治療心肌缺血的中藥滴丸制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療心肌缺血的中藥滴丸制劑紅參、丹參、玄參、麥門冬、五味子、水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、九香蟲(chóng)、檀香、木香、生山楂、三七、酸棗仁、甘松、葛根、赤芍、生龍骨、珍珠母、遠(yuǎn)志、茯神、生黃芪、瓜蔞、桂枝、萬(wàn)年青和延胡索。其作用效果不僅可以抗血小板凝聚、降血脂、還能保護(hù)胃黏膜不出現(xiàn)出血傾向，以滴丸劑型給藥，給藥途徑方便，經(jīng)舌下靜脈吸收，起效速度快，純中藥制劑，價(jià)格相對(duì)低廉，真正達(dá)到簡(jiǎn)效廉的原則。
【專利說(shuō)明】
治療心肌缺血的中藥滴丸制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療心肌缺血的中藥制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 心肌缺血(myocardialischemia)是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減 少，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。心臟活動(dòng)所需要的能量 幾乎完全靠有氧代謝提供，所以即便在安靜的時(shí)候，心肌的血氧攝取率也很高(約為70%)， 正常情況下，機(jī)體可通過(guò)自身調(diào)節(jié)，促使血液供需相對(duì)恒定，保證心臟正常工作。當(dāng)某種原 因?qū)е滦募⊙汗┬枋Ш?，就?gòu)成了真正意義上的心肌缺血。而冠心病是引起心肌缺血最 主要、最常見(jiàn)的病因。隨著人民生活水平的提高，目前心肌缺血在我國(guó)的患病率呈逐年上升 的趨勢(shì)，已成為中老年人的常見(jiàn)病和多發(fā)病，一些20~30歲的年輕人也出現(xiàn)心肌缺血的表 現(xiàn)。
[0003] 該病臨床表現(xiàn)具體為：
[0004] 1.勞累或精神緊張時(shí)出現(xiàn)胸骨后或心前區(qū)悶痛，或緊縮樣疼痛，并向左肩、左上臂 放射，持續(xù)3~5分鐘，休息后可自行緩解，伴有大汗。
[0005] 2.體力活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)胸悶、心悸、氣短，休息時(shí)自行緩解。
[0006] 3.出現(xiàn)與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的咽喉痛及燒灼感、緊縮感，牙痛等。
[0007] 4.飽餐、寒冷、飲酒后出現(xiàn)胸痛、胸悶。
[0008] 5.夜晚睡眠枕頭低時(shí)，感到胸悶憋氣，需要高枕臥位方感舒適;熟睡、或白天平臥 時(shí)突然胸痛、心悸、呼吸困難，需立即坐起或站立方能緩解。
[0009] 6.性生活或用力排便時(shí)出現(xiàn)心慌、胸悶、氣急或胸痛不適。
[0010] 7.突發(fā)的心動(dòng)過(guò)緩、血壓降低或暈厥。
[0011] 8.無(wú)任何原因可解釋的疲倦，精力不足。
[0012] 9.無(wú)典型癥狀的患者僅感覺(jué)胃部不適、惡心，或者是牙痛、頸椎痛等。
[0013] 由于心肌缺血有發(fā)生心肌梗死和猝死的危險(xiǎn)，因此發(fā)現(xiàn)心肌缺血時(shí)，要及早治療。 積極預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，如已發(fā)生，應(yīng)積極治療，防治病變發(fā)展并爭(zhēng)取逆轉(zhuǎn)。已發(fā)生 并發(fā)癥者，應(yīng)及時(shí)治療，防治惡化，延長(zhǎng)患者壽命。
[0014] 由于心肌缺血的發(fā)生機(jī)制主要是心肌血液(血氧）供需失衡，因此，治療心肌缺血 不外乎就是增加心肌的供氧和（或）減少心肌耗氧，從而使心肌氧的供需重新達(dá)到平衡狀 態(tài)，常用的治療方式如下。
[0015] (1)抗血小板藥物;防治血栓形成，預(yù)防冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈血栓栓塞，降低穩(wěn)定型 心絞痛患者心肌梗死、腦卒中和心血管性死亡的危險(xiǎn)，如無(wú)禁忌證均應(yīng)長(zhǎng)期服用，常用藥物 有阿司匹林、氯吡格雷等。
[0016] (2)β受體阻斷劑:可減慢心率、減少心肌的牦氧，預(yù)防猝死，如美托洛爾或其緩釋 片。β受體阻滯劑為穩(wěn)定型心絞痛的首選，與硝酸酯類合用可互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，一般應(yīng)從小劑 量開(kāi)始，根據(jù)治療反應(yīng)及心率變化調(diào)整劑量。
[0017] (3)鈣離子拮抗劑:可抑制心肌收縮，減少心肌耗氧;擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，解除冠狀動(dòng)脈 痙攣，改善心肌供血。常用藥物有維拉帕米、硝苯地平等。
[0018] (4)他汀類藥物:降低血漿中的膽固醇，穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊，防止斑塊脫落形成血栓，如 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。
[0019] (5)RAS(腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）系統(tǒng)阻斷劑:可預(yù)防心室重構(gòu)，改善心功 能，如貝那普利和纈沙坦等。
[0020] (6)硝酸酯類藥物:擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌供血，如單硝酸異山梨酯。
[0021 ] (7)溶栓藥物:溶解急性形成的血栓，用于急性心肌梗死。
[0022] 3.介入治療
[0023] 冠狀動(dòng)脈介入治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短的特點(diǎn)，廣為患者接受。從早 期的單純球囊擴(kuò)張術(shù)，到裸金屬支架時(shí)代，到現(xiàn)在發(fā)展為藥物涂層支架時(shí)代，已成為治療本 病的重要手段。所以對(duì)于癥狀發(fā)作典型或不穩(wěn)定、藥物治療不理想、無(wú)創(chuàng)檢查提示心肌缺血 的患者建議行冠脈造影檢查，必要時(shí)行支架置入術(shù)。
[0024] 4.外科冠脈搭橋術(shù)
[0025] 復(fù)雜多支血管病變、無(wú)保護(hù)左主干病變者可選擇
[0026] 西藥對(duì)于心肌缺血及危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)較為豐富，對(duì)癥治療的藥物也相對(duì)較多，然 而，對(duì)于心肌缺血的治療周期卻是相對(duì)漫長(zhǎng)，因此，長(zhǎng)期服用如抗血小板藥物、他汀類藥物， 在改善缺血癥狀的同時(shí)，也大大增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。
