專利名稱：用于藥物固定和受控釋放的基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的一類結(jié)晶二氧化硅(所述材料具有兩種水平的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性)與其在生物化合物和化學(xué)化合物(例如，藥物)固定和釋放中的用途。
背景技術(shù)：
多孔無機固體作為工業(yè)應(yīng)用的催化劑和分離介質(zhì)有很大用途。其微觀結(jié)構(gòu)的開放性使得分子可接近這些材料的相對大的表面積，藉此提高其催化和吸附能力。當(dāng)前使用的多孔材料按照其作為分類基礎(chǔ)的微觀結(jié)構(gòu)的細節(jié)分為3種主要的類型。這些類型是無定形和次結(jié)晶支撐物、結(jié)晶分子篩和改進的分層材料。這些材料在微觀結(jié)構(gòu)上詳細的差異表明它們在催化和吸附性能上重要的差異，以及在各種用來表征其可觀測性能方面的差異，例如其表面積、孔徑和孔徑的可變性、是否存在X-射線衍射圖和在這些圖形中的細節(jié)，以及當(dāng)使用透射電子顯微鏡和電子衍射方法研究其微觀結(jié)構(gòu)時這些材料的表觀。
無定形和次結(jié)晶材料代表了在工業(yè)應(yīng)用中使用多年的一類重要的多孔無機固體。這些材料的典型例子是通常用于催化劑制劑的無定形二氧化硅與用作固體酸催化劑和石油重整催化劑支撐物的次結(jié)晶過渡氧化鋁。文中使用的術(shù)語“無定形”指不具有長程有序性的材料，盡管幾乎所有的材料在一定程度上是晶體(至少在局部規(guī)模上)。另一個用于描述這些材料的術(shù)語是“X-射線無特征的”。二氧化硅的微觀結(jié)構(gòu)由致密的無定形二氧化硅的10-25nm的顆粒組成，而顆粒之間的空隙形成孔。既然這些材料不具有長程有序性，所以孔徑傾向于分布在更大的范圍。這種有序性的不存在也表明該材料在X-射線衍射圖中通常是無特征的。
次結(jié)晶材料(例如過渡氧化鋁)也具有寬分布的孔徑，但具有較明顯的通常由一些寬峰組成的X-射線衍射圖。這些材料的微觀結(jié)構(gòu)由氧化鋁凝聚相的微小結(jié)晶區(qū)域組成，并且這些區(qū)域之間的不規(guī)則空隙形成了材料的孔。既然任一種無定形或次結(jié)晶材料均不具有長距的有序性，孔徑的可變性通?；蛳喈?dāng)高。這些材料的孔徑屬于稱為中孔范圍的領(lǐng)域，該范圍約從1.3nm到約20nm。
與這些結(jié)構(gòu)不確定的固體形成強烈對比的是孔徑分布非常狹窄的材料，這是因為材料微觀結(jié)構(gòu)的精確重復(fù)結(jié)晶本性控制了該孔徑分布。這些材料稱為“分子篩”，其中最重要的例子是沸石。
天然與合成的沸石過去已被證實具有用于各種類型的烴類轉(zhuǎn)化的催化性能。某些沸石材料是具有X-射線衍射所測定的確定晶體結(jié)構(gòu)的有序多孔結(jié)晶鋁硅酸鹽，這些材料中具有大量較小的空腔，而這些空腔通過更小的通道或孔相連。一種特定沸石中的這些空腔和孔隙在大小上一致。既然這些孔的容積使得其可吸附特定體積的分子而排斥較大體積的分子，因此這些材料稱為“分子篩”，并能用于利用其這些性能的各種方面。
天然與合成的這種分子篩包括大量含有陽離子的各種結(jié)晶硅酸鹽。這些硅酸鹽被描述為SiO4和元素周期表IIIB族元素的氧化物(例如AlO4)的剛性三維骨架，其中四面體通過共用氧原子而交聯(lián)，因此總的IIIB族元素(例如鋁)和IVB族元素(例如硅)原子與氧原子的數(shù)目比為1∶2。
多孔物質(zhì)通常按照孔徑分類，例如孔徑小于2nm的是微孔物質(zhì)，2和50nm之間的是中孔物質(zhì)，大于50nm的是大孔物質(zhì)。在這些大孔物質(zhì)中，具有均勻通道的(例如沸石)定義為分子篩，并且迄今為止已合成和發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種。由于其選擇吸附性、酸性和離子交換性，沸石在現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中起著作為催化劑或載體的重要作用。然而，由于沸石是微孔分子篩，用于催化轉(zhuǎn)化反應(yīng)等的反應(yīng)物的分子大小受沸石孔徑的限制。例如，當(dāng)ZSM-5應(yīng)用于催化裂解反應(yīng)時，其反應(yīng)性顯著降低，因為反應(yīng)物從正-烷烴變?yōu)榄h(huán)烷烴并且進一步變?yōu)橹ф溚闊N。因此，全世界的人們努力試圖合成具有大于沸石的孔徑的分子篩。結(jié)果開發(fā)了具有大于沸石的孔徑的AIPO4、VPI-5、Cloverlite和JDF-20。然而，這些分子篩仍未能超過微孔界限。
在迄今已知的固體物質(zhì)中，那些具有均勻通道的物質(zhì)(例如多孔結(jié)晶硅酸鋁和多孔結(jié)晶磷酸鋁(AIPO4)的沸石)因其能選擇性吸附小于通道入口處大小的分子或允許這些分子通過通道而被稱為分子篩。從晶體學(xué)的角度看，沸石和AIPO4是完全結(jié)晶的物質(zhì)，其原子和通道完全規(guī)則排列。這些完全結(jié)晶的分子篩得自天然或通過水熱反應(yīng)合成。迄今，天然得到的或合成的完全結(jié)晶分子篩種類的數(shù)量已達數(shù)百種。由于其選擇吸附性、酸性和離子交換性，它們在現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中起著作為催化劑或支撐物的重要作用。當(dāng)前，使用沸石特性的催化方法的例子包括使用ZSM-5的石油裂解反應(yīng)以及使用浸漬了鉑的KL-沸石的石蠟芳香轉(zhuǎn)化反應(yīng)。完全結(jié)晶分子篩的明顯的問題是不能用于體積約大于1.3nm分子的反應(yīng)。
美國專利號5,057,296和5,102,643報道了一系列中孔分子篩，包括MCM-41和MCM-48。這些分子篩的結(jié)構(gòu)中，大小均勻的中孔規(guī)則排列。MCM-41具有表現(xiàn)為直的中孔的六邊形排列(如同蜂房)，并且具有通過常規(guī)BET法測得的約1,000m2/g比表面積。
現(xiàn)有的分子篩通過使用無機或有機陽離子作為模板來生產(chǎn)，而中孔分子篩使用表面活性劑作為模板通過液晶模板途徑合成。這些中孔分子篩的優(yōu)點在于可通過控制生產(chǎn)過程中使用的表面活性劑種類或合成條件將孔徑調(diào)整為1.6到10nm的范圍。
Science(1995)2681324報道了命名為SBA-1、-2和3的中孔分子篩。其通路規(guī)則排列，而其構(gòu)成原子呈現(xiàn)出類似于無定形二氧化硅的排列。中孔分子篩具有大于現(xiàn)有沸石的規(guī)則排列的通路，所以它可應(yīng)用于較大分子的吸附、分離或催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
美國專利號6,592,764披露了在酸性介質(zhì)中使用兩親的嵌段共聚物得到的一類高質(zhì)量、水熱穩(wěn)定且具有超大孔徑的中孔二氧化硅。該類的成員之一，SBA-15具有高度有序的兩維六邊形(p6mm)蜂房、六邊形構(gòu)架或立體構(gòu)架的中孔結(jié)構(gòu)。500℃煅燒產(chǎn)生了具有690到1,040m2/g的BET表面高的區(qū)域、2.5cm3/g孔容、7.45-45nm的超大間距、4.6-50nm的孔徑和3.1-6.4nm的二氧化硅壁厚的多孔結(jié)構(gòu)。SBA-15可使用各種市售可得、無毒且生物可降解的兩親嵌段共聚物(包括三嵌段聚氧化烯)在低溫下(35-80℃)方便地制備成具有廣泛的特定孔徑和孔壁厚度。
美國專利號6,630,170披露了從含有鹽酸、維生素E和二氧化硅源的混合物制備的中孔組合物，其中所述維生素E作為模板分子并且所述中孔組合物表現(xiàn)出均勻的孔徑。
美國專利號6,669,924披露了一種中孔沸石材料，該材料具有直徑為2到50nm的大小均勻中孔的立構(gòu)規(guī)則排列，孔隙壁厚至少為4nm，以及微孔納米結(jié)晶結(jié)構(gòu)，該微孔的壁具有直徑小于1.5nm的大小均勻微孔的立構(gòu)規(guī)則排列。該專利也披露了制備這種中孔沸石材料的方法，該方法包括以下步驟a)提供具有大小均勻中孔的立構(gòu)規(guī)則排列的中孔二氧化硅，其中的中孔具有2到50nm的直徑、至少4nm的壁厚以及無定形結(jié)構(gòu)；b)用沸石-模板化合物浸漬所述中孔二氧化硅；c)對步驟b)得到的經(jīng)浸漬的中孔二氧化硅在一定溫度進行熱處理，處理時間足以導(dǎo)致所述無定形結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為微孔納米結(jié)晶結(jié)構(gòu)，藉此得到中孔沸石材料，該材料的中孔壁具有直徑小于1.5nm的大小均勻微孔的立構(gòu)規(guī)則排列；d)從步驟c)得到的中孔沸石材料中除去所述沸石-模板化合物。
美國專利號6,669,924的圖5、9和15顯示的這種材料的X-射線衍射圖在超過3度的衍射角度(2θ＝6°)明顯存在幾個特征峰。

圖14的空隙分布曲線表明步驟c)中的轉(zhuǎn)化越多，中孔水平的結(jié)構(gòu)有序性喪失更多；實際上，這意味著結(jié)晶時間控制得不準確會影響材料的重現(xiàn)性。圖15也明確地顯示，當(dāng)沸石結(jié)構(gòu)出現(xiàn)時，步驟a)中得到的中孔水平的結(jié)構(gòu)有序性喪失于步驟b)和c)中。
具有受控孔隙的二氧化硅分子篩從存在有機模板分子的水凝膠中結(jié)晶。使用結(jié)構(gòu)引導(dǎo)的表面活性劑或嵌段共聚物可得到具有無定形壁的、有結(jié)構(gòu)的中孔二氧化硅材料。
在中孔結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生沸石性能(例如酸性和水熱穩(wěn)定性)是巨大的研究領(lǐng)域。如美國專利號6,669,924所證明的，將中孔前體的一部分無定形壁轉(zhuǎn)化為沸石骨架的可能性已被證實，但似乎難以避免沸石相從作為轉(zhuǎn)化結(jié)果的中孔結(jié)構(gòu)中聚集。
技術(shù)上需要生產(chǎn)基于中孔氧化物的材料，該材料要具有高度的熱穩(wěn)定性、提高了水-熱穩(wěn)定性并且相比于現(xiàn)有材料改善其重現(xiàn)性。
