專利名稱：：口腔護理產(chǎn)物的制作方法口腔護理產(chǎn)物本發(fā)明涉及適用于保持和/或增強牙質(zhì)的口腔護理產(chǎn)物。所述產(chǎn)物包含不溶性增白劑和用于增白劑的雙組合物輸送系統(tǒng)。牙齒的釉質(zhì)層本來為不透明白色或略帶灰色，然而，此牙釉質(zhì)層可變得著色或變色。牙齒的釉質(zhì)層由產(chǎn)生稍微多孔表面的羥基磷灰石礦物晶體組成。相信牙釉質(zhì)層的這種多孔性質(zhì)允許著色物質(zhì)和變色物質(zhì)透過牙釉質(zhì)并使牙齒變色。很多物質(zhì)能使牙齒著色或降低牙齒的白度，具體為某些食品、煙草制品以及諸如茶和咖啡一類的流體。這些著色和變色物質(zhì)通常能夠透過牙釉質(zhì)層。此問題經(jīng)很多年逐漸發(fā)生，但卻使牙齒釉質(zhì)明顯變色。目前有多種產(chǎn)品用于牙齒增白。此類產(chǎn)品通常包含過氧化物(單獨或與酶組合)。此類產(chǎn)品可以條的形式使用。此類產(chǎn)品一般必須在精確限定的時間后除去，如果保留太長時間，過氧化物就會損傷牙齒和/或牙齦。使用過氧化物(和包含擦洗劑的牙膏)的一個具體問題是能使牙齒表面變粗糙。已知某些現(xiàn)有技術的處理導致在牙齒表面上產(chǎn)生羥基磷灰石。US5,605,675(Enamelon,1997)公開一種通過施加雙相組合物使牙釉質(zhì)重新礦化的方法，其中一相包含水溶性鈣化合物，一相包含水溶性無機^l酸鹽和水溶性氟化合物。US4，083,955(P&G,1978)公開一種通過依次施加兩種組合物使牙釉質(zhì)重新礦化的方法，第一種包含鈣離子，第二種包含磷酸根離子，或者反之亦然。WO04/017929(SeptodontouSpecialitesSepodontS.A.，2004)公開一種特別在牙科領域用于恢復礦化物質(zhì)的制劑，所述制劑包含含水液體部分、包含至少一種選自硅酸三鈣和硅酸二鈣的硅酸鹽的固體部分、氯化鈣和減水劑。本發(fā)明的目的是向牙齒表面輸送不溶性增白劑，同時能夠在牙齒的表面上產(chǎn)生羥基磷灰石。本發(fā)明包括將鈣離子源輸送到牙齒表面，并通過同時或依次施加磷酸根離子源最終使鈣離子原位轉化成羥基磷灰石。鈣離子源和磷酸根離子源從獨立相輸送，因此使它們過早相互作用的能力減到最小。原位產(chǎn)生羥基磷灰石使牙齒重新礦化，潛在減少齲齒的可能性，并改善牙齒的外觀，特別是改善其白度，并通過沉積增白劑產(chǎn)生增白效果。牙齒也可因此顯得較為光滑和有光澤。由于很多"增白"處理使牙齒表面粗糙，因此，增白而減小表面粗糙度的能力是本發(fā)明的特別益處。由本發(fā)明給予的益處主要是針對牙釉質(zhì)；然而也可期望有利影響暴露的牙本質(zhì)。本發(fā)明的第一方面提供一種口腔護理產(chǎn)物，所述口腔護理產(chǎn)物包含鈣離子源、磷酸根離子源和用于沉積于牙齒上的不溶性增白劑，其特征在于所述釣離子源和磷酸根離子源在產(chǎn)物使用前物理分離。本發(fā)明的第二方面提供一種將不溶性增白劑輸送到牙齒的方法，所述方法包括施加不溶性增白劑與鈣離子源和磷酸根離子源的組合，其特征在于所述鉤離子源和磷酸根離子源從物理分離的組合物施加。本發(fā)明的第三方面提供用作藥物的本發(fā)明第一方面的產(chǎn)物。本發(fā)明的第四方面提供1.鉤離子源；2.物理獨立的磷酸根離子源；和3.用于沉積于牙齒上的不溶性增白劑，用于制備改善牙齒白度和/或減少齲齒和/或降低敏感性的口腔護理產(chǎn)物的用途。本發(fā)明的產(chǎn)物包含不溶性增白劑和雙輸送系統(tǒng)，所述雙豐lr送系統(tǒng)一般包含含4丐離子源的第一組合物和含磷酸根離子源的第二組合物。信在牙齒上沉積由雙輸送系統(tǒng)幫助，即，從獨立的源施加4丐離子和磷酸根離子?？墒褂靡郧懊娣绞狡鹱饔玫娜魏尾蝗苄栽霭讋?。適合的不溶性增白劑為粒狀固體。它們可包括白色顆粒，或者可包括藍色顆粒；藍色顆粒通過降低牙齒的"黃度"(b"給予牙齒白度增加的外觀。已發(fā)現(xiàn)不溶性增白劑與雙輸送系統(tǒng)協(xié)同作用，從而提高增白益處。"不溶性增白顆粒"在口腔通常的溫度下不溶于水。不溶'性增白顆粒一般具有在25。C小于0.01mol/L的溶解度。不溶性增白顆粒優(yōu)選具有200nm至300nm,更優(yōu)選220nm至280nm,最優(yōu)選245nm至265nm的平均粒徑。