[0027] 心肌缺血對(duì)應(yīng)的是中醫(yī)的"真心痛" "九心痛"等，自古以來(lái)對(duì)于該病的治療經(jīng)驗(yàn)十 分豐富，積累了很多寶貴經(jīng)驗(yàn)，本發(fā)明中藥制劑就是在治療"真心痛"的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié) 合現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，組方用藥，研發(fā)了一種用于改善心肌缺血的中藥滴丸制劑，其作用 效果不僅可以抗血小板凝聚、降血脂、還能保護(hù)胃黏膜不出現(xiàn)出血傾向，以滴丸劑型給藥， 給藥途徑方便，經(jīng)舌下靜脈吸收，起效速度快，純中藥制劑，價(jià)格相對(duì)低廉，真正達(dá)到簡(jiǎn)效廉 的原則。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0028] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于心肌缺血的中藥滴丸制劑，其作用效 果不僅可以抗血小板凝聚、降血脂、還能保護(hù)胃黏膜不出現(xiàn)出血傾向，以滴丸劑型給藥，給 藥途徑方便，經(jīng)舌下靜脈吸收，起效速度快，純中藥制劑，價(jià)格相對(duì)低廉，真正達(dá)到簡(jiǎn)效廉的 原則。
[0029] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種治療心肌缺血的中藥滴丸制劑，其原料藥 包括紅參、丹參、玄參、麥門冬、五味子、水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、九香蟲(chóng)、檀香、木香、生山楂、三 七、酸棗仁、甘松、葛根、赤芍、生龍骨、珍珠母、遠(yuǎn)志、茯神、生黃芪、瓜蔞、桂枝、萬(wàn)年青和延 胡索。
[0030] 其中，所述滴丸制劑中各原料藥的重量份分別為紅參30重量份~40重量份、丹參 35重量份~45重量份、玄參25重量份~35重量份、麥門冬20重量份~30重量份、五味子25重 量份~35重量份、水輕3重量份~8重量份、全蝎5重量份~10重量份、土鱉蟲(chóng)3重量份~6重 量份、九香蟲(chóng)5重量份~10重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~25重量份、生 山楂10重量份~20重量份、三七25重量份~35重量份、酸棗仁20重量份~30重量份、甘松10 重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤茍20重量份~30重量份、生龍骨20重量份 ~35重量份、珍珠母15重量份~25重量份、遠(yuǎn)志10重量份~20重量份、茯神10重量份~15重 量份、生黃苗15重量份~20重量份、瓜蔞10重量份~15重量份、桂枝15重量份~25重量份、 萬(wàn)年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~30重量份。
[0031] 其中，所述滴丸制劑中各原料藥的重量份分別為紅參35重量份~40重量份、丹參 40重量份~45重量份、玄參30重量份~35重量份、麥門冬25重量份~30重量份、五味子30重 量份~35重量份、水輕5重量份~8重量份、全蝎5重量份~8重量份、土鱉蟲(chóng)3重量份~5重量 份、九香蟲(chóng)5重量份~8重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~20重量份、生山 楂15重量份~20重量份、三七30重量份~35重量份、酸棗仁20重量份~25重量份、甘松10重 量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤茍25重量份~30重量份、生龍骨25重量份~ 30重量份、珍珠母15重量份~20重量份、遠(yuǎn)志15重量份~20重量份、茯神10重量份~15重量 份、生黃苗15重量份~20重量份、瓜蔞10重量份~15重量份、桂枝15重量份~20重量份、萬(wàn) 年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~20重量份。
[0032] 其中，所述滴丸制劑中各原料藥的重量份分別為紅參35重量份、丹參40重量份、玄 參30重量份、麥門冬25重量份、五味子30重量份、水輕8重量份、全蝎8重量份、土鱉蟲(chóng)5重量 份、九香蟲(chóng)8重量份、檀香10重量份、木香20重量份、生山楂15重量份、三七30重量份、酸率仁 25重量份、甘松10重量份、葛根20重量份、赤茍25重量份、生龍骨30重量份、珍珠母20重量 份、遠(yuǎn)志15重量份、茯神10重量份、生黃苗20重量份、瓜蔞10重量份、桂枝20重量份、萬(wàn)年青 15重量份和延胡索20重量份。
[0033]本發(fā)明還提供了上述滴丸劑的制備方法，包括：
[0034] 第一步，取紅參、丹參、玄參、麥門冬、五味子、水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、九香蟲(chóng)、三七、赤 芍、生龍骨、珍珠母、遠(yuǎn)志、生黃芪、萬(wàn)年青和延胡索分別粉碎成粗粉，混合在一起獲得混合 物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度為80 %的乙醇，提取3次，每次2小時(shí)，所得提取 液合并，減壓回收乙醇，濃縮至1.5g生藥/ml，取IBV體積的濃縮液，以IBV/小時(shí)的流速過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂，靜置2小時(shí)后，用去離子水以IBV/小時(shí)的流速清洗至流出液無(wú)色，用IOBV醇 濃度為70%乙醇以2BV/小時(shí)的速度進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮至浸膏，60 °C真空干燥，取出，粉碎成第一粉末；
[0035]第二步，將檀香、木香、生山楂、酸棗仁、甘松、葛根、茯神、瓜蔞、桂枝分別粉碎成粗 粉，混合在一起獲得混合物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度為80 %的乙醇回流提 取3次，每次2小時(shí)，提取液合并，經(jīng)減壓濃縮至0.5g生藥/ml，用正丁醇萃取2~4次，分取正 丁醇層，合并，減壓濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第二粉末；
[0036]第三步，將第一粉末和第二粉末混合，按照質(zhì)量比1:3的比例加入熔融的聚乙二醇 4000中，混合均勻，70°C保溫，等速滴入12°C~15°C的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦 除液體石蠟，即得。
[0037]有益的技術(shù)效果