制藥工業(yè)的另一個難點在于將水溶性低或極低的藥物配制成固體劑型，特別是用于立即釋放的制劑。解決該問題的方法在本領(lǐng)域極少披露。例如，美國專利公布號2001/0048946提供了水溶性差的藥物制劑的固體劑型，即在25℃具有10到33μg/ml水溶性的固體或晶體藥物，例如格列酮(glitazone)。更具體地，該文獻披露了這種藥物制劑分散在整個水溶性聚合物母體中的固體顆粒分散劑形式的藥物組合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。在優(yōu)選的實施方案中，顆粒藥物制劑以約為10％到約90％的活性成分與約90％到約10％的聚合物的重量比分散進水溶性聚合物。也可加入其它常規(guī)賦形劑，例如甘油、丙二醇、吐溫、硬脂酸鹽等。
美國專利公布號2001/0044409披露了將水溶性差的藥物制備在固體分散體中的方法，該方法包括(a)將藥物與載體混合，(b)將一種表面活性劑和一種增塑劑/增溶劑溶解于水中，(c)將表面活性劑-增塑劑/增溶劑溶液噴在流動床造粒裝置中的藥物/載體混合物上，(d)將得到的顆粒擠壓過至少具有一個快加熱區(qū)域的雙螺桿擠出機，和(e)將擠出物研磨成粉末狀的固體藥物分散劑。在該方法中，載體可選自聚乙烯吡咯烷酮、高分子量的聚乙二醇、尿素、檸檬酸、乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸聚合物、琥珀酸、糖及其混合物；增塑劑/增溶劑可選自低分子量的聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、檸檬酸三乙酯、糖醇及其混合物；所述表面活性劑可選自吐溫、司盤、Pluronics、聚氧乙烯山梨醇酯、單甘油酯、甘油二酯、聚氧乙烯酸聚氧乙烯醇及其混合物。該方法的缺點在于要在雙螺桿擠出機中提供加熱區(qū)域以及因此需要控制和檢測擠出機的溫度分布。
然而，以上方法在配制具有極低水溶性(即，低于10μg/ml，尤其低于5μg/ml的溶解度)的藥物的固體劑型中無一成功。許多藥物中也存在該問題，包括如美國專利號6,211,185所述的屬于二氨基嘧啶類藥物。
美國專利號3,639,637披露用于制備噴到動物飼料上的穩(wěn)定的水性懸浮液的雌激素組合物，該組合物含有70-95％(重量比)水可分散的凝膠形成微晶纖維素和5-30％細粒的己烯雌酚(一種本質(zhì)上不溶于水的化合物)并還可任選含有三分之一重量的選自羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和羥乙基纖維素的水膠體。由EP-A-403,383已知的后兩種纖維素化合物有助于擴增線性藥物釋放率。
WO-A-99/12524通過提供一種口服改進釋放的多單元組合物解決了藥物制劑的既要療效快速起效又要使治療活性的血漿濃度維持相對長時間的問題，其中該單元劑型至少包括(i)能在每種溶解方法的最初20分鐘內(nèi)釋放至少50％藥物的第一部分，(ii)減緩并延長藥物釋放的第二部分。只要制劑中加入了表面活性劑，第一部分的多個單元可是顆?；虬禄蛭窗碌耐鑴５谝徊糠值呐渲品椒ㄈQ于具體的藥物，但通常包括濕法造粒，并且抗酸劑樣的物質(zhì)或其它堿性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)具有顯著的增加釋放速率的作用。
美國專利號5,646,131披露(實施例4)了快速溶解的膠囊，其中含有水不溶或微溶的藥物的顆粒制劑、例如特非那定(水溶性低于0.01mg/ml)，表面活性劑(吐溫80和月桂基硫酸鈉)、環(huán)糊精、Avicel PH 101(微晶纖維素)以及與Avicel重量比為10∶72的崩解劑/膨脹劑(Primojel，即羧甲基淀粉鈉)。如45分鐘內(nèi)釋放90％藥物的數(shù)據(jù)所證明的，由于存在環(huán)糊精，這些膠囊提供了更好的藥物吸收。
美國專利號4,235,892披露了一系列1-芳基-2-酰胺-3-氟-1-丙醇抗菌劑藥物，其中包括D-(蘇)-1-對-甲磺酰苯基-2-二氯代乙酰胺-3-氟-1-丙醇，這是已知名為氟苯尼考(florfenicol)的抗菌藥物并可用于獸用目的。氟苯尼考在水以及許多藥學(xué)時可接受的有機溶劑中(例如1，2-丙二醇、甘油和苯甲醇)的溶解度很低(約1.3mg/ml)。就口服施用而言，這些1-芳基-2-酰胺-3-氟-1-丙醇可復(fù)合成片劑或者甚至可與動物飼料混合。因此，美國專利號4,235,892披露了壓縮含有所述1-芳基-2-酰胺-3-氟-1-丙醇(藥物載荷范圍從8.3重量％到41.7重量％)、乳糖、微晶纖維素、淀粉和硬脂酸鎂的組合物的顆粒來制備片劑的方法。
G.Amidon等(Pharm.Res.(1995)12413-420)所述的生物藥物分類系統(tǒng)(Biopharmaceutical Classification System)(以下稱為BCS)提供了兩類溶解性差的藥物，即II類和IV類，以及一類溶解度高的藥物，即I類。按照M.Marinez等在Advanced Drug Delivery Reviews(2002)54805-824的“將生物藥物分類系統(tǒng)應(yīng)用于獸醫(yī)藥物產(chǎn)品(部分I生物藥物與制劑條件)”(Applying theBiopharrnaceutical Classification System to Veterinary Pharmaceutical Products(Part IBiopharmaceutics and Formulation Consideration))中所述，當(dāng)一種藥物的最高劑量強度在pH1-7.5情況下可溶解于最多250ml水性介質(zhì)，則該藥物可分類為高度易溶。由于其水溶性(1.3mg/ml)和用于豬的20mg/kg最高劑量，容易計算得到溶解施用于豬的氟苯尼考的最高劑量強度的水量遠高于I類BCS高度易溶藥物定義的限制值。此外，J.Voorspoels等在The Veterinary Record(1999年10月)中披露，氟苯尼考具有良好的口服生物利用度，由于它不是高度易溶藥物并且未表現(xiàn)出吸收問題，因此被分類為II類藥物。
本領(lǐng)域尤其需要提供一種水溶性類似于氟苯尼考或更低的藥物的固體制劑。氟苯尼考是用于口服施用于恒溫動物的藥物，例如患有天然發(fā)生的牛族呼吸疾病的牛、豬、綿羊、山羊和家禽，但該藥現(xiàn)在只能以可注射溶液的形式使用。直至現(xiàn)在，技術(shù)人員未能設(shè)計出氟苯尼考的這種固體制劑，該制劑在需要時還可與動物飼料混合。同樣也需要用于治療人的低溶解度藥物的固體制劑。
隨著溶解性差的治療藥物(例如伊曲康唑和安定)的數(shù)量增加，出現(xiàn)的類似問題仍未以合適的方式加以解決。解決這些問題構(gòu)成了本發(fā)明的另一個目標。
發(fā)明概述本發(fā)明基于以下出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即通過提供基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料(例如二氧化硅材料)同時解決了提高基于中孔氧化物的材料的重現(xiàn)性和/或配制溶解度差的藥物，尤其是其立即釋放的問題，提供該材料是將具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元進行裝配，其中所述裝配在有一種或多種兩親非陰離子表面活性劑的條件下進行，其中所述基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料具有兩種或多種孔隙和結(jié)構(gòu)有序性，其中所述納米大小構(gòu)建單元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)在所述基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的粉末X-射線衍射圖中不產(chǎn)生Bragg型衍射。這種新穎的材料可在兩步驟方法中方便地生產(chǎn)，能截留大小合適的生物活性物質(zhì)，尤其是分子量約為200到1,000(道爾頓)的水溶性差的藥物并且當(dāng)配制進藥物制劑時可立即釋放所述藥物。本發(fā)明也涉及兩親非陰離子分子(例如陽離子表面活性劑和聚(烯化氧)三嵌段共聚物)用于裝配具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元的用途。
附圖詳述圖1在上部(a)中顯示了晶面間距1.0到5.0nm(附有1.0到3.0nm的晶面間距的放大插入圖)的X-射線衍射圖，在下部(b)中顯示了名為Zeotile-1的本發(fā)明的一個實施方案的中孔二氧化硅材料的高分辨率電子顯微鏡(以下稱為HREM)圖像(在左下方有表示10nm長度標尺的第一個插入圖，在右上方是傅立葉變換的插入圖)。X-射線衍射圖按照如HREM圖像所示的納米板(2.6×2.0×4.0nm3)的六邊形鋪設(shè)進行晶面指數(shù)標定。
圖2顯示了名為Zeotile-2的本發(fā)明另一個實施方案的中孔二氧化硅材料在從0到16度的衍射角度θ(從0到32度的2θ)的X-射線衍射圖。
圖3顯示了名為Zeotile-4的本發(fā)明另一個實施方案的中孔二氧化硅材料的HREM圖像與電子衍射圖插入圖(左下方是傅立葉變換的插入圖)(長度標尺表示20nm)。
圖4顯示了伊曲康唑在模擬胃液中從固體分散體中釋放率，該分散體由20重量％的伊曲康唑和80重量％的中孔二氧化硅材料組成，其中中孔二氧化硅材料是作為參考的SBA-15(上面的曲線)或已知為MCM-41的沸石(下面的曲線)。
圖5顯示了伊曲康唑在模擬胃液中從固體分散體中的釋放率，該分散體由20重量％的伊曲康唑和80重量％名為Zeotile-4的本發(fā)明一個實施方案的中孔二氧化硅材料組成。
圖6.顯示了安定在模擬胃液中從固體分散體中的釋放率，該分散體由30重量％的安定和70重量％名為Zeotile-4的本發(fā)明一個實施方案的中孔二氧化硅材料組成。
發(fā)明詳述第一方面，本發(fā)明描述了新的一類結(jié)晶氧化物材料(特別是二氧化硅材料)，所述材料具有兩種水平的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性。在第一層，構(gòu)建單元是通過四丙銨模板產(chǎn)生的具有沸石骨架的基本上大小均勻的納米板(例如硅質(zhì)巖-1)。在第二結(jié)構(gòu)層次上，納米板按照與陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面而連接。不受理論的限制，據(jù)信抽空有機分子后，在納米板的內(nèi)部得到微孔，并且納米板之間的中孔取決于沸石板的鋪設(shè)圖案。因此，為排列納米板而使用陽離子表面活性劑(優(yōu)選季銨鹽)或三嵌段共聚物分子是本發(fā)明的另一個目的。在第一個實施方案中，制備了四種不同的鋪設(shè)圖案并直接用電子顯微鏡對其成像。X-射線衍射證實了得自電子顯微鏡的鑲嵌結(jié)構(gòu)。其應(yīng)用領(lǐng)域是用于催化和分子分離，吸附金屬離子，固定生物活性物質(zhì)，光電或介電材料。