這些粒徑是4尤選的，因為它們給予最強的藍光散射(波長約450nm),因此給予最佳的增白特性。平均粒徑為數(shù)均粒徑，并可從以次級電子圖像(SEI)模式拍攝的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像的圖像分析計算。不溶性增白顆粒優(yōu)選以0.01%重量至5%重量，更優(yōu)選0.03%重量至2.5%重量的量加入它們所屬的組合物。為白色顆粒的不溶性增白顆粒是優(yōu)選的，特別是二氧4b鈦和氧化鋅。使用時，這些顆粒優(yōu)選以0,1%重量至5%重量，更優(yōu)選0.25%重量至3%重量，最優(yōu)選0.5%重量至2.5%重量的量加入它們所屬的組合物。在本發(fā)明環(huán)境下，藍色顆粒具有在CIELAB系統(tǒng)220至320。，優(yōu)選250至290。的色彩角h。使用時，這些顆粒優(yōu)選以0.01%重量至0.3%重量，更優(yōu)選0.02%重量至0.1%重量，最優(yōu)選0.03%重量至0.08%重量的量加入它們所屬的組合物。藍色顆粒為藍色顏料，優(yōu)選為顏料藍15，更優(yōu)選為顏料藍15:1、15:2、15:3、15:4、15:5或15:6，最優(yōu)選為顏料藍15:1。優(yōu)選的鈣離子源為不溶性鉤鹽。在使用此4丐離子源的實施方案中，相信鈣在與口腔唾液中磷酸鹽的任何過早相互作用之前沉積于牙齒上。在牙釉質(zhì)和/或牙本質(zhì)上已沉積后，與唾液中存在的磷酸鹽和重要的是利用第二種組合物加入的磷酸鹽緩慢反應，導致恰好在需要處產(chǎn)生羥基磷灰石，并幫助沉積不溶性增白劑。適合的不溶性鈣鹽可以為能夠在施加組合物時輸送到牙齒表面的磷酸鉤以外的任何鹽，磷酸4丐不為本發(fā)明的鉤離子源。因此，諸如羥基磷灰石和氟磷灰石的鈣鹽不是適合的不溶性鈣鹽。優(yōu)選的不溶性鈣鹽為硅酸銅(CS),作為復合物質(zhì)氧化鈣-二氧化硅CaO-Si02存在。優(yōu)選使用此不溶性鈣鹽，因為其在牙齒表面上轉化為羥基磷灰石極佳。不受理論限制，相信CS與磷酸根離子反應生成4丐碰酸鹽-磷酸鹽粘固物(calciumsilicate-phosphatecement)(CSPC),并且此物質(zhì)強力結合到牙齒，然后逐漸在牙齒表面上轉變成羥基;舞灰石。相信CSPC對牙齒表面的高親合力成為得到優(yōu)良重新礦化和增白益處的基礎。在利用CS時，鈣與硅之比(Ca:Si)可以為1:10至3:1。Ca:Si之比優(yōu)選為1:5至2:1,更優(yōu)選1:3至1:1,最優(yōu)選約1:2。CS可包括石圭酸單4丐、硅酸二鉀或硅酸三鈣。鈣與硅的較高比率是優(yōu)選的，因為相信此了容易得到所需pH，較低比率也是優(yōu)選的(參見下文)。應了解，在整個說明書中鈣與硅之比(Ca:Si)為原子比。優(yōu)選不溶性鉀鹽為"生物物質(zhì)，，，生物物質(zhì)是指能夠結合到人和/或動物組織的物質(zhì)。生物物質(zhì)能夠結合到牙釉質(zhì)和/或牙本質(zhì)尤其4尤選。"不溶性鈣鹽"在口腔通常溫度不溶于水。不溶性鉤鹽一般具有在25。C小于0.01mol/L的溶解度。適合的不溶性鈣鹽可以為結晶態(tài)或非晶態(tài)，優(yōu)選為非晶態(tài)，更優(yōu)選為中孔態(tài)，即，為具有1至50微米直徑孔的物質(zhì)。中孔硅酸鉤特別優(yōu)選，在本說明書中縮寫為MCS。在本發(fā)明的一個方面，MCS具有優(yōu)選0.4至4nm,更優(yōu)選0.4至3.5nm，最優(yōu)選0.4至3nm的平均孔徑(直徑)。在本發(fā)明的另一個方面，MCS具有優(yōu)選2至4nm,更優(yōu)選2至3.5nm,最優(yōu)選2至3nm的平均孔徑(直徑)。在本發(fā)明的另一個方面，MCS具有優(yōu)選1至2.7nm,更優(yōu)選1.35至2.45nm的平均孔徑(直徑)?？讖娇捎萌魏芜m合方法或裝置測定。例如，孔徑可用BET氮吸附或汞孔隙率測定技術(特別是BET氮吸附技術)測定。鈣離子源的含量一般為要施加到牙齒上的產(chǎn)物的所有制劑組分重量的0.05至25%重量，特別是0.5至15%重量，尤其是2.5至10%重量。就它所屬的具體組合物而言，鈣離子源一般以0.1至50%重量，特別是1至30%重量，尤其是5至20%重量存在。優(yōu)選鈣離子源存在于基本不含磷酸根離子的組合物中。詞語"基本不含"是指磷酸根離子的量相對于鈣離子重量小于2.5%重量，特別小于1%重量，更特別小于0.1%重量，尤其小于0.01%重量。