[0038]本發(fā)明提供的用于心肌缺血的中藥滴丸制劑，其作用效果不僅可以抗血小板凝 聚、降血脂、還能保護(hù)胃黏膜不出現(xiàn)出血傾向，以滴丸劑型給藥，給藥途徑方便，經(jīng)舌下靜脈 吸收，起效速度快，純中藥制劑，價(jià)格相對(duì)低廉，真正達(dá)到簡(jiǎn)效廉的原則。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 本發(fā)明提供一種治療心肌缺血的中藥滴丸制劑，其原料藥包括紅參、丹參、玄參、 麥門冬、五味子、水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、九香蟲(chóng)、檀香、木香、生山楂、三七、酸棗仁、甘松、葛根、 赤芍、生龍骨、珍珠母、遠(yuǎn)志、茯神、生黃芪、瓜蔞、桂枝、萬(wàn)年青和延胡索。
[0040] 心肌缺血是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常， 不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。中醫(yī)將其歸為真心痛，也就是胸痹進(jìn)一步發(fā)展的 嚴(yán)重病證，其特點(diǎn)為劇烈而持久的胸骨后疼痛，伴心悸、水腫、肢冷、喘促、汗出、面色蒼白等 癥狀，甚至危及生命。本虛是發(fā)病基礎(chǔ)，發(fā)病條件是標(biāo)實(shí)。多由患者素體心氣不足，運(yùn)血無(wú) 力，心脈瘀阻，心血虧虛，氣血運(yùn)行無(wú)力，在受寒、情緒刺激等因素的影響下，突然發(fā)病，總的 病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，急性期為標(biāo)實(shí)為主。
[0041 ]本發(fā)明中藥滴丸制劑針對(duì)心肌缺血本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，以紅參、丹參、玄參、麥門冬、 五味子為君藥組，紅參大補(bǔ)一身之氣，性溫，較為峻烈，丹參性寒，活血化瘀，玄參性寒，清熱 涼血，麥門冬養(yǎng)陰清熱，五味子味酸，其性收澀，有斂陰，斂肺氣之效，君藥相互配合，寒溫并 用，益氣養(yǎng)陰、活血清熱，此外，丹參改善冠脈供血具有很好的作用，對(duì)心肌具有一定的保護(hù) 作用;針對(duì)患者氣虛血瘀、心脈痹阻，本發(fā)明中藥滴丸加入水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)，活血化瘀、通 絡(luò)止痛，三藥為蟲(chóng)類藥，性走竄，通絡(luò)功效迅猛，迅速改善心脈痹阻癥狀，加入生山楂、三七、 葛根、赤芍活血化瘀，生山楂有降血脂功效，可以改善心肌缺血的誘因，赤芍、葛根有血壓的 雙向調(diào)節(jié)作用，因低血壓導(dǎo)致的冠脈供血不足，或者因長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致的心腦血管損傷，均 有較好的調(diào)節(jié)作用，加入萬(wàn)年青，配合君藥丹參、玄參清熱涼血解毒，行散瘀止痛通宵，患者 心肌缺血發(fā)作時(shí)，其特點(diǎn)為劇烈而持久的胸骨后疼痛，伴心悸、水腫、肢冷、喘促、汗出、面色 蒼白等癥狀，本發(fā)明中藥滴丸加入甘松、九香蟲(chóng)、檀香、木香，四藥有很好的理氣止痛功效， 甘松理氣止痛、解郁醒脾，九香蟲(chóng)，檀香辛溫，有行氣、散寒，止痛的功效，木香入心經(jīng)，有行 氣止痛、調(diào)中導(dǎo)滯功效，四藥配合，調(diào)節(jié)氣機(jī)，暢達(dá)胸腹，起到很好的理氣止痛的功效，此外， 還用延胡索配合四藥，起到活血行氣止痛的功效；患者發(fā)病時(shí)，往往出現(xiàn)心悸等癥狀，有瀕 死感，因此加入酸棗仁、生龍骨、珍珠母、遠(yuǎn)志、茯神寧心安神、潛振心陽(yáng)，酸棗仁還有養(yǎng)血安 神功效，生龍骨、珍珠母為礦石類中藥，偏于重鎮(zhèn)，迅速改善患者體感，減輕心肌缺血的加重 因素，遠(yuǎn)志、茯神偏于寧心安神，有很好的緩解患者緊張情緒的功效，諸藥合用為佐使藥;此 外，針對(duì)心肌缺血可能會(huì)并發(fā)心陽(yáng)不振，本發(fā)明中藥加入瓜蔞、桂枝、生黃芪，通心脈、振心 陽(yáng)。全方合用，有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、通絡(luò)止痛、溫陽(yáng)通脈的功效，采用舌下含服的方式，迅 速改善患者心肌缺血的癥狀，適用于臨床推廣應(yīng)用。
[0042 ]進(jìn)一步優(yōu)選，所述滴丸制劑僅由上述原料藥制備而成。
[0043] 所述滴丸制劑中各原料藥的重量份分別為紅參30重量份~40重量份、丹參35重量 份~45重量份、玄參25重量份~35重量份、麥門冬20重量份~30重量份、五味子25重量份~ 35重量份、水輕3重量份~8重量份、全蝎5重量份~10重量份、土鱉蟲(chóng)3重量份~6重量份、九 香蟲(chóng)5重量份~10重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~25重量份、生山楂10 重量份~2〇重量份、二七25重量份~35重量份、酸率仁20重量份~30重量份、甘松10重量份 ~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤茍20重量份~30重量份、生龍骨20重量份~35重 量份、珍珠母15重量份~25重量份、遠(yuǎn)志10重量份~20重量份、茯神10重量份~15重量份、 生黃苗15重量份~20重量份、瓜蔞10重量份~15重量份、桂枝15重量份~25重量份、萬(wàn)年青 10重量份~15重量份和延胡索15重量份~30重量份。
[0044]進(jìn)一步優(yōu)選，所述滴丸制劑中各原料藥的重量份分別為紅參35重量份~40重量 份、丹參40重量份~45重量份、玄參30重量份~35重量份、麥門冬25重量份~30重量份、五 味子30重量份~35重量份、水輕5重量份~8重量份、全蝎5重量份~8重量份、土鱉蟲(chóng)3重量 份~5重量份、九香蟲(chóng)5重量份~8重量份、檀香10重量份~15重量份、木香15重量份~20重 量份、生山楂15重量份~20重量份、三七30重量份~35重量份、酸率仁20重量份~25重量 份、甘松10重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤茍25重量份~30重量份、生龍 骨25重量份~30重量份、珍珠母15重量份~20重量份、遠(yuǎn)志15重量份~20重量份、茯神10重 量份~15重量份、生黃苗15重量份~20重量份、瓜蔞10重量份~15重量份、桂枝15重量份~ 20重量份、萬(wàn)年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~20重量份。
[0045]最優(yōu)選，所述滴丸制劑中各原料藥的重量份分別為紅參35重量份、丹參40重量份、 玄參30重量份、麥門冬25重量份、五味子30重量份、水蛭8重量份、全蝎8重量份、土鱉蟲(chóng)5重 量份、九香蟲(chóng)8重量份、檀香10重量份、木香20重量份、生山楂15重量份、三七30重量份、酸率 仁25重量份、甘松10重量份、葛根20重量份、赤茍25重量份、生龍骨30重量份、珍珠母20重量 份、遠(yuǎn)志15重量份、茯神10重量份、生黃苗20重量份、瓜蔞10重量份、桂枝20重量份、萬(wàn)年青 15重量份和延胡索20重量份。