在該第一個方面，本發(fā)明涉及通過裝配具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元得到的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，所述中孔結(jié)晶二氧化硅材料具有兩個或多個層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性，并且其中所述納米大小構(gòu)建單元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)在所述中孔結(jié)晶二氧化硅材料的粉末X-射線衍射圖中不產(chǎn)生Bragg型衍射。例如，所述構(gòu)建單元可是具有硅質(zhì)巖-1沸石骨架的基本上大小均勻的納米板。這種納米板可通過四丙銨-離子介導(dǎo)產(chǎn)生，例如Kirschhock等在Angew.Chem.Int.Ed(2001)402637-2640中所述。在該中孔結(jié)晶二氧化硅材料中，所述兩個或多個層次多孔通常包括微孔和中孔，例如在所述納米板內(nèi)至少的微孔和在所述納米板之間至少的中孔。所述納米板優(yōu)選按照與陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面而連接。示范性的陽離子表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨，示范性三嵌段共聚物是Pluronic P123三嵌段共聚物EO20PO70EO20(其中EO代表乙烯氧，而PO代表丙烯氧)。
本發(fā)明的第一個方面的中孔結(jié)晶二氧化硅材料中，例如可使納米板成為大小為2到4nm的“面共用”的雙重單元，并以六邊形對稱形式連接。本發(fā)明的中孔結(jié)晶二氧化硅材料可得自大小為1.3到8.0nm的納米板和/或得自以形似六邊形瓷磚排列的釘狀納米板。
本發(fā)明的第一個方面的中孔結(jié)晶二氧化硅材料可用于許多工業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，例如(但不限于)固定生物活性物質(zhì)，以及光電或介電材料或用于催化、分子分離或金屬離子的吸附。
所以本發(fā)明也涉及用于具有硅質(zhì)巖-1沸石骨架的基本上大小均勻納米板裝配的陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的新穎用途，例如其中所述裝配的進行賦予所述納米板結(jié)構(gòu)的組織性。當(dāng)所述納米板按照與所述陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面而連接時，這是特別有用的。所述陽離子表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨，而所述三嵌段共聚物是Pluronic P123三嵌段共聚物EO20PO70EO20(其意義如上所述)。
本發(fā)明也涉及制備新穎的中孔結(jié)晶氧化物材料，特別是如上所述的二氧化硅材料的方法，該方法包括(a)通過四丙銨-離子介導(dǎo)產(chǎn)生具有沸石骨架的納米板和(b)通過與陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的相互作用裝配所述納米板。所述陽離子表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨，而所述三嵌段共聚物是Pluronic P123三嵌段共聚物EO20PO70EO20(其意義如上所述)。該方法還可任選包括除去所述四丙銨-離子和所述陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的步驟，其中所述除去步驟可通過例如氧化(例如使用如硝酸等強酸)和/或溶劑(例如使用乙醇)浸出和/或煅燒實現(xiàn)。
本發(fā)明第一個方面的中孔結(jié)晶氧化物材料，例如二氧化硅材料易于和其它中孔材料相區(qū)分。如圖1-a所示，晶面間距小于1.5nm的粉末X-射線衍射圖中不存在峰清楚地證明，納米大小的構(gòu)建單元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)不存在Bragg型衍射。所有位于晶面間距大于1.5nm的所述X-射線衍射圖的特征峰與納米板的鋪設(shè)圖案有關(guān)，而與其內(nèi)部結(jié)構(gòu)無關(guān)。就這種表征而言，為了避免產(chǎn)生來自四丙銨-離子或陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的任何干擾峰，粉末X-射線衍射應(yīng)優(yōu)選在去除這些分子后進行。
在類似但更廣泛的概念中，本發(fā)明涉及基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，該材料通過裝配具有沸石骨架的納米大小的構(gòu)建單元獲得，其中所述裝配過程在有一種或多種兩親非陰離子表面活性劑的條件下進行，其中所述基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料具有兩個或多個層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性，并且其中所述納米大小構(gòu)建單元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)在所述基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的粉末X-射線衍射圖中不產(chǎn)生Bragg型衍射。使用技術(shù)人員熟知的分析技術(shù)，易于區(qū)分這種材料和其它本領(lǐng)域已知的中孔材料。粉末X-射線衍射圖中不存在晶面間距小于1.5nm和/或約大于3度的衍射角θ(2θ約大于6度)的峰清楚地證明，納米大小的構(gòu)建單元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)不存在Bragg型衍射。為了避免產(chǎn)生來自所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑分子的任何干擾峰，所述粉末X-射線衍射應(yīng)優(yōu)選在去除這些分子后進行。
在本發(fā)明的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料中，所述基于氧化物的材料可含有一種或多種選自二氧化硅、氧化鍺和其它金屬氧化物的氧化物。優(yōu)選的非金屬氧化物是二氧化硅。金屬氧化物可得自元素周期表4-12族的任何金屬。優(yōu)選的金屬是鋁和過渡金屬。
示范性的金屬氧化物優(yōu)選是選自氧化鋁、二氧化鈦、氧化鋯、二氧化鈰、氧化錳、氧化鈮、氧化鉭、氧化鎢、氧化錫、氧化鎵、氧化鐵和氧化鉿。本發(fā)明的基于中孔氧化物的材料可含有與一種或多種這種金屬氧化物結(jié)合的二氧化硅，該金屬氧化物按照最終材料的用途來選擇。例如，各種比例的二氧化硅、氧化鋁、二氧化鈦、氧化鋯及其混合物可用作酸性催化劑。中孔氧化鎢材料可用作許多基于釕的催化劑的載體，該催化劑用于各種化學(xué)反應(yīng)，包括聚合反應(yīng)、復(fù)分解反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)、氫化-胺化反應(yīng)、氮丙啶化反應(yīng)(aziridination)等。中孔半導(dǎo)體氧化物材料可應(yīng)用于工業(yè)，例如制造燃料電池。
由于可設(shè)想應(yīng)用領(lǐng)域和最一般的工業(yè)需要，該材料優(yōu)選是-本發(fā)明材料的構(gòu)建單元的大小約是1到8nm，和/或-基于氧化物的材料具有一種或多種類型的中孔，每種孔的平均大小約為2到15nm。文中使用的術(shù)語“中孔的類型”指不受特別限制的幾何形狀并且可是，例如六邊形的、立方形的、薄層狀等，和/或-如從所述基于中孔氧化物的材料的氮吸附/解吸等溫線中通過Barrett-Joyner-Halenda(以下稱為BJH)分析所證明的，所述一種或多種類型的中孔的每一種具有狹窄的孔徑分布，即幾乎均勻的孔徑分布。BJH分析通常為本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員使用來估計孔徑分布。
按照一個實施方案，存在于本發(fā)明基于氧化物的材料中的納米大小構(gòu)建單元可指優(yōu)選的具有沸石骨架(例如(但不限于)硅質(zhì)巖-1沸石骨架)的基本上大小均勻的納米板(按照Kirschhock等在J.Phys.Chem.(1999)10311021-11027中使用的術(shù)語)。
按照本發(fā)明，納米大小的構(gòu)建單元優(yōu)選通過選自四-烷基銨離子、四烷基鏻離子和雙結(jié)構(gòu)(二聚的)四烷基銨離子的介導(dǎo)劑生產(chǎn)，其中每個烷基獨立地具有2到4個碳原子。一種或多種所述烷基優(yōu)選是丙基。說明書中使用的術(shù)語“雙結(jié)構(gòu)”，特別是涉及表面活性劑時，指由通過間隔基化學(xué)結(jié)合的兩種優(yōu)選相同的烴類分子組成的有機分子。兩條末端烴類尾部可短可長；兩個極性頭部基團可是陽離子或非陰離子的；間隔基可短可長。這種化合物更多的細節(jié)可參考B.S.Sekhon，Resonance(2004年3月)42-45頁。