通過使用高純度原、誶+,侈J^口，4吏用ChinaNationalPharmaceuticalGroupCorporation(SINOPHARM),Beijing提供的純度大于99%的氮化鈣，可制備含小于0.005%重量磷酸根離子的氧化鈣-二氧化硅。優(yōu)選鈣離子源存在于基本不含氟離子的組合物中。詞語"基本不含，，是指氟離子的量相對于不溶性鈣鹽中鈣的重量小于2.5%重量，特別小于1%重量，更特別小于0.1%重量，尤其小于0.01%重量。適用于本發(fā)明的硅酸鈣可通過同時待審申請PCT/EP2007/057556中所述的方法制備。鈣離子源優(yōu)選存在于具有7至11,更優(yōu)選8至10.5，最優(yōu)選9至10pH的組合物中。這些組合物優(yōu)選包含酸性緩沖劑，如檸檬酸。這些物質(zhì)使組合物能夠以所需pH配制，并且特別合乎需要地為較高Ca:Si比率，例如l:l和更高，尤其2:1和更高。所用磷酸根離子源可以為任何能夠將磷酸根離子輸送到牙齒的源。優(yōu)選磷酸根離子源為水溶性鹽(參見下文)。適合的水溶性鹽包括磷酸三鈉、磷酸氬二鈉和磷酸二氬鈉。為避免疑慮，磷酸根離子源連同鈣離子源加到口腔。雖然在口腔中自然存在的唾液提供磷酸根離子源，但不應將此唾液認為是本發(fā)明的》奔酸才艮離子源。磷酸沖艮離子源優(yōu)選以lmM至100mM,更優(yōu)選5mM至50mM，最優(yōu)選lOmM至40mM的濃度存在于組合物中。優(yōu)選磷酸根離子源存在于基本不含鈣離子的組合物中。詞語"基本不含，，是指鈣離子的量相對于磷酸根離子重量小于2.5%重量，特別小于1%重量，更特別小于0.1%重量，尤其小于0.01%重量。磷酸根離子源優(yōu)選存在于含氟離子源的組合物中。這種源可以為例如氟化鈉或單氟磷酸鈉。存在的氟離子含量可以為200ppm至10,000ppm，優(yōu)選1000ppm至4000ppm,更優(yōu)選2000ppm至3000ppm。氟離子，特別是優(yōu)選濃度的氟離子，可有助于不溶性鈣鹽和從第二組合物加入及存在于唾液中的磷酸根離子之間的反應。鈣離子源和磷酸根離子源一般通過使它們處于獨立的組合物相互保持物理分離。將這些獨立組合物輸送到牙齒可以依次或同時。在某些實施方案中，例如雙相牙膏，組合物優(yōu)選同時輸送。輸送裝置可包括具有第一隔室和第二獨立隔室的雙管，第一隔室用于含鈣離子源的第一組合物，第二獨立隔室用于含磷酸根離子源的第二組合物。此雙管一般有一個隔室圍繞另一個隔室。此雙管一般允許兩種組合物共同擠出。輸送裝置可包括具有如上所述在相同管內(nèi)作為獨立組合物存在的第一組合物和第二組合物的單管。在此實施方案中，組合物或相從管作為一體擠出，此擠出被稱為"接觸擠出"。在此實施方案中，一種組合物可作為另一組合物內(nèi)的條存在。在優(yōu)選的實施方案中，組合物之一作為圍繞芯中另一種組合物的套存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，芯組合物包含4丐離子源，而套組合物包含磷酸根離子源。當兩種組合物在相同管內(nèi)作為獨立的組合物存在時，各組合物內(nèi)水的量優(yōu)選小于35%重量，更優(yōu)選小于30%重量，最優(yōu)選小于25%重量。在此類型的一個尤其優(yōu)選的實施方案中，第一組合物具有小于20%重量水，第二組合物具有小于25%重量水。已發(fā)現(xiàn)，使水的量減至最小可降低鈣鹽與磷酸根離子源的過早相互作用。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的產(chǎn)物包含凝膠組合物。凝膠組合物優(yōu)選包含4丐離子源，或者可包含鈣離子源。在某些實施方案中，有兩種獨立的凝膠組合物，第一種包含鈣離子源，而第二種包含磷酸根離子源。用獨立的凝膠組合物處理一般包括在施加時將組合物混合，并使混合的組合物與牙齒接觸。在此施加后，一般使混合的組合物保留在牙齒上IO分鐘至IO小時，更一般30分鐘至8小時。施加可每日進行。組合物可從雙隔室管的獨立隔室施加，或者從單一容器(一般為管)內(nèi)所含產(chǎn)物的獨立相施加。在某些實施方案中，特別是包含凝膠組合物的那些實施方案，輸送裝置可包括帶，特別是粘合帶，在帶與牙齒接觸前在上面施加鈣離子源和磷酸根離子源。利用此輸送裝置，組合物可與牙齒表面保持緊密接觸，這有利于高濃度鈣鹽和/或磷酸根離子源接近牙齒表面。