[0046] 各原料藥藥理如下：
[0047] 紅參：味甘、微苦，性溫，歸脾、肺、心經(jīng)，具有大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，益氣攝血的功 效，用于體虛欲脫，肢冷脈微，氣不攝血，崩漏下血;心力衰竭，心原性休克等證。
[0048] 丹參:味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，清心除煩，養(yǎng) 血安神的功效，主治月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕積聚，胸腹刺痛，熱痹疼痛，瘡瘍腫痛，心煩不 目民;肝脾腫大，心絞痛等證。
[0049]玄參:味甘、苦、咸，性微寒，歸肺，胃，腎經(jīng)，具有清熱涼血，瀉火解毒，滋陰養(yǎng)腎的 功效，主治溫邪入營(yíng)，內(nèi)陷心包，溫毒發(fā)斑，熱病傷陰、舌絳煩渴、津傷便秘、骨蒸勞嗽、目赤、 咽痛、瘰疬、白喉、癰腫瘡毒等證。
[0050] 麥門冬:味甘、微苦，性微寒，入心、肺、胃經(jīng)，有養(yǎng)陰潤(rùn)肺、化痰止咳、清熱養(yǎng)心的作 用，主要用于治療陰虛肺燥之干咳少痰，肺痿，肺癰之咳吐粘痰及痰中帶血，其更善養(yǎng)胃陰， 生津潤(rùn)燥，尤其適用于熱病傷津之口燥咽干、心煩不安等癥狀。
[0051] 五味子：性溫，味酸、甘，歸肺、心、腎經(jīng)，具有收斂固澀，益氣生津，補(bǔ)腎寧心的功 效，用于久嗽虛喘，夢(mèng)遺滑精，遺尿尿頻，久瀉不止，自汗，盜汗，津傷口渴，短氣脈虛，內(nèi)熱消 渴，心悸失眠等證。
[0052] 水蛭:味咸、苦，性平，入肝經(jīng)，具有破血逐瘀的功效，用于血淤閉經(jīng)，癥瘕腹痛、蓄 血、損傷瘀血作痛、癰腫丹毒等癥的治療，水蛭能消除動(dòng)脈周揚(yáng)硬化斑塊，增加心肌營(yíng)養(yǎng)性 血流量，改善心率失常。
[0053] 全蝎:味辛，性平，歸肝經(jīng)，具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛的功效，主治小兒驚 風(fēng)，抽搐痙攣，中風(fēng)口歪，半身不遂，破傷風(fēng)，風(fēng)濕頑痹，偏正頭痛，瘡瘍，瘰疬等證。
[0054] 土鱉蟲(chóng):味咸，性寒，歸肝經(jīng)，具有破血逐瘀，續(xù)筋接骨的功效，主治跌打損傷，筋傷 骨折，血瘀經(jīng)閉，產(chǎn)后瘀阻腹痛，癮瘕痞塊等證。
[0055] 九香蟲(chóng)：味咸，性溫，歸肝、脾、腎經(jīng)，具有理氣止痛，溫中助陽(yáng)的功效。用于胃寒脹 痛，肝胃氣痛，腎虛陽(yáng)痿，腰膝酸痛等證。
[0056] 檀香:味辛，性溫，歸脾、胃、心、肺經(jīng)，具有行氣溫中，開(kāi)胃止痛的功效，主治寒凝氣 滯，胸痛，腹痛，胃痛食少;冠心病，心絞痛等證。
[0057] 木香:味辛，苦，性溫，歸脾、胃、肝、肺經(jīng)，具有行氣止痛；調(diào)中導(dǎo)滯的功效，主治胞 脅脹滿足;脘腹脹痛;哎吐泄瀉;痢疾后重等證。
[0058] 生山楂:味酸、甘，性微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，具有消食健胃，行氣散瘀的功效，主要用 來(lái)治療食積不化，泄瀉，痢疾，山楂為治療消化不良之常用品，山楂能增加胃消化酶的分泌， 促進(jìn)消化等證。
[0059] 三七:拉丁名notoginseng radix et rhizoma，為五加科植物三七干燥根和根莖： 性溫，味甘、微苦，歸肝、胃經(jīng)，具有止血，散瘀，消腫，止痛的作用，主治：治吐血，咳血，衄血， 便血，血痢，崩漏，癥瘕，產(chǎn)后血暈，惡露不下，跌撲瘀血，外傷出血，癰腫疼痛等證。
[0060] 酸棗仁:味甘、酸，性平，具有滋養(yǎng)心肝，安神，斂汗的功效，主治虛煩不眠;驚悸怔 忡;體虛自汗、盜汗等證。
[0061] 甘松:味辛、甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)，具有理氣止痛，開(kāi)郁醒脾，祛濕消腫的功效，主治 脘腹脹滿，食欲不振，嘔吐;外用治牙痛，腳氣腫等證。
[0062] 葛根:味甘、辛，性涼，入脾、胃經(jīng)，有鼓舞胃氣，清熱生津，解肌發(fā)表，生陽(yáng)，滲疹的 作用，主要用于外感發(fā)熱，頭痛，項(xiàng)背強(qiáng)痛，熱病口渴，消渴;脾虛泄瀉，清陽(yáng)不升等證。
[0063] 赤芍:味苦、微苦，歸肝經(jīng)，具有瀉肝火，清熱涼血，祛瘀止痛的功效，主治肝火旺盛 之目赤腫痛，頭暈?zāi)垦＃孛{疼痛，溫?zé)岵崛胙种頍嵘嘟{，斑疹出血，以及血瘀經(jīng)閉； 火熱熾盛迫血妄行之吐血尿血;婦女血熱之行經(jīng)過(guò)多;血行阻滯所引起的各種疼痛;血熱毒 盛之瘡癤癰腫等證。
[0064] 生龍骨：味甘、澀，性平。具有斂氣逐濕，止盜汗，安神，澀精止血的功效。主治夜臥 盜汗，夢(mèng)遺，滑精，腸風(fēng)下血，瀉痢，吐衄血，崩帶。外用可斂瘡口。煎劑或入丸散。外用研末敷 患處。
[0065] 珍珠母:味咸、性寒，歸肝、心經(jīng)，具有平肝潛陽(yáng)、安神、定驚明目的功效，主治頭眩， 耳鳴，心悸，失眠，癲狂，驚癇，吐血，衄血，婦女血崩等證。
[0066] 遠(yuǎn)志：味苦、辛，性微溫，歸心、腎、肺經(jīng)，具有安神益智，祛痰，消腫的功效，用于心 腎不交引起的失眠多夢(mèng)，健忘驚悸，神志恍惚，咳痰不爽，瘡瘍腫毒，乳房腫痛等證。
[0067] 茯神:味甘、淡，性平，入心、脾經(jīng)，具有寧心，安神，利水的功效，主治心虛驚悸，健 忘，失眠，驚癇，小便不利等證。
[0068] 生黃苗:拉丁名Astragali Radix，味甘，性溫，入脾、肺經(jīng)，有補(bǔ)益脾土，升舉陽(yáng)氣、 固表止汗，托瘡生肌的功效，主治脾肺氣虛所致之乏力食少便溏，心悸氣短，中氣下陷之臟 器下垂，氣不攝血之崩漏便血，久瀉脫肛;表虛不固之自汗盜汗，氣血不足等證。
[0069]瓜蔞:味甘，微苦，性寒，入肺、胃、大腸經(jīng)，具有清熱化痰、寬胸散結(jié)，潤(rùn)腸通便的功 效，用于肺熱咳嗽，痰濁黃稠，胸痹心痛，結(jié)胸痞滿，乳癰，肺癰，腸癰腫痛，大便秘結(jié)等證。 [0070] 桂枝：拉丁名cinnamomi ramulus，為樟科植物肉桂干燥嫩枝，味辛、甘，性溫，歸 心、肺、膀胱經(jīng)，具有發(fā)汗解肌，溫經(jīng)通脈，助陽(yáng)化氣，散寒止痛的功效，桂枝溫經(jīng)通脈，橫通 肢節(jié)，用于外感風(fēng)寒表證，不論有汗、無(wú)汗均可應(yīng)用，亦用于風(fēng)濕痹痛、胃寒腹痛、經(jīng)閉、痛 經(jīng)，風(fēng)濕痹痛，肩臂肢節(jié)冷痛等證，痰飲證和膀胱蓄水，心脾陽(yáng)虛，水濕內(nèi)停，胸脅脹滿，咳逆 頭暈等痰飲證。
[0071] 萬(wàn)年青:味苦甘，性寒。清熱解毒，強(qiáng)心利尿。用于防治白喉，白喉引起的心肌炎，咽 喉腫痛，狂犬咬傷，細(xì)菌性痢疾，風(fēng)濕性心臟病心力衰竭;外用治跌打損傷，毒蛇咬傷，燒燙 傷，乳腺炎，癰_腫毒。