按照本發(fā)明的一個實施方案，納米大小的構(gòu)建單元可按照所述納米大小構(gòu)建單元與所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面連接。所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑優(yōu)選選自兩親非陰離子分子和兩親陽離子分子或物質(zhì)。例如，兩親非陰離子物質(zhì)可選自兩親嵌段共聚物、陽離子雙結(jié)構(gòu)(二聚的)表面活性劑和C12-18烷基三甲基鹵化銨表面活性劑。任何鹵化物均合適，優(yōu)選溴化物和氯化物。當(dāng)使用兩親陽離子物質(zhì)，例如氯化物表面活性劑或陽離子雙結(jié)構(gòu)(二聚的)表面活性劑時，約12到18個碳原子的烴類尾部的長度，優(yōu)選14到16個碳原子的長度，對于生產(chǎn)效率是重要的。優(yōu)選的表面活性劑是十六烷基三甲基氯化銨(HTACl)，十二烷基三甲基溴化銨(DTABr)，十四烷基三甲基溴化銨(TTABr)和十八烷基三甲基溴化銨(OTABr)。在這種情況下，在堿性條件下進行相互作用是重要的，并且在更具體的實施方案中，相互作用可在具有一種或多種選自鋁酸鹽、硼酸鹽和元素周期表中的3d過渡金屬的酸鹽的情況下進行。優(yōu)選的能與單價陽離子(例如Na+、K+和NH4+)結(jié)合并且能溶于水的有機或無機鹽是NaCl、KCl、CH3COONa、NaBr、Na2SO4、NaNO3、NaClO4、NaClO3、乙二胺四乙酸鈉、脂肪酸二鈉鹽、1，3-苯二磺酸二鈉或氨三乙酸鈉。這種能與單價陽離子形成鍵的有機或無機鹽的優(yōu)選用量為每摩爾烷基三甲基鹵化銨大約使用1到15摩爾鹽。
當(dāng)一種或多種兩親非陰離子物質(zhì)是兩親嵌段共聚物時，相互作用優(yōu)選在酸性條件下進行。合適的兩親非陰離子物質(zhì)是聚(乙烯氧)-聚(烯化氧)-聚(乙烯氧)三嵌段共聚物，其中烯化氧部分具有至少3個碳原子，例如丙烯氧或丁烯氧部分，更優(yōu)選的是這種三嵌段共聚物中每個嵌段中乙烯氧部分的數(shù)目至少是5和/或其中中心嵌段的烯化氧部分的數(shù)目至少是30。此外，合適的表面活性劑包括任何具有8到30的親水-親脂平衡(HLB)的非離子表面活性劑，例如(但不限于)烷烯氧(通常是乙烯氧)與脂肪醇、脂肪酸、烷基酚(例如辛基酚或壬基酚)、烷基胺或至少具有一個活性氫原子的類似化合物的反應(yīng)產(chǎn)物。這種化合物的碳鏈長度至少是8到18個碳原子。其市售可得例子是已知商品名為Mirj 52、Mirj45(聚氧乙烯硬脂酸酯)、Pluronic 123等產(chǎn)品。
本發(fā)明的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的優(yōu)選特征在于具有兩個或多個層次的孔隙，該孔隙包括至少一種微孔和至少一種中孔，例如在所述納米大小構(gòu)建單元內(nèi)的微孔和在所述納米大小構(gòu)建單元之間的至少一種中孔。例如，所述構(gòu)建單元可以六邊形形式裝配或排列并且大小約為1到8nm。另一個特征是可具有厚度約為1到4nm的中孔壁。
本發(fā)明基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料具有各種工業(yè)應(yīng)用性，例如水處理、催化劑支撐物等，并且在生物活性物質(zhì)的固定或固定化中最有用，其中所述生物活性物質(zhì)的分子量優(yōu)選約在200到1,000之間。雖然有待固定化的活性物質(zhì)主要應(yīng)是任何種類的合成藥物或分子(包括農(nóng)藥、殺蟲劑、殺真菌劑等)，本發(fā)明主要用在由于藥物的水溶性差而難以解決制備問題的場合。所以，所述生物活性物質(zhì)優(yōu)選是溶解性差的治療藥物，例如屬于生物藥物分類系統(tǒng)的II類和IV類的可分類藥物并優(yōu)選在室溫和生理pH時，水溶性約低于2.5mg/ml，甚至在0.1和1mg/ml之間(即，如美國藥典所定義的“極其微溶”)，甚至是低于0.1mg/ml(即，如美國藥典所定義的“實際上不溶”)，甚至約低于5μg/ml以及甚至水溶性可低至0.2μg/ml。這種藥物的非限制性例子包括，例如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、尼莫地平、氟滅酸、呋喃苯胺酸、甲滅酸、芐氟噻嗪、芐噻嗪、利尿酸、尼群地平、伊曲康唑、沙康唑(saperconazole)、曲格列酮(troglitazone)、哌唑嗪、阿扎伐醌(atovaquone)、炔羥雄烯異唑、格列本脲、灰黃霉素、酮康唑、卡馬西平、磺胺嘧啶、氟苯尼考、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、阿嗎靈、苯溴馬隆、苯甲酸芐酯、倍他米松、氯霉素、氯磺丙脲、氯噻酮、安妥明、安定、雙香豆素、洋地黃毒苷、乙苯妥英、苯乙哌啶酮、氫化可的松、氫氟甲噻嗪、氫化喹寧、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、奈普生、呋喃并色酮、硝基安定、硝化呋呶托英、安乃近、去甲羥安定、罌粟堿、苯丁唑酮、苯妥英、氫化潑尼松、潑尼松、利血平、螺甾內(nèi)酯、苯?；前?、碘胺二甲氧噠嗪、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧噠嗪、琥珀?；前粪邕?、磺胺甲基硫代二嗪、新諾明(也與三甲氧芐二氨嘧啶混合)磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、硫代異噁唑、舒必利、睪酮和二氨基嘧啶。二氨基嘧啶合適的例子包括(但不限于)2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)嘧啶(稱為三甲氧芐二氨嘧啶)、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基芐基)嘧啶(稱為雙氨藜蘆嘧啶)、2，4-二氨基-5-(3，4，6-三甲氧基芐基)嘧啶、2，4-二氨基-5-(2-甲基-4，5-二甲氧基芐基)嘧啶(稱為奧美普林)、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-5-溴代芐基)嘧啶和2，4-二氨基-5-(4-氯-苯基)-6-乙基嘧啶(稱為乙嘧啶)。上述藥物已知屬于G.Amidon等在Pharm.Res.(1995)12413-420中所述生物藥物分類系統(tǒng)中的II類(溶解性差，高度可滲透性)或IV類(溶解性差，可滲透性差)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，這些藥物屬于各種治療類型，包括利尿劑、抗高血壓藥物、抗病毒藥物、抗細菌藥物、抗真菌劑等并且不僅限于人用或獸用。所述生物活性物質(zhì)的大小優(yōu)選合適于截留進本發(fā)明的基本上基于有序的中孔氧化物的材料中。
本發(fā)明也涉及兩親非陰離子分子用于裝配具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元的用途，例如所述裝配的進行賦予所述納米大小構(gòu)建單元以結(jié)構(gòu)組織性。在這種用途的所述骨架內(nèi)，納米大小的構(gòu)建單元可按照與所述兩親非陰離子分子的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面連接。合適的兩親非陰離子分子已在上文得到詳細披露。有待裝配的納米大小構(gòu)建單元通常含有一種或多種選自二氧化硅、氧化鍺和其它金屬氧化物的氧化物，所有氧化物如上文所述，并且所述裝配導(dǎo)致形成了基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，該材料優(yōu)選具有上述特征(尤其是有關(guān)粉末X-射線衍射圖)。
本發(fā)明也提供制備上述基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的方法，所述方法包括(a)通過選自四-烷基銨離子、四烷基鏻離子和雙結(jié)構(gòu)(二聚的)四烷基銨離子的介導(dǎo)制劑制備具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元，其中每種烷基獨立地具有2到4個碳原子，和(b)通過與一種或多種兩親非陰離子物質(zhì)的相互作用裝配所述納米大小構(gòu)建單元來生產(chǎn)基于中孔氧化物的材料。所述兩親非陰離子物質(zhì)優(yōu)選兩親非離子分子和兩親陽離子分子，更優(yōu)選兩親嵌段共聚物、陽離子雙結(jié)構(gòu)(二聚)表面活性劑和C12-18烷基三甲基鹵化銨表面活性劑或陽離子雙結(jié)構(gòu)(二聚)表面活性劑，其中相互作用在堿性條件下進行，任選在存在一種或多種選自鋁酸鹽、硼酸鹽和元素周期表中的3d過渡金屬的酸鹽的情況下進行。在該方法的另一個具體實施方案中，兩親非陰離子物質(zhì)是具有HLB為8到30的表面活性劑并且可是兩親嵌段共聚物，其中相互作用在酸性條件下進行。這種兩親嵌段共聚物可是聚(乙烯氧)-聚(烯化氧)-聚(乙烯氧)三嵌段共聚物，其中烯化氧部分具有至少3個碳原子。
本發(fā)明的方法優(yōu)選還包括一或多個步驟，例如得自步驟(b)的基于中孔氧化物的材料的煅燒、氧化或溶劑提取來除去在步驟(a)和(b)中引入的有機物質(zhì)。當(dāng)中孔材料要應(yīng)用于所述有機物質(zhì)可視為對人或動物體有毒或有害的場合時，該額外步驟特別有用，尤其是在獸用或藥用或農(nóng)用方面。
值得注意的是，為了生物活性物質(zhì)的固定或固定化，不僅可用文中詳細描述的中孔材料，而且可用一些具有一種或多種水平的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性的基于中孔有序氧化物的替代材料，前提是當(dāng)所述基于有序氧化物的材料具有單一水平的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性時，該材料在不存在α-生育酚聚乙二醇酯模板生物分子的情況下獲得?；趩我挥行蜓趸锏牟牧系暮线m例子包括，例如美國專利號6,592,764中披露的名為SBA-15的材料以及美國專利號6,669,924中披露的材料。雖然這種材料不同于本發(fā)明的材料并且工業(yè)重現(xiàn)性低于本發(fā)明的材料，但它們在生物活性物質(zhì)制劑(優(yōu)選溶解性差的治療性合成藥物(例如分類屬于生物藥物分類系統(tǒng)的II類或IV類的藥物)中可提供類似的優(yōu)點，前提是所述生物活性物質(zhì)適合于截留進所述基本上基于有序的中孔氧化物的材料中(例如，所述生物活性物質(zhì)的分子量優(yōu)選約在200到1,000之間)。示范性生物活性物質(zhì)包括伊曲康唑和安定。