利用此輸送裝置，可使非常少的組合物損失進入唾液中。凝膠組合物包括使用凝膠。凝膠一般包含聚合物基質(zhì)，更一般為水凝膠(參見下文)。不包括任何存在的水，聚合物基質(zhì)一般以它所屬的組合物的1至25%重量存在。在本發(fā)明環(huán)境下，"凝膠"為其中互連納米顆粒的多孔網(wǎng)絡跨越液體介質(zhì)體積的膠體系統(tǒng)。通常，凝膠表面上為固態(tài)、膠狀物質(zhì)。從重量和體積兩個方面，凝膠在組成上主要為液體，因此顯示類似于液體的密度，然而，它們具有固體的結構凝聚性。聚合物基質(zhì)物質(zhì)可以為水凝膠，在本發(fā)明環(huán)境下，水凝膠為含吸收的含水相的不溶性聚合物網(wǎng)絡。聚合物網(wǎng)絡一般交聯(lián)。在含水凝膠的組合物中，其他液體組分的含量一般不大于10%重量。含水凝膠的組合物中水的含量一般為80至99%。用于制備水凝膠的單體可選自乙烯醇和丙烯酸鹽，具體為丙烯酸鈉。也可使用包含許多親水基團的其他單體。優(yōu)選的水凝膠包括多糖、聚丙烯酰胺或聚丙烯酸。適合的多糖可以為貯存多糖(如淀粉或糖原)或結構多糖(如纖維素或甲殼質(zhì))。適合的多糖可包括選自以下一種或多種的糖單元異麥芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖、甘露糖、山梨糖、阿拉伯糖、鼠李糖、巖藻糖、麥芽糖、蔗糖、乳糖、麥芽酮糖(maltulose)、核糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔羅糖、海藻糖、黑霉糖、曲二糖和乳果糖。優(yōu)選的水凝膠包括一種或多種選自羅望子膠、瓜耳膠、刺槐豆膠、他拉(tara)、葫,巴、,薈、芡歐鼠尾草、亞麻子、車前子、榲梓子、黃原膠、結冷膠(gellan)、文萊膠(welan)、鼠李糖膠(rhamsan)、葡聚糖、凝膠多糖(curdlan)、普魯蘭多糖(pullulan)、硬葡聚糖、裂裥多糖、曱殼質(zhì)、羥基烷基纖維素、阿拉伯聚糖、脫支阿拉伯聚糖、阿拉伯糖基木聚糖、半乳聚糖、果膠半乳聚糖、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、地衣多糖、甘露聚糖、茯薈聚糖、鼠李半乳糖酪酸聚糖、阿拉伯膠、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、脫乙酰殼多糖、clavan、透明質(zhì)酸、肝素、菊糖、纖維糊精、纖維素和纖維素衍生物的多糖。特別優(yōu)選的水凝膠包括選自藻酸鈉、藻酸羥基丙酯、角又菜膠、gumgrabic、瓜耳膠、剌梧桐樹膠、脫乙酰殼多糖、果膠和淀粉的多糖。形成水凝膠的其他優(yōu)選組分為購自Noveon的Carbopol聚合物。本發(fā)明使用的組合物也可包含本領域常見的其他成分，如.抗微生物劑，例如三氯生、氯己定、銅、鋅和亞錫鹽(如檸檬酸鋅、硫酸鋅、甘氨酸鋅、檸檬酸鋅鈉和焦磷酸亞錫)、血根堿提取物、曱硝唑、季銨化合物(如氯化鯨蠟基吡啶鎿)、雙胍(bis-guanides)(如二葡糖酸氯己定、海克替啶、奧替尼啶、阿來西定和卣化的雙酚化合物(如2,2'亞甲基雙(4-氯-6-渙苯酚))；*抗炎劑，如布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等；.抗齲劑，如三偏磷酸鈉和酪蛋白.牙斑緩沖劑，如尿素、乳酸鈣、甘油璘酸鈣和聚丙烯酸鍶；.維生素，如維生素A、C和E;*植物提取物；.脫敏劑，例如檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀和灘酸鐘；.抗牙垢劑，例如;咸金屬焦磷酸鹽、含次磷酸鹽的聚合物、有機膦酸鹽和磷檸檬酸鹽(phosphocitrate)等；.生物分子，例如細菌素、抗體、酶等；香料，例如薄荷油和留蘭香油；.蛋白質(zhì)物質(zhì)，如膠原蛋白；防腐劑；不透明劑；著色劑；'pH調(diào)節(jié)劑；.甜味劑；.藥學上可接受的載體，例如淀粉、蔗糖、水或水/醇系統(tǒng)等；.表面活性劑，如陰離子、非離子、陽離子和兩性離子或兩性表面活性劑；粒狀磨料，如二氧化硅、氧化鋁、碳酸鉤、磷酸二4丐、焦磷酸鉤、羥基磷灰石、三偏磷酸鹽、不溶性六偏磷酸鹽等，包括附聚的粒狀磨料，通常為口腔護理組合物3至60%重量的量；*濕潤劑，如甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等；.