[0072] 延胡索：味辛、苦，性溫，入肝、脾經(jīng)，具有活血散瘀，行氣止痛的作用，用于氣滯血 瘀引起的各種痛證，尤為心腹疼痛所常用，如肝郁化熱，肝胃不和之胃脘腹脹，具有鎮(zhèn)痛的 作用。
[0073 ]本發(fā)明還提供了上述滴丸劑的制備方法，包括：
[0074] 第一步，取紅參、丹參、玄參、麥門冬、五味子、水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、九香蟲(chóng)、三七、赤 芍、生龍骨、珍珠母、遠(yuǎn)志、生黃芪、萬(wàn)年青和延胡索分別粉碎成粗粉，混合在一起獲得混合 物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度為80 %的乙醇，提取3次，每次2小時(shí)，所得提取 液合并，減壓回收乙醇，濃縮至1.5g生藥/ml，取IBV(bed toIume:床體積)體積的濃縮液，以 IBV/小時(shí)的流速過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂，靜置2小時(shí)后，用去離子水以IBV/小時(shí)的流速清洗至 流出液無(wú)色，用IOBV醇濃度為70 %乙醇以2BV/小時(shí)的速度進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，減壓回收 乙醇，濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第一粉末；
[0075]第二步，將檀香、木香、生山楂、酸棗仁、甘松、葛根、茯神、瓜蔞、桂枝分別粉碎成粗 粉，混合在一起獲得混合物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度為80 %的乙醇回流提 取3次，每次2小時(shí)，提取液合并，經(jīng)減壓濃縮至0.5g生藥/ml，用正丁醇萃取2~4次，分取正 丁醇層，合并，減壓濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第二粉末；
[0076]第三步，將第一粉末和第二粉末混合，按照質(zhì)量比1:3的比例加入熔融的聚乙二醇 4000中，混合均勻，70°C保溫，等速滴入12°C~15°C的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦 除液體石蠟，即得。
[0077]以下采用實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式，借此對(duì)本發(fā)明如何應(yīng)用技術(shù)手段 來(lái)解決技術(shù)問(wèn)題，并達(dá)成技術(shù)效果的實(shí)現(xiàn)過(guò)程能充分理解并據(jù)以實(shí)施。
[0078] 實(shí)施例1滴丸1
[0079] 取紅參35g、丹參40g、玄參30g、麥門冬25g、五味子30g、水蛭8g、全蝎8g、土鱉蟲(chóng)5g、 九香蟲(chóng)8g、三七30g、赤芍25g、生龍骨10g、珍珠母8g、遠(yuǎn)志15g、生黃芪20g、萬(wàn)年青15g和延胡 索20g分別粉碎成粗粉，混合在一起獲得混合物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度 為80%的乙醇，提取3次，每次2小時(shí)，所得提取液合并，減壓回收乙醇，濃縮至1.5g生藥/ml， 取IBV體積的濃縮液，以IBV/小時(shí)的流速過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂，靜置2小時(shí)后，用去離子水以 IBV/小時(shí)的流速清洗至流出液無(wú)色，用IOBV醇濃度為70 %乙醇以2BV/小時(shí)的速度進(jìn)行洗 脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第一粉末，將檀香 10g、木香20g、生山楂15g、酸率仁15g、甘松10g、葛根20g、茯神10g、瓜蔞10g、桂枝20g分別粉 碎成粗粉，混合在一起獲得混合物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度為80 %的乙醇 回流提取3次，每次2小時(shí)，提取液合并，經(jīng)減壓濃縮至0.5g生藥/ml，用正丁醇萃取4次，分取 正丁醇層，合并，減壓濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第二粉末，將第一粉末和第 二粉末混合，按照質(zhì)量比1:3的比例加入熔融的聚乙二醇4000中，混合均勻，70°C保溫，等速 滴入12°C~15°C的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，即得。
[0080] 實(shí)施例2滴丸2
[0081 ] 取紅參35g、丹參40g、玄參30g、麥門冬25g、五味子30g、水蛭5g、全蝎5g、土鱉蟲(chóng)3g、 九香蟲(chóng)5g、三七30g、赤芍25g、生龍骨10g、珍珠母5g、遠(yuǎn)志15g、生黃芪15g、萬(wàn)年青IOg和延胡 索15g分別粉碎成粗粉，混合在一起獲得混合物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度 為80%的乙醇，提取3次，每次2小時(shí)，所得提取液合并，減壓回收乙醇，濃縮至1.5g生藥/ml， 取IBV體積的濃縮液，以IBV/小時(shí)的流速過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂，靜置2小時(shí)后，用去離子水以 IBV/小時(shí)的流速清洗至流出液無(wú)色，用IOBV醇濃度為70 %乙醇以2BV/小時(shí)的速度進(jìn)行洗 脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第一粉末，將檀香 10g、木香15g、生山楂15g、酸率仁10g、甘松10g、葛根15g、茯神10g、瓜蔞10g、桂枝15g分別粉 碎成粗粉，混合在一起獲得混合物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度為80 %的乙醇 回流提取3次，每次2小時(shí)，提取液合并，經(jīng)減壓濃縮至0.5g生藥/ml，用正丁醇萃取4次，分取 正丁醇層，合并，減壓濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第二粉末，將第一粉末和第 二粉末混合，按照質(zhì)量比1:3的比例加入熔融的聚乙二醇4000中，混合均勻，70°C保溫，等速 滴入12°C~15°C的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，即得。
[0082] 實(shí)施例3滴丸3
