并且干燥至恒重，得到白色固體(21.73克，87.4％)。將合并的濾液用10％異丙醇/二氯甲烷溶液提?。挥袡C(jī)提取物用鹽水(100毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑(40℃，水泵減壓)，得到相同產(chǎn)物的另一批(crop)(2.14克，8.6％)。將合并的批溶解在熱乙醇(115毫升)中，并且在5℃下靜置十六小時(shí)。過濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用冷乙醇(25毫升)洗滌并干燥至恒重，得到(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(20.90克，84％)，熔點(diǎn)187～189℃。([α]D20＝189°(c＝1，吡啶)，相應(yīng)于96％的光學(xué)純度，這由手性HPLC證實(shí))(LiChroCART250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5μm，(Merck)，流速0.75mL/min，流動(dòng)相0.1M Na2HPO4/甲醇8∶2水溶液(pH＝7.0)，樣品10μmL的0.2毫克被分析物/毫升流動(dòng)相，在254納米進(jìn)行UV檢測(cè)，(S)-(+)-醇的保留時(shí)間為9.60分鐘)。
實(shí)施例3(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺分離來自實(shí)施例2的濾液并且分離各相。水相用10％異丙醇/二氯甲烷溶液提取，合并的有機(jī)相用鹽水(100毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑(40℃，水泵減壓)，得到主要由相反的光學(xué)不純的非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯組成的殘余物(約48.0克)。
在室溫下，向該光學(xué)不純的二乙酰酒石酸半酯(48.0克，0.102摩爾)在甲醇(280毫升)中的攪拌著的懸浮液中加入氫氧化鈉水溶液(3N，139毫升，0.42摩爾)，并且將所得混合物攪拌三十分鐘，然后立即過濾出沉淀的酒石酸氫鈉，并且用甲醇洗滌(40毫升)。通過蒸發(fā)(45℃，水泵減壓)從合并的濾液中除去甲醇，并且向殘余物中加入水(350毫升)。在18℃靜置十六小時(shí)后，過濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用水(2×50毫升)洗滌并且干燥至恒重，得到白色固體(21.9克，84％)。合并的濾液用10％異丙醇/二氯甲烷溶液提??；有機(jī)提取物用鹽水(100毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑(40℃，水泵減壓)，得到相同產(chǎn)物的另一批(2.98克，11.5％)。合并兩批，得到富集的(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(24.88克，96％)。
在室溫下，將D-(-)-酒石酸(17.57克，0.117摩爾)與乙酸酐(46.5克，0.455摩爾)一起攪拌，并且加入兩滴硫酸(96％)。兩分鐘后，放熱反應(yīng)開始并且溫度上升到80℃。然后，將反應(yīng)混合物加熱回流十分鐘，然后立即蒸發(fā)除去揮發(fā)性組分(70℃，水泵減壓)。向殘留的半晶體物質(zhì)中加入甲苯(50毫升)并且在相同條件下重復(fù)蒸發(fā)。向殘余物中再加入甲苯(50毫升)，接著在相同條件下蒸發(fā)。
向所得半晶體殘余物(約26克)中加入二氯甲烷(250毫升)，接著加入(R)-(-)-富集的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(24.8克，0.098摩爾)、吡啶(8.54克，0.108摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(0.5克，0.004摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌四十分鐘，然后立即加入水(180毫升)，并且將所得亮棕色溶液在18℃下攪拌十二小時(shí)。過濾出沉淀的固體，用水洗滌(5×30毫升)并且干燥至恒重，得到中間體結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)體二乙酰酒石酸半酯(II)(37.21克，81％)，熔點(diǎn)228～229℃。([α]D20＝42°(c＝1，吡啶))。
在室溫下，向該半酯(37.0克，0.079摩爾)在甲醇(220毫升)中的攪拌著的懸浮液中加入氫氧化鈉水溶液(3N，107毫升，0.323摩爾)，并且將所得混合物攪拌三十分鐘，然后立即過濾出沉淀的酒石酸氫鈉并且用甲醇洗滌(30毫升)。通過蒸發(fā)(45℃，水泵減壓)從合并的濾液中除去甲醇，并且向殘余物中加入水(270毫升)。在18℃下靜置十六小時(shí)后，過濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用水(2×30毫升)洗滌并且干燥至恒重，得到白色固體(17.79克，89％)。合并的濾液用10％異丙醇/二氯甲烷溶液提取，有機(jī)提取物用鹽水(100毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑(40℃，水泵減壓)，得到相同產(chǎn)物的另一批(0.72克，3.6％)。將合并的批溶解在熱乙醇(70毫升)中，并且在5℃下靜置十六小時(shí)。過濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用冷乙醇(10毫升)洗滌并干燥至恒重，得到(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺(17.84克，89％)，熔點(diǎn)187～189℃。([α]D20＝-193°(c＝1，吡啶)，相應(yīng)于98％的光學(xué)純度，這由手性HPLC證實(shí))(LiChroCART 250-4 HPLC CartridgeChiraDex 5μm，(Merck)，流速0.75mL/min，流動(dòng)相0.1M Na2HPO4/甲醇8∶2水溶液(pH＝7.0)，樣品10μmL0.2毫克被分析物/毫升流動(dòng)相，在254納米進(jìn)行UV檢測(cè)，(R)-(-)-醇的保留時(shí)間為8.74分鐘)。
應(yīng)當(dāng)理解上面描述的本發(fā)明可以被修改。
權(quán)利要求
1.光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制備方法，所述方法包括下列步驟(1)使外消旋(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與(2R，3R)-二-O，O’-取代酒石酸酐反應(yīng)，得到(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分離混合物(1∶1)；(2)通過加入水來沉淀步驟(1)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并且將其通過過濾分離；和(3)堿催化水解步驟(2)中所得的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，得到光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
2.光學(xué)純(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制備方法，所述方法包括下列步驟(1)使外消旋(±)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐反應(yīng)，得到非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分離混合物；(2)通過加入水來沉淀步驟(1)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并且將其通過過濾分離；和(3)堿催化水解步驟(2)中所得的不太溶解的10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，得到光學(xué)純(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
3.光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺和(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制備方法，所述方法包括下列步驟(1)使外消旋(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與(2R，3R)-二-O，O’-取代酒石酸酐反應(yīng)，得到(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分離混合物(1∶1)；(2)通過加入水來沉淀步驟(1)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并且將其通過過濾分離；(3)堿催化水解步驟(2)中所得的不同溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，得到光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺；(4)從來自步驟(2)的有機(jī)濾液中回收更可溶的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯；(5)堿催化水解來自步驟(4)的回收的更可溶的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，得到富集的(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺；(6)使來自步驟(5)的富集的(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐反應(yīng)，得到非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分離混合物；(7)通過加入水來沉淀步驟(6)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并且將其通過過濾分離；和(8)堿催化水解步驟(7)中所得的不太溶解的10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，得到光學(xué)純(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