粘合劑和增稠劑，如羧曱基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯樹膠等以及合成聚合物，如聚丙烯酸酯和羧基乙烯基聚合物，如Carbopo產(chǎn)；也可包含能夠增強活性成分輸送的聚合化合物，例如，抗微生物類似的輸送增強聚合物，如DE-A-3,942,643(Colgate)所述的那些聚合物；.緩沖劑和鹽，用于緩沖口腔護理組合物的pH和離子強度；和可包含的其他任選成分，例如漂白劑(如過氧化合物，例如過氧二磷酸鉀)、泡騰系統(tǒng)(如碳酸氬鈉/杵檬酸系統(tǒng))、變色系統(tǒng)等。圖1為用含磷酸鹽唾液中的MCS-凝膠以8小時/天循環(huán)處理兩星期之前(a)和之后(b)人牙釉質(zhì)表面形態(tài)學的掃描電子顯微鏡法(SEM)圖像。圖2為經(jīng)處理牙齒的橫截面SEM圖像。在原牙釉質(zhì)(左區(qū)域)上已形成5微米厚薄層(右明亮區(qū)域)。圖3為跨越圖2的SEM橫截面圖像上所示暗線掃描的(左至右)Ca和P的能量色散X射線(EDX)元素分析。所示"距離"為微米距離。圖4為含磷酸鹽組合物存在下MCS-凝膠處理之前和之后牙齒表面的拉曼光i普。圖5a為用磷酸"浸蝕"之前牙齒表面的SEM圖像。圖5b為用磷酸"浸蝕"之后牙齒表面的SEM圖像。圖6a為磷酸浸蝕牙齒表面的拉曼光語。圖6b為用MCS-凝膠組合物和含磷酸鹽組合物處理一星期后磷酸浸蝕牙齒表面的拉曼光譜。圖7為實施例14和15中所用二氧化鈦原料的SEM圖像。圖8為用實施例14處理的HAP盤的SEM圖像。圖9為用實施例14處理的HAP盤的能量色散"i普(EDS)。以下實施例用于說明本發(fā)明，而本發(fā)明不限于這些實施例。除非另外說明，百分比和份數(shù)均以重量計。實施例步驟I-制備包含MCS的凝膠組合物利用超聲作用，以表1所示約0.5%至5°/。范圍濃度，形成蒸餾水中細粉MCS(Ca:Si-l:2)的均勻懸浮體。然后在劇烈攪拌下加入藻酸鈉凝膠顆粒。約5至15分鐘后，得到均勻的白色凝膠懸浮體。測定凝膠懸浮體的pH,pH也顯示于表l中。表l:MCS組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>如上所述用以lg、1.5g和3g存在的藻酸鈉制備另外的組合物。發(fā)現(xiàn)所得組合物的粘度為藻酸鹽含量的函數(shù)，藻酸鹽含量越高，粘度越高。步驟II-施加包含MCS的凝膠組合物用75%醇清洗已拔出的人類牙齒，并用牙膏刷洗，以除去表面細菌和碎屑。將表1中標為4的組合物以每六顆牙齒l.Og的量均勻涂到牙齒上。然后將牙齒浸入37。C人的唾液中。8小時后，用自來水洗掉凝膠，將牙齒再次浸入37。C唾液經(jīng)歷當日剩余的時間。此處理繼續(xù)兩個星期。使用的人的唾液從很多受試者收集。其鈣濃度為23至60ppm，磷濃度(作為磷酸根離子存在)為124至154ppm。牙齒的表面形態(tài)學用處理之前和之后的SEM研究。圖l(a)代表處理之前的外觀，圖l(b)代表處理之后的外觀?？梢钥吹?，在處理之前表面是光滑的，在處理之后從原來的光滑表面生長出某些新的晶體結構。在10,000放大倍數(shù)，可清楚地看到微小的晶體結構，測量為約勵nm。為了對新生成的羥基磷灰石的量定量，在處理之前和處理之后將牙齒樣品切開，并在SEM檢查之前拋光。結果顯示于圖2中?？汕宄乜吹剑谠瓉淼难烙再|(zhì)頂上形成薄的涂層。層的厚度為2至10微米，但顯得與牙齒表面粗糙度具有正關系。因此，顯示出該處理針對最需要修復的那些牙齒。由處理產(chǎn)生的新結晶物質(zhì)的化學性質(zhì)由EDX元素分析(見圖3)和拉曼光鐠(見圖4)研究。圖3顯示新生成羥基磷灰石中鈣和磷的含量非常類似于下面原來的牙釉質(zhì)。圖4顯示，新生成羥基磷灰石中存在的磷酸根的化學性質(zhì)基本上與未處理的牙齒相同，因此強烈暗示，只有"自然，，的羥基磷灰石加到牙齒上。利用納米壓痕進行硬度試驗在此試驗中研究再生牙釉質(zhì)層的機械性質(zhì)。機械堅固性對牙釉質(zhì)的長期穩(wěn)定性至關重要，并且對咬食食物期間牙齒的維護很重要。因此需要牙釉質(zhì)具有高水平的機械硬度。使用與"步驟ir所述相同的方法(參見上文)，首先清洗人的牙齒樣品，然后經(jīng)兩個星期每日用組合物5和含磷酸鹽的唾液處理。然而在此時引入另外的步驟在唾液中浸入涂過的牙齒8小時后，用含白堊的牙膏刷牙i分鐘。然后如以上所述的"步驟ir方法重新浸入唾液中。