[0083] 取紅參40g、丹參45g、玄參35g、麥門冬30g、五味子35g、水蛭8g、全蝎8g、土鱉蟲(chóng)5g、 九香蟲(chóng)8g、三七35g、赤芍30g、生龍骨15g、珍珠母8g、遠(yuǎn)志20g、生黃芪20g、萬(wàn)年青15g和延胡 索20g分別粉碎成粗粉，混合在一起獲得混合物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度 為80%的乙醇，提取3次，每次2小時(shí)，所得提取液合并，減壓回收乙醇，濃縮至1.5g生藥/ml， 取IBV體積的濃縮液，以IBV/小時(shí)的流速過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂，靜置2小時(shí)后，用去離子水以 IBV/小時(shí)的流速清洗至流出液無(wú)色，用10BV醇濃度為70 %乙醇以2BV/小時(shí)的速度進(jìn)行洗 脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第一粉末，將檀香 15g、木香20g、生山楂20g、酸率仁15g、甘松15g、葛根20g、茯神15g、瓜蔞15g、桂枝20g分別粉 碎成粗粉，混合在一起獲得混合物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度為80 %的乙醇 回流提取3次，每次2小時(shí)，提取液合并，經(jīng)減壓濃縮至0.5g生藥/ml，用正丁醇萃取4次，分取 正丁醇層，合并，減壓濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第二粉末，將第一粉末和第 二粉末混合，按照質(zhì)量比1:3的比例加入熔融的聚乙二醇4000中，混合均勻，70°C保溫，等速 滴入12°C~15°C的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，即得。
[0084] 實(shí)施例4藥物毒理學(xué)試驗(yàn)
[0085] 急性毒性實(shí)驗(yàn)
[0086] 本發(fā)明中藥滴丸制劑臨床應(yīng)用為舌下靜脈吸收，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)受限于無(wú)法滿足動(dòng)物 舌下含服或者舌下靜脈連續(xù)涂布，因此采用本發(fā)明中藥滴丸水溶液腹腔注射形式，考察SD 大鼠24小時(shí)內(nèi)3次按最大濃度腹腔注射本發(fā)明中藥滴丸水溶液，動(dòng)物所產(chǎn)生的急性毒性反 應(yīng)及毒性反應(yīng)的主要靶器官，為臨床急性大劑量用藥提供安全性依據(jù)。
[0087] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:SD大鼠，等級(jí):SPF級(jí)，性別:雌雄各半，數(shù)量:40只，體重180~220g。
[0088]實(shí)驗(yàn)藥物:本發(fā)明實(shí)施例1制備的中藥滴丸制備成水溶液，將滴丸研碎后，用生理 鹽水溶解，恒溫水浴加熱，濃縮成生藥濃度〇. 〇2g/ml，備用。
[0089] 動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境條件:溫度20~26Γ，濕度40~70%。
[0090]給藥途徑:腹腔注射，給藥體積40ml/kg，24小時(shí)內(nèi)給藥3次。
[0091]動(dòng)物分組:取檢疫合格的SD大鼠稱重，按體重隨機(jī)分為2組，每組動(dòng)物20只，雌雄各 半。
[0092]給藥:各鼠禁食不禁水，12小時(shí)后，給藥組按40ml/kg體重腹腔注射本發(fā)明中藥滴 丸水溶液，0.12g/ml，24小時(shí)內(nèi)給藥3次，然后連續(xù)觀察14天。
[0093 ] -般癥狀觀察:觀察內(nèi)容包括飲水、進(jìn)食，外觀體征、一般行為活動(dòng)。
[0094]觀察時(shí)間：給藥后連續(xù)觀察14天。
[0095] 觀察頻率:試驗(yàn)當(dāng)天給藥后l/2、l、2、3、4、6、8h。試驗(yàn)第2天至第14天，每日上午、下 午各觀察一次。
[0096] 觀察記錄:記錄毒性反應(yīng)癥狀出現(xiàn)、加重、減輕和死亡的時(shí)間。
[0097]體重:給藥后第2天起隔日稱量SD大鼠體重。
[0098]解剖觀察:給藥第14天，處死并大體解剖動(dòng)物，肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎等主要臟 器有無(wú)病變，有病變臟器進(jìn)行病理檢查。
[0099]實(shí)驗(yàn)結(jié)果 [0100] 一般癥狀觀察結(jié)果
[0101 ] 24小時(shí)內(nèi)3次腹腔注射本發(fā)明中藥滴丸水溶液后，SD大鼠飲水、進(jìn)食、外觀體征、一 般行為活動(dòng)均正常，觀察14天未見(jiàn)SD大鼠死亡。
[0102] 體重觀察結(jié)果
[0103] 給藥后SD大鼠活動(dòng)正常。觀察14日內(nèi)，動(dòng)物未見(jiàn)死亡，一般狀況良好，飲食、二便正 常，且外觀、皮毛、行為、呼吸均正常，鼻、眼、口腔無(wú)異常分泌物，除給藥組雄性大鼠給藥后 第2天體重與對(duì)照組比較差異有非常顯著性意義外(P〈0.01)，未見(jiàn)其它明顯異常反應(yīng)。
[0104] 解剖觀察結(jié)果
[0105] 觀察結(jié)束后處死SD大鼠，大體解剖肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎等各主要臟器色澤、 形狀、大小等未見(jiàn)異常。
[0106] 最大給藥量計(jì)算
[0107] 本發(fā)明中藥滴丸水溶液SD大鼠腹腔注射給藥的最大給藥量為14.424g/kg，該劑量 以臨床成人（體重按60kg計(jì)）日用劑量為0.3g折算，相當(dāng)于臨床成人用量（0.005g/kg)的 2884.8倍，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥為人體給藥量的100倍以上，而無(wú)明顯毒副作用 且無(wú)遲發(fā)毒性反應(yīng)，即可認(rèn)為該藥無(wú)明顯毒副作用，因此通過(guò)本發(fā)明中藥制劑急性毒性實(shí) 驗(yàn)研究，其給藥劑量為人體給藥劑量的2884.8倍，可以認(rèn)為其具有很好的安全性。
[0108] 長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)研究
[0109]考察SD大鼠30內(nèi)，每日連續(xù)2次給藥，按最大濃度的0.7倍和0.49倍腹腔注射本發(fā) 明中藥滴丸水溶液后，動(dòng)物所產(chǎn)生的慢性毒性反應(yīng)及毒性反應(yīng)的主要靶器官，為臨床長(zhǎng)期 用藥提供安全性依據(jù)。
[0110] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:同急毒性實(shí)驗(yàn)。
[0111] 實(shí)驗(yàn)藥物:本發(fā)明實(shí)施例1的中藥滴丸制備成的水溶液，制備方法同急毒性試驗(yàn)， 得到相當(dāng)于生藥濃度0. 〇〇2g/ml、0.0005g/ml，備用。
[0112] 動(dòng)物飼養(yǎng)與管理:同急毒性試驗(yàn)。
[0113] 給藥途徑:給藥途徑同急毒性試驗(yàn)，連續(xù)給藥30天。