4.光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺和(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制備方法，所述方法包括下列步驟(1)使外消旋(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐反應(yīng)，得到(±)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分離混合物(1∶1)；(2)通過加入水來沉淀步驟(1)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并且將其通過過濾分離；(3)堿催化水解步驟(2)中所得的不太溶解的10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，得到光學(xué)純(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺；(4)從來自步驟(2)的有機(jī)濾液中回收更可溶的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯；(5)堿催化水解來自步驟(4)的回收的更可溶的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，得到富集的(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺；(6)使來自步驟(5)的富集的(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺與(2R，3R)-二-O，O’-取代酒石酸酐反應(yīng)，得到非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯的可分離混合物；(7)通過加入水來沉淀步驟(6)中形成的不太溶解的非對(duì)映異構(gòu)體10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，并且將其通過過濾分離；和(8)堿催化水解步驟(7)中所得的不太溶解的10-O-二-O，O’-取代酒石酸半酯，得到光學(xué)純(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的方法，其中(2R，3R)-二-O，O’-取代酒石酸酐具有下式 其中各R相同，并且是C1至C6烷基，或者各R是苯基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的方法，其中(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐具有下式 其中各R相同，并且是C1至C6烷基，或者各R是苯基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的方法，其中該(2R，3R)-二-O，O’-取代酒石酸酐是(2R，3R)-二-O，O’-乙酰酒石酸酐或(2R，3R)-二-O，O’-苯甲酰酒石酸酐。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的方法，其中該(2S，3S)-二-O，O’-取代酒石酸酐是(2S，3S)-二-O，O’-乙酰酒石酸酐或(2S，3S)-二-O，O’-苯甲酰酒石酸酐。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的方法，其中酰化步驟(1)和/或(6)在吡啶的存在下于二氯甲烷中實(shí)施。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的方法，其中用于水解步驟(3)、(5)和(8)的堿是氫氧化鈉水溶液。
11.式III的化合物的制備方法 其中R1是氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；術(shù)語烷基意指含有1～18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈；術(shù)語鹵素意指氟、氯、溴或碘；術(shù)語環(huán)烷基意指具有3～6個(gè)碳原子的脂環(huán)族飽和基團(tuán)；并且術(shù)語芳基意指未取代的苯基或被烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，所述方法包括通過權(quán)利要求1、3或4的方法形成(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，然后處理該(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，產(chǎn)生式III的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中式III的化合物通過?；?S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺來制備。
13.(S)-(+)-10-乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制備方法，所述方法包括通過權(quán)利要求1、3或4的方法形成(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，然后用乙酰氯?；?S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
14.式IV的化合物的制備方法 其中R1是氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；術(shù)語烷基意指含有1～18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈；術(shù)語鹵素意指氟、氯、溴或碘；術(shù)語環(huán)烷基意指具有3～6個(gè)碳原子的脂環(huán)族飽和基團(tuán)；并且術(shù)語芳基意指未取代的苯基或被烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，所述方法包括通過權(quán)利要求2、3或4的方法形成(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，然后處理該(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，產(chǎn)生式IV的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中式IV的化合物通過酰化該(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺來制備。
16.(R)-(-)-10-乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺的制備方法，所述方法包括通過權(quán)利要求2、3或4的方法形成(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺，然后用乙酰氯酰化該(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯/b，f/氮-5-酰胺。
17.式V的化合物 其中各R是C1至C6烷基，或者各R是苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中各R是甲基。
19.式VI的化合物 其中各R是C1至C6烷基，或者各R是苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中各R是甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過使用酒石酸酐拆分外消旋(±)－10，11－二氫－10－羥基－5H－二苯/b，f/氮－5－酰胺來制備光學(xué)純(S)－(+)－10，11－二氫－10－羥基－5H－二苯/b，f/氮－5－酰胺和(R)－(－)－10，11－二氫－10－羥基－5H－二苯/b，f/氮－5－酰胺的有效和高收率的方法。
文檔編號(hào)C07D223/28GK1543454SQ02813993
公開日2004年11月3日 申請(qǐng)日期2002年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月11日
發(fā)明者戴維·亞歷山大·利爾茅斯, 戴維 亞歷山大 利爾茅斯 申請(qǐng)人:坡特拉有限公司