用現(xiàn)代納米壓痕儀器檢測牙齒表面上輕基磷灰石的新沉積薄膜的薄膜硬度。檢測三個經(jīng)處理的牙齒樣品，在每個樣品上產(chǎn)生九個壓痕。如表3中所示，重新礦化層的硬度為5.4至5.7GPa。這非常接近原來牙釉質(zhì)表面的硬度，硬度也顯示于表3中。另一個重要的機械參數(shù)為楊氏模量，材料彈性的基礎值。此值越高，材料越硬。合乎需要的是重新礦化層類似于自然的牙釉質(zhì)。從表2所示結果清楚地看出，重新礦化的薄膜具有類似于原來牙釉質(zhì)的機械性質(zhì)。表2:處理前后牙齒的機械性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>受損牙齒的再生為了模擬很多類型酸性果汁對牙齒的去礦化作用，用37%重量磷酸浸蝕人的牙齒1分鐘。由SEM拍攝原牙齒和磷酸浸蝕牙齒的圖像。圖5a代表浸蝕前的牙齒表面，圖5b代表浸蝕后的牙齒表面。通過以上述方式用組合物5(下述)和含石辟酸鹽的唾液處理，發(fā)現(xiàn)可在一星期內(nèi)治愈磷酸產(chǎn)生的浸蝕。組合物5:將MCS粉末(0.5g)加到水(10g)中，如上所述分散，然后在劇烈攪拌下加入藻酸鈉(0.3g)。在攪拌約IO分鐘后形成均勻凝膠。發(fā)現(xiàn)經(jīng)處理的樣品生長出顯著厚度的新層。新形成的層用拉曼光謙法表征。圖6a為處理前牙齒表面的拉曼光譜，圖6b為處理后牙齒表面的拉曼光語。表3指示處理前后主峰的位置。在961.42cm"有相應于主磷酸根帶的峰。處理后的樣品得到與樣品處理前基本相同的拉曼光譜，包括在961.42cm"磷酸根帶的位置。這意味著增加的物質(zhì)與原來存在的相同，這一結果有些使人意外。表3:處理前后人牙釉質(zhì)的拉曼峰位置<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>拉曼帶V,、V2、V3和V4為磷灰石晶格的結晶性/完整性的特征。實施例6:雙相凝膠產(chǎn)物制備一種產(chǎn)物，所述產(chǎn)物包含兩種凝膠組合物凝膠I和凝膠II。明細在表4中給出。將如以上"步驟I"下所述的MSC粉末通過"步驟I"下所述的方法加入凝膠I。通過加藻酸鈉到磷酸鹽緩沖劑和氟化鈉的溶液制備凝膠H。表4:雙相凝膠產(chǎn)物<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>通過混合等重量凝膠I和凝膠II，并用棉簽將混合物(總重量2g)涂在六顆牙齒上施加產(chǎn)物。在輕攪下，將經(jīng)處理的牙齒浸入37。C人唾液(15ml)中l(wèi)小時。在此時間后，沖洗牙齒，并用棉簽弄干凈，以除去任何剩余的凝膠。然后將它們放入新鮮的唾液另外兩小時。一天兩次進行此過程兩個星期，總共進行28次處理。在另一個試驗中，將如上所述的實施例6(即1:1重量凝膠I和凝膠II的混合物)施加到塑料粘合帶。然后將帶包裹在各牙齒周圍，并將包裹的牙齒浸入唾液8小時。施加劑量為每6顆牙齒2g凝膠I和凝膠II的混合物。在此時間后，用水沖洗牙齒，然后放入新鮮的唾液中。重復此過程兩個星期，包括每天刷牙一次模擬真實生活使用。將以上用實施例6處理與"對照，，處理的牙齒增白效果一起研究，"對照，，處理包括刷牙(一天一次)和只用唾液處理。用MinoltaChromameterCR-321(3mm孑L,45/0)定量檢測處理之前和處理之后各牙齒的y和bM直，量度增白效果。1^*表示從試驗表面反射的總光強度，W表示來自黃-藍的光作用(lightcontribution^牙齒增白由反射光強度(L"增加和"黃度"(b"減小指示。結果顯示于表5中。將處理兩星期后的平均顏色變化表示為Al^和Ab*。對本發(fā)明的兩個處理都觀察到優(yōu)良增白效果。表5:用實施例6處理后的增白效果施力口處理在上面涂1.88-1.08條4.99-2.24對照只用唾液0.57-0.91實施例7-9:雙相牙骨產(chǎn)物表6:組合物明細組成第一組合物第二組合物789A硅酸4丐302010一—FGNC'10203040—NaH2P04—---6.4Na3P04一一-一7.6山梨糖醇，70%(水)2020202064PEG1500_一一—2研磨二氧化硅一—-一9增稠二氧化硅——一一4.8SLS"13,513.513.513.5一SCMC^0.20.20.20.20.5香料11111糖精0.30.30.30.30.3水和少量物質(zhì)4252525254.41.精細研磨的天然白堊。2.羧甲基纖維素鈉。3.