如上文所解釋的，基本上基于有序的中孔氧化物的材料優(yōu)選具有兩個或多個層次的孔隙和有序性，這種孔隙和有序性優(yōu)選通過裝配具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元來獲得，并且其中所述裝配在存在一種或多種兩親非陰離子表面活性劑的條件下進行。如粉末X-射線衍射圖中不存在晶面間距小于1.5nm和/或約大于3度的衍射角θ(2θ約大于6度)的峰清楚地證明，納米大小構(gòu)建單元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)更優(yōu)選在所述基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的粉末X-射線衍射圖中不產(chǎn)生Bragg型衍射，所述的粉末X-射線衍射測試優(yōu)選在去除所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑后進行。
以上有用的發(fā)明可采用含有生物活性物質(zhì)和基本上基于有序的中孔氧化物的材料的藥物組合物形式，其中所述基于有序的氧化物的材料具有一種或多種水平的孔隙和有序性，前提是當(dāng)所述基于有序氧化物的材料具有單一層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性時，該材料在不存在α-生育酚聚乙二醇酯模板生物分子的情況下獲得。該材料優(yōu)選藥物組合物，其中所述生物活性物質(zhì)(優(yōu)選溶解性差的藥物)的分子量約在200和1,000之間。該藥物組合物還可含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑(本領(lǐng)域標準的賦形劑)，并且該藥物組合物尤其適用于提供在體內(nèi)立即釋放所述生物活性物質(zhì)。
本發(fā)明的立即釋放藥物組合物還可含有一種或多種藥學(xué)上可接受的填料。前述的藥學(xué)上可接受的填料例如可選自水膠體(例如黃原膠)、粘合劑、助流劑、潤滑劑、表面活性劑和稀釋劑。文中使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的填料”指在某種程度上是惰性的任何物質(zhì)，即其本質(zhì)上不具有任何治療和/或預(yù)防作用，但不會有害地干擾所配制的藥物或藥學(xué)活性成分的治療或預(yù)防性能。這種填料的性質(zhì)和用量對本發(fā)明不是關(guān)鍵的。它們可包括粘合劑，例如淀粉、明膠、葡萄糖、海藻酸、海藻酸鈉和鉀、水溶性丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等；天然和合成的礦物填料或助流劑，例如熱解法(膠態(tài)的)二氧化硅(例如，以商品名Aerosil市售可得)、硅酸鎂(如滑石粉、硅藻土)、硅酸鋁(如高嶺土、蒙脫石或云母)、硅酸鎂鋁(如硅鎂土和蛭石)、碳(如木炭)、硫磺和高度分散的硅酸聚合物；水溶性稀釋劑，例如乳糖、山梨醇等。
本發(fā)明的立即釋放藥物組合物的其它賦形劑可合適地選自分子量約在300和5,000之間的聚乙二醇和聚丙二醇；甘油；丙二醇和甘油酯(例如聚乙二醇脂肪酸的單、二和三酸甘油酯，包括以商品名Gelucire市售可得的那些)。后者合適的例子包括那些同時具有衍生自甘油酯和聚乙二醇酯的部分的物質(zhì)。例如，使用聚糖基化甘油酯是合適的。文中使用的術(shù)語“聚糖基化甘油酯”表示分子量優(yōu)選約在200和600之間的單、二和三酸甘油酯與C8-C18脂肪酸的聚乙二醇(PEG)單和二酯的混合物，該混合物還可任選含有甘油和/或游離的PEG，其親水-親脂平衡(HLB)值受PEG的鏈長控制，而熔點受脂肪酸、PEG的鏈長以及脂肪鏈的飽和程度控制，因此受起始油的控制。類似地，文中使用的術(shù)語“C8-C18脂肪酸”表示各種比例的飽和的辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸與對應(yīng)的不飽和酸的混合物。技術(shù)人員熟知，這些脂肪酸的比例可隨起始油的功能而變。后者的例子包括(但不限于)飽和的聚糖基化C8-C10甘油酯，例如GattefosseCorporation以商品名Labrasol出售的PEG-8辛酸/癸酸甘油酯；HulsAktiengesellschaft以商品名Softigen 767出售的PEG-6辛酸/癸酸甘油酯；Croda以商品名Crovol M-70出售的PEG-60玉米甘油酯；Henkel Corporation以商品名Emulgin B2出售的Ceteareth-20；Gattefosse Corporation以商品名Transcutol出售的二乙二醇一乙酯；熔點約為42-48℃以及HLB約為8到16的C8-C18飽和的聚糖基化甘油酯的混合物，例如Gattefosse Corporation以商品名Gelucire 48/09、Gelucire 44/14和Gelucire42/12出售的；及上述物質(zhì)各種比例的混合物。當(dāng)例如使用聚乙二醇時，其可含有分子量較高的固體成分以及分子量較低的液體成分，后者作為增塑劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，立即釋放組合物中的生物活性物質(zhì)的量約是組合物重量的0.5％到50％、優(yōu)選2到40％，更優(yōu)選5到30％。技術(shù)人員易于理解，立即或快速釋放是在不同藥物之間和一種藥物的不同載荷之間變化顯著的特性。就本發(fā)明的目的而言，快速釋放指在生理條件下(pH、溫度)最多30分鐘內(nèi)，優(yōu)選最多15分鐘內(nèi)，更優(yōu)選最多10分鐘內(nèi)釋放至少60％的藥物，就藥物載荷而言，約是藥物組合物重量的5％到40％，優(yōu)選從10％到30％。
按照本發(fā)明，立即釋放藥物組合物還可任選含有一種或多種不同于具有差水溶性的其它藥物，但優(yōu)選屬于相同的治療類型，特別是當(dāng)需要聯(lián)合藥物治療時。
總之，按照我們的發(fā)明，差溶解性藥物的快速釋放可通過將藥物分子負載至具有特定孔隙和結(jié)構(gòu)有序性的二氧化硅載體材料上來實現(xiàn)。為實現(xiàn)這種快速釋放，二氧化硅材料存在最優(yōu)化的孔徑范圍。最優(yōu)化的孔徑是約4到14nm。更優(yōu)選在5和12nm之間，最優(yōu)選從約6到10nm。優(yōu)選具有該范圍內(nèi)的平均孔徑以及狹窄的孔徑分布的二氧化硅載體。
應(yīng)用于快速藥物釋放的二氧化硅材料的合適性可基于-196℃的氮吸附等溫線來評價。按照國際純粹化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)(Sing等.，PureAppl.Chem.(1985)57(4)603)的分類，合適的二氧化硅材料表現(xiàn)出H1型滯后回線，這是具有均勻、開放末端管形孔隙的狹窄孔徑分布的吸附劑的特征。產(chǎn)生H2型滯后回線或不佳滯后回線的二氧化硅材料應(yīng)認為不適合用于快速藥物釋放。
本發(fā)明的中孔材料(“Zeotile”)是結(jié)合了微孔和中孔硅酸鹽結(jié)構(gòu)的優(yōu)點的意想不到地堅固的材料。它們在空氣中可耐約400℃達數(shù)小時。以下實施例闡述了該材料結(jié)構(gòu)的多樣性及其在藥物傳送中的用途，特別是用于溶解性差藥物的立即釋放。從結(jié)構(gòu)的角度出發(fā)，其它組合也是可能的，并且可使用本說明書的指導(dǎo)內(nèi)容生產(chǎn)。在第一結(jié)構(gòu)層次，可使用具有替代類型骨架的納米板或構(gòu)建單元并可含有雜原子。在第二結(jié)構(gòu)層次，可通過轉(zhuǎn)換提供結(jié)構(gòu)的試劑的種類和/或合成條件來改變鋪設(shè)圖案而不脫離本發(fā)明的范圍，所述合成條件是，例如納米板的濃度、納米板的組成、提供結(jié)構(gòu)的試劑的濃度、溫度等。
實施例1通過在攪拌條件下在32.13g水性四丙基氫氧化銨溶液(濃度為40重量％)中水解原硅酸四乙酯(37.32g，市售得自Acros，純度為98％)來制備納米板。水解后，加入30.55g水并繼續(xù)攪拌24小時。通過合成條件來控制納米板的大小(在該實施例中體積是1.3×2.0×4.0nm3)。
然后在攪拌條件下將在80℃加熱的60g 10重量％十六烷基三甲基溴化銨(市售得自Acros，純度為99％)與20g納米板懸浮液混合，該項操作繼續(xù)20分鐘。通過過濾回收沉淀物，用水清洗并于60℃干燥兩天。通過將3g得到的固體在含有0.02摩爾硝酸的200ml乙醇中于77℃調(diào)漿1小時以除去有機模板有機分子(四丙基氫氧化銨和十六烷基三甲基溴化銨)。過濾回收固體并用乙醇清洗。用硝酸重復(fù)氧化兩次。最終樣品于60℃干燥過夜。
圖1所示的粉末X-射線衍射(XRD)和高分辨率電子顯微鏡(HREM)照片用于鑒定得到的超結(jié)構(gòu)的特征，即得到的材料的結(jié)構(gòu)有序性。如圖1-a所示，XRD圖譜未揭示內(nèi)部納米板信息，而是僅提供了所述納米板的鋪設(shè)圖案的相關(guān)信息，所有特征峰位于晶面間距在1.5和4.0nm之間。估計是由于一個個分散的納米板體積小，所以它不產(chǎn)生與它們的內(nèi)部結(jié)構(gòu)有關(guān)的Bragg型衍射。在該材料中，由于鋪設(shè)中微弱的排列缺陷而不產(chǎn)生這種Bragg型衍射。
HREM中，使用第強度電子束和中等放大率來使電子束對結(jié)構(gòu)的破壞最小。HREM圖形(圖1-b)在過焦點條件下獲得，在該條件下圖形直接表示結(jié)構(gòu)；亮點對應(yīng)于通道的投影。在該HREM圖形上，所示的投影鑲嵌結(jié)構(gòu)是重疊的。該樣品中存在文中命名為Zeotile-1的第一種超結(jié)構(gòu)。在Zeotile-1中，迫使納米板成為面共用的雙重納米板單元，尺寸為2.6×2.0×4.0nm3并以六邊形對稱形式相連。HREM圖形的傅立葉變換(圖右上方的插入圖)僅顯示了納米板鋪設(shè)的信息，未反映內(nèi)部納米板結(jié)構(gòu)的相關(guān)信息。
實施例210g Pluronic P123三嵌段共聚物(市售得自BASF，分子式EO20PO70EO20)在攪拌條件下溶解于90g水中。24g這種溶液與8g 5M HCl水溶液合并。在類似于實施例1的第一步的條件下制備的18g納米板懸浮液在劇烈攪拌下緩慢地與另一份9g 5M HCl溶液合并并最終與酸性三嵌段共聚物溶液合并，所述納米板懸浮液中納米板的體積是1.3×8.0×4.0nm3(通過酸化納米板懸浮液獲得)?；旌衔镌陟o止條件下于90℃加熱4天。固態(tài)產(chǎn)物形成并以12,000rpm離心從液體中分離出固體。產(chǎn)物用水清洗直至pH超過3。樣品于60℃干燥并最終以0.5℃/分鐘的升溫速度于350℃煅燒。