[0114] 動(dòng)物分組:取檢疫合格的SD大鼠稱重，按體重隨機(jī)分為3組，每組動(dòng)物20只，雌雄各 半。
[0115] 給藥:給藥方法同急毒性試驗(yàn)，分別給與生理鹽水、高劑量、低劑量本發(fā)明中藥滴 丸水溶液。
[0116] 觀察項(xiàng)目與指標(biāo):同急毒性實(shí)驗(yàn)。
[0117] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0118] -般癥狀觀察結(jié)果:每日2次腹腔注射本發(fā)明中藥滴丸水溶液后，SD大鼠飲水、進(jìn) 食、外觀體征、一般行為活動(dòng)均正常，連續(xù)觀察30天未見(jiàn)SD大鼠死亡。
[0119] 體重觀察結(jié)果：給藥后SD大鼠活動(dòng)正常。觀察30日內(nèi)，動(dòng)物未見(jiàn)死亡，一般狀況良 好，飲食、二便正常，且外觀、皮毛、行為、呼吸均正常，鼻、眼、口腔無(wú)異常分泌物，與對(duì)照組 比較，未見(jiàn)明顯異常反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
[0120] 解剖觀察結(jié)果:觀察結(jié)束后處死SD大鼠，大體解剖肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎等各 主要臟器色澤、形狀、大小等未見(jiàn)異常。
[0121] 最大給藥量計(jì)算：本發(fā)明中藥滴丸水溶液SD大鼠腹腔注射給藥的最大給藥量為 1.4424&/1^、0.36068/1^，該劑量以臨床成人(體重按601^計(jì)）日用劑量為0.38折算，相當(dāng)于 臨床成人用量(〇. 〇〇5g/kg)的1442.4倍、360.6倍，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥連續(xù)給藥 30天，動(dòng)物無(wú)明顯毒副作用，亦無(wú)明顯的蓄積毒性，可以認(rèn)為其具有很好的安全性。
[0122] 實(shí)施例5動(dòng)物試驗(yàn)
[0123] 動(dòng)物及藥物
[0124] 健康成年雜種犬，體重12 ± 2kg，雄性;本發(fā)明實(shí)施例1的中藥滴丸1制備成的水溶 液，制備成生藥濃度為〇.〇9375g/ml溶液，保存?zhèn)溆?戊巴比妥鈉(35mg/kg)，上?；瘜W(xué)試劑 廠進(jìn)口分裝。
[0125] 實(shí)驗(yàn)器械
[0126] DH-I動(dòng)物人工呼吸機(jī)（型號(hào)：DH_1，浙江醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療儀器實(shí)驗(yàn)廠制造，流量： 10mL/kg，呼吸頻率20次/min，呼吸比1:2);氣管插管及相應(yīng)的手術(shù)器械。
[0127] 實(shí)驗(yàn)方法
[0128] 造模
[0129] 用戊巴比妥鈉(30mg/kg)腹腔注射麻醉犬，固定，鋪巾單，行氣管插管術(shù)，連接動(dòng)物 人工呼吸機(jī)。分離股靜脈，插管予生理鹽水補(bǔ)液。取胸骨正中切口暴露心臟，剪開(kāi)心包膜縫 至胸壁呈搖籃狀，于冠狀動(dòng)脈前降支第二角支處穿線，對(duì)照組僅穿線不結(jié)扎，缺血組與本發(fā) 明中藥滴丸組行完全結(jié)扎術(shù)。
[0130] 動(dòng)物分組
[0131] 動(dòng)物隨機(jī)分組，即對(duì)照組:每天以生理鹽水20mL/kg，連續(xù)灌胃5d，并于第5日灌胃 后2h行假手術(shù);缺血組:每天以生理鹽水20mL/kg，灌胃5d，并于第5日灌胃后2h行完全結(jié)扎 術(shù)；發(fā)明組：按動(dòng)物與人體表面積折算，每日給藥劑量20mL/kg，相當(dāng)于原藥材給藥量為 18.75g/10kg/d，連續(xù)灌胃5d，并于第5日灌胃后2h行完全結(jié)扎術(shù)。
[0132] CPK 及 LDH 測(cè)定
[0133] 于手術(shù)完畢后3h，股靜脈抽血3mL，離心，取上清液，用CL-7200全自動(dòng)生化儀測(cè)定 CPK及LPH。
[0134] SOD 及 MDA 測(cè)定
[0135] 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，摘取動(dòng)物心臟拭干后，剪取結(jié)扎區(qū)心臟組織，勻漿，離心，取 上清液測(cè)定，SOD用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定，MDA用硫代巴比妥酸法測(cè)定。
[0136] 心肌組織病理學(xué)檢查
[0137] 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，摘取動(dòng)物心臟，經(jīng)常規(guī)石蠟包埋、固定、切片，HE染色，光鏡下分析。
[0138] 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
[0139] 全部數(shù)據(jù)均用單因素方差分析在SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件中進(jìn)行處理，統(tǒng)計(jì)結(jié)果均用 ;χ^；§表示。
[0140] 結(jié)果
[0141] 本發(fā)明中藥滴丸對(duì)CPK和LDH的影響(見(jiàn)表1)。
[0142] 表1本發(fā)明中藥滴丸對(duì)CPK和LDH的的影響(X±S, η=5) L〇144」 注：與缺血組比較ΓΡ〈0·05
[0145] 本發(fā)明中藥滴丸對(duì)CPK和LDH的影響(見(jiàn)表2)。
[0146] 表2本發(fā)明中藥滴丸對(duì)SOD活性和MDA含量的影響(X±S， L0148」心肌組織病理學(xué)分析
[0149] 染色見(jiàn)對(duì)照組心肌組織無(wú)明顯變性、壞死等改變，心肌纖維染色均勻、橫紋清晰、 心肌間質(zhì)無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、無(wú)出血、無(wú)壞死；心肌缺血組有部分心肌灶性壞死，心肌間質(zhì)有出 血，炎細(xì)胞浸潤(rùn);本發(fā)明中藥滴丸組示部分心肌纖維波浪狀，肌漿分布不均，心肌間質(zhì)無(wú)出 血。
[0150] 結(jié)論
[0151] 通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究得出的結(jié)論，可以證實(shí)本發(fā)明中藥滴丸對(duì)于心肌缺血有顯著改善作 用，對(duì)于CPK、LDH、SOD、MDA值的調(diào)節(jié)作用，基本接近正常值，綜合分析，其對(duì)于心肌缺血具有 較好的作用。
[0152] 實(shí)施例6臨床研究
[0153] -般資料
[0154] 選擇2014年9月-2015年3月在中醫(yī)門診就診的冠心病心肌缺血中醫(yī)證屬氣虛血瘀 證患者144例。依照就診先后順序，隨機(jī)分入兩組，即治療組、對(duì)照組。治療組77例，男42例， 女35例，年齡44~72歲，平均59.2 ± 12.5歲；對(duì)照組67例，男38例，女8例，年齡45~73，平均 60.2 ±9.9歲。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。