月桂基硫酸鈉。4.在各"第一組合物"中，0.25%硝酸鉀、0.05%曱酪和0.15%三氯生。參照表6:實施例7:1:1重量第一組合物7和第二組合物的混合物；實施例8:1:1重量第一組合物8和第二組合物的混合物；實施例9:1:1重量第一組合物9和第二組合物的混合物；實施例A:1:1重量第一組合物A和第二組合物的混合物。用這些實施例處理經(jīng)拋光的牙釉質(zhì)塊。處理包括用水中雙相牙膏的漿料(l份牙膏與2份水)刷牙3分鐘，隨后在37。C唾液中將塊培育2小時。一天兩次經(jīng)四星期進行此過程。用常規(guī)的"增白"牙膏和水作為對照。如上所述用Chromameter監(jiān)測牙釉質(zhì)塊的顏色。最終結果顯示于表7中，ALM口AW^表示處理前后之間的"亮度"和"白度，，變化。"W，，為白度量度"，計算為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>表7:使用雙相牙膏產(chǎn)物后的增白效果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>這些結果表明，實施例7得到與對照相比優(yōu)良的"增亮"和"增白"。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用實施例7的LM直隨時間增加。此結果由表8中的數(shù)字說明。表8:處理時間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>同樣研究處理對經(jīng)拋光牙釉質(zhì)塊硬度的影響。這使用HM-122硬度試驗機(購自Mitutoyo，Japan)通過測量努普硬度來進行。每個處理測量IO個樣品，對每個樣品產(chǎn)生5個壓痕。表9中所示的結果說明，實施例8和9使牙釉質(zhì)硬度顯著增加(p〈0.05)。表9:使用雙相牙膏產(chǎn)物后的硬度效果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>同樣研究處理對經(jīng)拋光牙釉質(zhì)塊粗糙度的影響。這用表面輪廓儀(SV2000,購自Mitutoyo,Japan)進行。每個處理檢測10個樣品。表10中所示的結果說明，實施例8和9使牙釉質(zhì)粗糙度顯著減小，即，平滑度和光亮顯著增加。表10:處理對牙釉質(zhì)粗糙度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在一個獨立的研究中，檢驗處理對全部牙齒(wholeteeth)白度的影響。試驗方法基本與關于拋光牙釉質(zhì)塊所述(如上所述)相同，唯一區(qū)別是使用全部牙齒。表11所示結果例證與常規(guī)增白牙膏比較實施例7的優(yōu)良效力。表ll:對全部牙齒的增白效果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例10:雙相牙骨產(chǎn)物表12中細列的兩種組合物旨在以1:1重量比使用。這些組合物適合從相同管的相同隔室內(nèi)作為獨立的組合物/相擠出，例如，第一組合物形成芯，第二組合物形成周圍的套。此實施例的組合物中水的量特別低。表12:用于接觸擠出的雙相牙膏<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*在"第一組合物"中為2ppm藍色顏料。實施例11-13:雙相凝膠產(chǎn)物以下實施例為50:50重量表13中所示"第一，，組合物和表13中細列各"第二"組合物的混合物。因此實施例11:第一組合物+第二組合物B;實施例12:第一組合物+第二組合物C;實施例13:第一組合物+第二組合物D。表13組成第一組合物第二組合物BCD硅酸4丐20一一—NaH2P04一101010山梨糖醇，70%(水)60606060PEG15002222研磨二氧化硅2888增稠二氧化硅8666SLS3333SCMC0.40.80.80.8香料1一一一糖精0.10.10.10.1二氧化鈦_2—氧化鋅一一—2水3.55.18.18.1用實施例11、12和13經(jīng)4星期時間每天處理羥基磷灰石盤(disc)(n=6-8)30分鐘。在每天處理30分鐘后將盤浸入模擬口腔流體。如上所述，用Chromameter監(jiān)測羥基磷灰石盤的顏色。最終結果顯示于表14的底部。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>用實施例14、15和比較性實施例G處理已在37。