高分辨率電子顯微鏡(HREM)用于鑒定所得材料(文中命名為Zeotile-4)的結(jié)構(gòu)有序性。如圖3所示，Zeotile-4由形似六邊形瓷磚排列的釘狀納米板組成，用作構(gòu)建單元的大納米板在圖形中清晰可見。在HREM中，鋪設(shè)圖案在達到微米大小的整個一個個Zeotile顆粒表現(xiàn)得高度完美。HREM圖形的傅立葉變換(圖左下方的插入圖)僅顯示了納米板鋪設(shè)的信息，未反映內(nèi)部納米板結(jié)構(gòu)的相關(guān)信息。
該材料的硅質(zhì)巖-1構(gòu)建嵌段的完整性也用29Si MAS NMR(核磁共振)得到證實，顯示了在納米板鋪設(shè)過程和模板有機物質(zhì)抽真空期間維持了獨特的納米板的硅連接性。此外，-196℃的氮吸附等溫線和烷烴分離實驗證實了在中孔以外還存在具有精確直徑(實施例2中是9.4nm)的硅質(zhì)巖-1微孔。
實施例36g粉末狀的十六烷基三甲基溴化銨(市售得自Acros，純度為99％)在劇烈攪拌條件下緩慢加入按照實施例1制備的20g納米板懸浮液中，然后加入60g水。漿狀物攪拌24小時，接著在靜態(tài)于100℃加熱72小時。然后按照與實施例1相同的方法處理得到的沉淀物。
圖2所示的粉末X-射線衍射(XRD)和高分辨率電子顯微鏡(HREM)照片用于鑒定命名為Zeotile 2的所得材料的結(jié)構(gòu)有序性。如圖2所示，XRD圖譜未揭示內(nèi)部納米板信息，而是僅提供了所述納米板的鋪設(shè)圖案的相關(guān)信息，所有特征峰位于小于3度的角θ(2θ小于6度)。估計是由于一個個分散的納米板體積小，它不產(chǎn)生與它們的內(nèi)部結(jié)構(gòu)有關(guān)的Bragg型衍射。
電子衍射(ED)和HREM圖形證實了Zeotile-2是從非常類似于Zeotile-1(實施例1)的單元構(gòu)建，但它具有體心立方對稱性。
實施例4使用來自各種沸石材料的固體分散體研究來自Janssen Pharmaceutica(Beerse，比利時)的伊曲康唑(純度高于99％)的釋放。伊曲康唑完全溶解于二氯甲烷后，懸浮SBA-15(按照美國專利號6,592,764制備)或MCM-41(一種市售可得的沸石)并攪拌混合物20小時。然后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或噴霧干燥除去溶劑，粉末在減壓條件下于40℃繼續(xù)干燥48小時。藉此制備了具有20％藥物載荷的固體分散體。為研究藥物釋放，固體分散體在攪拌條件下于37℃懸浮于模擬胃液(按照美國藥典定義)中。使用高效液相色譜(HPLC)以特定的時間間隔測量溶解介質(zhì)中的藥物濃度。所有的實驗均進行三次。
使用等容HPLC方法測量伊曲康唑濃度。HPLC系統(tǒng)由Achrome L-7100HPLC泵、裝有100μl進樣環(huán)的L-7200型自動進樣器、設(shè)置于257nm的L-7420型紫外檢測器和D-7000接口組成，所有的裝置均來自Merck(Darmstadt，德國)。使用D-7000HSM軟件檢測紫外信號并對峰進行積分。所有的色譜分離均于室溫進行。12.5×0.4cm柱裝有LiChrospher100RP-18(5μm)(也來自Merck，Darmstadt，德國)。由乙腈/四丁基硫酸氫銨0.01N(55∶45體積/體積)組成的流動相用膜過濾器(0.45μm)過濾并在使用前用超聲波脫氣。流量是1ml/分鐘。
圖4顯示了伊曲康唑從20％藥物和80％SBA-15或MCM-41組成的固體分散體中溶解到模擬胃液中的情況。在使用SBA-15的情況中，釋放速率(10分鐘后約68％)以及溶解藥物的最大量顯著高于使用MCM-41的情況中。
實施例5重復(fù)實施例4，除了使用的沸石材料是實施例3的，即Zeotile-4。圖5顯示了伊曲康唑從Zeotile-4組成的固體分散體中溶解到模擬胃液中的情況。從和圖4直接比較可以明確地看出，使用Zeotile-4時，釋放速率(10分鐘后約釋放63％)顯著高于使用MCM-41的情況(10分鐘后約釋放20％)。
實施例6重復(fù)實施例5的步驟，但使用的藥物是安定。圖6顯示了安定從以下固體分散體中溶解到模擬胃液中的情況-30％藥物載荷與4％Mirj(◆)；-30％藥物載荷(■)；
-含有30％藥物的物理混合物(未處理)(▲)；-含有30％藥物的物理混合物(處理的)(□)
權(quán)利要求
1.一種通過裝配具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元獲得的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，所述中孔結(jié)晶二氧化硅材料具有兩個或多個層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性，并且其中所述納米大小構(gòu)建單元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)在所述中孔結(jié)晶二氧化硅材料的粉末X-射線衍射圖中不會產(chǎn)生Bragg型衍射。
2.如權(quán)利要求1所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述構(gòu)建單元是具有硅質(zhì)巖-1沸石骨架的基本上大小均勻的納米板。
3.如權(quán)利要求2所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述納米板通過四丙基銨離子介導(dǎo)產(chǎn)生。
4.如權(quán)利要求2或3所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述納米板按照與陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面連接。
5.如權(quán)利要求2到4中任一項所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述兩個或多個層次的孔隙在所述納米板中至少含有一種微孔并且在所述納米板之間至少含有一種中孔。
6.如權(quán)利要求4所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述陽離子表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨。
7.如權(quán)利要求4所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述三嵌段共聚物是Pluronic P123三嵌段共聚物EO20PO70EO20。
8.如權(quán)利要求4或6所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述材料是Zeotile 1，其粉末X-射線衍射圖和高分辨率電子顯微鏡照片基本上如圖1所示。
9.如權(quán)利要求8所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，促使所述納米板成為2到4nm大小的面共用的雙重單元并以六邊形對稱形式連接。
10.如權(quán)利要求4或7所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述材料是Zeotile 4，其高分辨率電子顯微鏡照片基本上如圖3所示。
11.如權(quán)利要求10所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述材料由大小為1.3到8nm的納米板獲得。
12.如權(quán)利要求10或11所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述材料由大小為4到8nm的納米板獲得。
13.如權(quán)利要求10到12中任一項所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述材料由形似六邊形瓷磚排列的釘狀納米板獲得。
14.如權(quán)利要求1到13中任一項所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料的用途，其特征在于，所述用途用于固定生物活性物質(zhì)。
15.如權(quán)利要求1到13中任一項所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料的用途，其特征在于，所述用途是作為光電或介電材料或用于催化、分子分離或吸附金屬離子。
16.陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子在裝配具有硅質(zhì)巖-1沸石骨架的基本上大小均勻的納米板中的用途。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于，所述裝配的進行能賦予所述納米板結(jié)構(gòu)組織性。
18.如權(quán)利要求16或17所述的用途，其特征在于，所述納米板按照與陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面而連接。
19.如權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于，所述陽離子表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨。
20.如權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于，所述三嵌段共聚物是PluronicP123三嵌段共聚物EO20PO70EO20。
21.一種制備如權(quán)利要求2到4中任一項所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(a)通過四丙銨-離子介導(dǎo)產(chǎn)生具有沸石骨架的納米板，和(b)通過與陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的相互作用裝配所述納米板。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述陽離子表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述三嵌段共聚物是PluronicP123三嵌段共聚物EO20PO70EO20。
24.如權(quán)利要求21到23中任一項所述的方法，其特征在于，還包括除去所述四丙基銨離子和所述陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的步驟。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，除去所述四丙基銨離子和所述陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子是通過氧化或煅燒實現(xiàn)的。