C用紅茶和咖啡經(jīng)2-4星期著色，然后用水刷洗的拋光羥基磷灰石盤。處理包括將組合物混合，然后涂到著色盤的表面上(11=5)。經(jīng)兩星期每天將所述處理保留30分鐘。在每天30分鐘處理后，將盤用水清洗，然后浸入模擬口腔流體。每天還刷洗盤，以模擬真實生活使用。所用二氧化鈦具有約255nm平均粒徑，材料的SEM圖像顯示于圖7中。用實施例14處理的羥基磷灰石盤表面的SEM圖像如圖8所示?？梢钥吹?，二氧化鈦已包埋到新形成的羥基磷灰石層中，并且保持其形態(tài)學特征。圖9為經(jīng)處理盤的表面的EDS譜，并且顯示特有的鈦峰(由向下箭頭指示)，這進一步證明增白劑加入到羥基磷灰石表面。如前所述，用Chromameter監(jiān)測羥基磷灰石盤的顏色。最終結果顯示于表16的底部。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>這些結果進一步說明可用本發(fā)明得到的極佳的增白益處。權利要求1.一種口腔護理產(chǎn)物，所述口腔護理產(chǎn)物包含鈣離子源、磷酸根離子源和用于沉積于牙齒上的不溶性增白劑，其特征在于所述鈣離子源和磷酸根離子源在產(chǎn)物使用前物理分離。2.權利要求1的口腔護理產(chǎn)物，所述口腔護理產(chǎn)物包含硅酸鈣。3.權利要求2的口腔護理產(chǎn)物，其中所述硅酸釣具有1:3至3:1的Ca:Si比。4.權利要求3的口腔護理產(chǎn)物，其中所述硅酸鈣為中孔性。5.權利要求4的口腔護理產(chǎn)物，其中所述中孔硅酸鈣具有0.4至4nm的平均孔徑(直徑)。6.權利要求2至5中任一項的口腔護理產(chǎn)物，其中所迷不溶性鈣鹽以所施加產(chǎn)物的0,5至15%重量存在。7.前述權利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)物，所述口腔護理產(chǎn)物包括具有8.5至10的pH的組合物。8.前述權利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)物，其中所述磷酸根離子源為水溶性鹽。9.前述權利要求沖任一項的口腔護理產(chǎn)物，所述口腔護理產(chǎn)物包含凝膠組合物。10.前述權利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)物，所述口腔護理產(chǎn)物包括輸送裝置，所述輸送裝置包括具有第一隔室和第二獨立隔室的雙管，第一隔室用于含鈣離子源的組合物，第二獨立隔室用于含磷酸根離子源的組合物。11.前述權利要求中任一項的口腔護理產(chǎn)物，所述口腔護理產(chǎn)物包括輸送裝置，所述輸送裝置包括帶，特別為粘合帶，在帶與牙齒接觸前在上面施加鈣離子源和磷酸根離子源。12.權利要求1至9中任一項的口腔護理產(chǎn)物，所述口腔護理產(chǎn)物包括輸送裝置，所述輸送裝置包括單管，單管具有含《丐離子源的第一組合物和含磷酸根離子源的第二獨立組合物，兩種組合物均存在于相同的管內(nèi)。13.權利要求12的口腔護理產(chǎn)物，其中各組合物內(nèi)水的量小于30%重量。14.權利要求13的口腔護理產(chǎn)物，其中第一組合物具有小于20%重量的水，第二組合物具有小于25。/。重量的水。15.—種將不溶性增白劑輸送到牙齒的方法，所述方法包括施加不溶性增白劑以及釣離子源和磷酸根離子源，其特征在于所述鈣離子源和磷酸根離子源從物理分離的組合物施加。16.權利要求l的產(chǎn)物，所述產(chǎn)物用作藥物。17.l.纟丐離子源；2.物理獨立的磷酸根離子源；和3.用于沉積于牙齒上的不溶性增白劑，用于制備改善牙齒白度和/或減少齲齒和/或降低敏感性的口腔護理產(chǎn)物的用途。全文摘要一種口腔護理產(chǎn)物，所述口腔護理產(chǎn)物包含鈣離子源、磷酸根離子源和用于沉積于牙齒上的不溶性增白劑，其特征在于所述鈣離子源和磷酸根離子源在產(chǎn)物使用前物理分離。文檔編號A61Q11/00GK101600442SQ200780050884公開日2009年12月9日申請日期2007年12月4日優(yōu)先權日2006年12月5日發(fā)明者A·喬伊納,H·李,M·F·巴特勒,M·赫彭斯塔爾-巴特勒,X·李,Y·鄧申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司