26.如權(quán)利要求1所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，不存在來自所述納米大小構(gòu)建單元的Bragg型衍射表現(xiàn)為在粉末X-射線衍射圖中不存在小于1.5nm的晶面間距的峰。
27.如權(quán)利要求1或26所述的中孔結(jié)晶二氧化硅材料，其特征在于，所述粉末X-射線衍射測試在除去所述四丙基銨離子和所述陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子以后進行。
28.一種通過裝配具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元獲得的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其中所述裝配在有一種或多種兩親非陰離子表面活性劑的條件下進行，其中所述基于基本上中孔結(jié)晶氧化物的材料具有兩個或多個層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性，并且其中所述納米大小構(gòu)建單元的內(nèi)部結(jié)構(gòu)在所述基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的粉末X-射線衍射圖中不產(chǎn)生Bragg型衍射。
29.如權(quán)利要求28所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，不存在來自所述納米大小構(gòu)建單元的Bragg型衍射表現(xiàn)為在粉末X-射線衍射圖中不存在小于1.5nm的晶面間距和/或大于3度的衍射角度的峰。
30.如權(quán)利要求28或29所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述粉末X-射線衍射測試在除去所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑以后進行。
31.如權(quán)利要求28到30中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述基于氧化物的材料含有一種或多種選自二氧化硅、氧化鍺和其它金屬氧化物的氧化物。
32.如權(quán)利要求28到31中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述基于氧化物的材料含有選自氧化鋁、二氧化鈦、氧化鋯、二氧化鈰、氧化錳、氧化鈮、氧化鉭、氧化鎢、氧化錫、氧化鎵、氧化鐵和氧化鉿的一種或多種金屬氧化物。
33.如權(quán)利要求28到32中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述構(gòu)建單元的大小約為1到8nm。
34.如權(quán)利要求28到33中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述材料具有一種或多種類型的中孔，每一類型中孔的平均大小約是2到15nm。
35.如權(quán)利要求28到34中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述材料具有一種或多種類型的中孔，每一類型中孔均具有通過Barrett-Joyner-Halenda分析從所述基于中孔氧化物的材料的氮吸附/解吸等溫線計算的狹窄孔徑分布。
36.如權(quán)利要求28到35中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述納米大小構(gòu)建單元是具有沸石骨架的基本上大小均勻的納米板。
37.如權(quán)利要求28到36中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述納米大小構(gòu)建單元是具有硅質(zhì)巖-1沸石骨架的基本上大小均勻的納米板。
38.如權(quán)利要求28到37中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述納米大小構(gòu)建單元是通過使用選自四-烷基銨離子、四烷基鏻離子和雙結(jié)構(gòu)(二聚的)四烷基銨離子的介導(dǎo)劑產(chǎn)生的，其中每個烷基獨立地具有2到4個碳原子。
39.如權(quán)利要求28到38中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述烷基是丙基。
40.如權(quán)利要求28到39中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述納米大小構(gòu)建單元按照所述納米大小構(gòu)建單元與所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面連接。
41.如權(quán)利要求40所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑選自兩親非離子分子和兩親陽離子分子。
42.如權(quán)利要求40或41所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑選自兩親嵌段共聚物、陽離子雙結(jié)構(gòu)(二聚的)表面活性劑和C12-18烷基三甲基鹵化銨表面活性劑。
43.如權(quán)利要求40到42中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑是C12-18烷基三甲基鹵化銨表面活性劑或陽離子雙結(jié)構(gòu)(二聚)表面活性劑，其中相互作用在堿性條件下進行。
44.如權(quán)利要求43所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述相互作用可在具有一種或多種選自鋁酸鹽、硼酸鹽和元素周期表中3d過渡金屬的酸鹽的情況下進行。
45.如權(quán)利要求40到42中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑是兩親嵌段共聚物并且其中相互作用在酸性條件下進行。
46.如權(quán)利要求40到42中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述一種或多種兩親非陰離子物質(zhì)是聚(乙烯氧)-聚(烯化氧)-聚(乙烯氧)三嵌段共聚物，其中烯化氧部分具有至少3個碳原子。
47.如權(quán)利要求28到46中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述兩個或多個層次的孔隙在所述納米大小骨架單元內(nèi)至少含有一種微孔，并且在所述納米大小構(gòu)建單元之間至少含有一種中孔。
48.如權(quán)利要求28到47中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述構(gòu)建單元以六邊形方式裝配或排列。
49.如權(quán)利要求28到47中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述材料得自大小約是1到8nm的構(gòu)建單元。
50.如權(quán)利要求28到49中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述材料是Zeotile 2，其粉末X-射線衍射圖和高分辨率電子顯微鏡照片基本上如圖2所示。
51.如權(quán)利要求28到50中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料，其特征在于，所述材料具有厚度約為1到4nm的中孔。
52.如權(quán)利要求28到51中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料在生物活性物質(zhì)固定或固定化中的用途。
53.如權(quán)利要求52所述的用途，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)是溶解性差的治療藥物。
54.如權(quán)利要求52或53所述的用途，其特征在于，所述溶解性差的治療藥物可以屬于生物藥物分類系統(tǒng)的II類或IV類。
55.如權(quán)利要求52到54中任一項所述的用途，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)的大小適合于被截留進所述基本上基于有序的中孔氧化物的材料的中孔。
56.如權(quán)利要求52到55中任一項所述的用途，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)的分子量約200和1,000之間。
57.如權(quán)利要求52到56中任一項所述的用途，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)是伊曲康唑或安定。
58.兩親非陰離子分子在裝配具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元中的用途。
59.如權(quán)利要求58所述的用途，其特征在于，所述裝配的進行賦予所述納米大小構(gòu)建單元結(jié)構(gòu)組織性。
60.如權(quán)利要求58或59所述的用途，其特征在于，所述納米大小構(gòu)建單元按照與所述兩親非陰離子分子的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面連接。
61.如權(quán)利要求58到60中任一項所述的用途，其特征在于，所述兩親非陰離子分子選自兩親非離子分子和兩親陽離子分子。
62.如權(quán)利要求58到61中任一項所述的用途，其特征在于，所述兩親非陰離子分子選自兩親嵌段共聚物、陽離子雙結(jié)構(gòu)(二聚的)表面活性劑和C12-18烷基三甲基鹵化銨表面活性劑。
63.如權(quán)利要求58到62中任一項所述的用途，其特征在于，所述兩親非陰離子分子是十六烷基三甲基溴化銨。
64.如權(quán)利要求58到62中任一項所述的用途，其特征在于，所述分子是聚(乙烯氧)-聚(烯化氧)-聚(乙烯氧)三嵌段共聚物，其中烯化氧部分具有至少3個碳原子。
65.如權(quán)利要求58到64中任一項所述的用途，其特征在于，所述納米大小構(gòu)建單元的大小約為1到8nm。
66.如權(quán)利要求58到65中任一項所述的用途，其特征在于，所述納米大小構(gòu)建單元含有一種或多種選自二氧化硅、氧化鍺和其它金屬氧化物的氧化物，并且所述裝配導(dǎo)致形成了基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料。
67.一種制備如權(quán)利要求28到51中任一項所述的基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的方法，其特征在于，所述方法包括(a)通過選自四-烷基銨離子、四烷基鏻離子和雙結(jié)構(gòu)(二聚的)四烷基銨離子的介導(dǎo)劑產(chǎn)生具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元，其中每種烷基獨立地具有2到4個碳原子，(b)通過與一種或多種兩親非陰離子物質(zhì)的相互作用裝配所述納米大小構(gòu)建單元裝配來產(chǎn)生基于中孔氧化物的材料。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于，所述一種或多種兩親非陰離子物質(zhì)選自兩親非離子分子和兩親陽離子分子。
69.如權(quán)利要求67或68所述的方法，其特征在于，所述一種或多種兩親非陰離子物質(zhì)選自兩親嵌段共聚物、陽離子雙結(jié)構(gòu)(二聚的)表面活性劑和C12-18烷基三甲基鹵化銨表面活性劑。
70.如權(quán)利要求67到69中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種兩親非陰離子物質(zhì)是C12-18烷基三甲基鹵化銨表面活性劑或陽離子雙結(jié)構(gòu)(二聚)表面活性劑，其中相互作用在堿性條件下進行。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其特征在于，所述相互作用可在具有一種或多種選自鋁酸鹽、硼酸鹽和元素周期表中3d過渡金屬的酸鹽的情況下進行。
72.如權(quán)利要求67到69中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種兩親非陰離子物質(zhì)是兩親嵌段共聚物，并且其中相互作用在酸性條件下進行。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于，所述兩親嵌段共聚物是聚(乙烯氧)-聚(烯化氧)-聚(乙烯氧)三嵌段共聚物，其中烯化氧部分具有至少3個碳原子。
74.如權(quán)利要求67到73中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括對得自步驟(b)的基于中孔氧化物的材料進行煅燒或溶劑提取來基本上除去在步驟(a)和(b)中引入的有機物質(zhì)。
75.如權(quán)利要求74所述的方法，其特征在于，所述除去在步驟(a)和(b)中引入的所述有機物質(zhì)是使用氧化、煅燒或溶劑提取來實現(xiàn)。
76.基本上基于有序的中孔氧化物的材料在生物活性物質(zhì)固定或固定化中的用途，其中所述基于有序氧化物的材料具有一種或多種水平的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性，前提是當(dāng)所述基于有序氧化物的材料具有單一層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性時，該材料在不存在α-生育酚聚乙二醇酯模板生物分子的情況下獲得。
77.如權(quán)利要求76所述的用途，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)是溶解性差的治療藥物。
78.如權(quán)利要求76或77所述的用途，其特征在于，所述溶解性差的治療藥物可屬于生物藥物分類系統(tǒng)的II類或IV類。
79.如權(quán)利要求76到78中任一項所述的用途，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)的大小適合于被截留進所述基本上基于有序的中孔氧化物的材料的中孔。
80.如權(quán)利要求76到79中任一項所述的用途，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)的分子量約200和1,000之間。
81.如權(quán)利要求76到80中任一項所述的用途，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)是伊曲康唑或安定。
82.如權(quán)利要求76到81中任一項所述的用途，其特征在于，所述基本上基于有序的中孔氧化物的材料具有兩個或多個層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性。
83.如權(quán)利要求82所述的用途，其特征在于，所述具有兩個或多個層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性的基本上基于有序中孔氧化物的材料通過裝配具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元來獲得，并且所述裝配在有一種或多種兩親非陰離子表面活性劑的條件下進行。
84.如權(quán)利要求83所述的用途，其特征在于，所述納米大小構(gòu)建單元在所述基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的粉末X-射線衍射圖中不產(chǎn)生Bragg型衍射。
85.如權(quán)利要求84所述的方法，其特征在于，不存在來自所述納米大小構(gòu)建單元的Bragg型衍射表現(xiàn)為在粉末X-射線衍射圖中不存在小于1.5nm的晶面間距和/或大于3度的衍射角度的峰。
86.如權(quán)利要求84或85所述的用途，其特征在于，所述X-射線衍射測試在除去所述一種或多種兩親非陰離子表面活性劑之后進行。
87.一種含有生物活性物質(zhì)和基本上基于有序的中孔氧化物的材料的藥物組合物，其中所述基于有序氧化物的材料具有一種或多種水平的孔隙或結(jié)構(gòu)有序性，前提是當(dāng)所述基于有序氧化物的材料具有單一層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性時，該材料在無α-生育酚聚乙二醇酯模板生物分子的情況下獲得。
88.如權(quán)利要求87所述的藥物組合物，其特征在于，所述基本上基于有序的中孔氧化物的材料具有兩個或多個層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性。
89.如權(quán)利要求88所述的藥物組合物，其特征在于，所述具有兩個或多個層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性的基本上基于有序的中孔氧化物的材料通過裝配具有沸石骨架的納米大小構(gòu)建單元而獲得。
90.如權(quán)利要求88或89所述的藥物組合物，其特征在于，所述納米大小的構(gòu)建單元在所述基本上基于中孔結(jié)晶氧化物的材料的粉末X-射線衍射圖中不產(chǎn)生Bragg型衍射。
91.如權(quán)利要求88到90中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述基于中孔氧化物的材料是如權(quán)利要求28到51中任一項所述的材料。
92.如權(quán)利要求88到91中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述基于氧化物的材料是稱為Zeotile 4的二氧化硅材料，其高分辨率電子顯微鏡照片基本上如圖3所示。
93.如權(quán)利要求87到92中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)的大小適合于被截留進所述基本上基于有序的中孔氧化物的材料的中孔。
94.如權(quán)利要求87到93中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)是溶解性差的治療藥物。
95.如權(quán)利要求87到94中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述溶解性差的治療藥物可屬于生物藥物分類系統(tǒng)的II類或IV類。
96.如權(quán)利要求87到95中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述生物活性物質(zhì)的分子量約在200和1,000之間。
97.如權(quán)利要求87到96中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述溶解性差的治療藥物是伊曲康唑或安定。
98.如權(quán)利要求87到97中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
99.如權(quán)利要求87到98中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物能在體內(nèi)提供所述生物活性物質(zhì)的立即釋放。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種新類型的具有兩個或多個層次的孔隙和結(jié)構(gòu)有序性的結(jié)晶二氧化硅材料。在第一個層次上，構(gòu)建單元是具有沸石骨架的納米大小的納米板。在第二個層次上，例如，按照與陽離子表面活性劑或三嵌段共聚物分子的相互作用產(chǎn)生的圖案通過其轉(zhuǎn)角、邊緣或面連接來裝配納米板。抽空這些分子后，在納米板的內(nèi)部得到微孔，并且如X－射線衍射所證實的，在納米板之間取決于沸石納米板的鋪設(shè)圖案得到了精確的中孔。這些材料可用于固定生物活性物質(zhì)，例如溶解性差的藥物。
文檔編號C01B37/02GK1812932SQ200480018101
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月27日
發(fā)明者J·A·馬藤松, C·E·A·基施霍克, S·P·B·克雷默, A·J·M·H·E·阿爾茨, G·范登穆特, J·范亨彼克 申請人:魯汶天主教大學(xué)研究開發(fā)部