[0155] 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
[0156] 參照1979年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組的報(bào)告 《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》明確診斷為冠心病心肌缺血。
[0157] 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)
[0158] 中醫(yī)氣虛血瘀證按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》的辨證標(biāo)準(zhǔn)，主要表現(xiàn) 為胸痛胸悶、心悸氣短、神疲乏力、面色紫黯、舌質(zhì)淡紫或紫黯或有瘀斑、脈沉細(xì)或結(jié)代。
[0159] 病例納入標(biāo)準(zhǔn)
[0160]符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn);患者對(duì)治療方案知情同意。
[0161] 病例排除標(biāo)準(zhǔn)
[0162] 其他心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、圍絕經(jīng)期癥候群、頸椎病等所致胸痛者;合并重 度心肺功能不全，重度心律失常，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者;對(duì)本藥 過(guò)敏以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性 判斷者。
[0163]治療方法
[0164] 對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，包括硝酸鹽制劑、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑和小劑 量阿司匹林，心絞痛發(fā)作時(shí)舌下含服硝酸甘油。
[0165] 治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，舌下含服本發(fā)明實(shí)施例1制備的中藥滴丸1，6粒/ 次，1次/日，如癥狀明顯加服1次，如服藥兩次仍無(wú)改善者，去醫(yī)院就診。6周后進(jìn)行療效分 析。
[0166] 觀察指標(biāo)與方法
[0167] 心電圖觀察
[0168] 治療前后心電圖各導(dǎo)聯(lián)ST段壓低值總和（EST)與ST段壓低導(dǎo)聯(lián)數(shù)之和(NST)的變 化，以評(píng)價(jià)心肌缺血的改變情況。
[0169] 左心室功能
[0170]采用心臟多普勒彩色超聲儀測(cè)量計(jì)算治療前后患者左心室舒張末期內(nèi)徑 (LVI Dd )、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及心排量(CO)的變化，以評(píng)價(jià)在冠心病心肌缺血狀態(tài)下左 心室結(jié)構(gòu)與功能的改變情況。
[0171] 臨床癥狀觀察
[0172] 心絞痛、胸悶、心悸、氣短、乏力等變化情況。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試 行)》進(jìn)行胸痛、胸悶、心悸、氣短、神疲乏力等主癥的分級(jí)量化(輕、中、重分別計(jì)1、2、3分）
[0173] 療效標(biāo)準(zhǔn)
[0174] 以心電圖、左心室功能及臨床癥狀變化作為療效判定的主要依據(jù)。參照《中藥新藥 臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》、1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會(huì)制定 的"冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)"和《現(xiàn)代中醫(yī)心病學(xué)》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定。
[0175] 心電圖療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效為心電圖恢復(fù)至"大致正常"或達(dá)到"正常心電圖"；有效為 相關(guān)導(dǎo)聯(lián)降低的ST段經(jīng)治療后回升0.05mV以上，在主要導(dǎo)聯(lián)T波變淺達(dá)到50%以上或由平 坦轉(zhuǎn)為直立;無(wú)效為心電圖與治療前基本相同。
[0176] 左室功能參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》心功能不全和左室功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。
[0177] 心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn):顯效為同等勞力程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘 油用量減少80%以上;有效為心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油用量減少50%~80%;無(wú)效為心 絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油用量減少不足50 %。癥狀療效標(biāo)準(zhǔn):顯效為癥狀基本或完全消失， 積分減少大于等于70% ;有效為積分減少大于等于30% ;無(wú)效為積分減少不足30%。
[0178] 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0179] 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采 用X2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0180] 結(jié)果
[0181] 心電圖療效和心電圖Σ ST、NST變化(見(jiàn)表3、表4)
[0182] 表3兩組患者心電圖療效比較[例（％ )]
[0184] 注:與對(duì)照組比較，*Ρ<0·05
[0185] 表4兩組患者心電圖EST、NST變化比較
[0187] 注:與本組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05
[0188] 左心室功能變化情況
[0189] 治療組和對(duì)照組左心室功能異常變化者分別為54、32例。左心室功能療效見(jiàn)表5， LVIDd、LVEF及CO變化情況見(jiàn)表6。
[0190] 表5兩組患者左心室功能療效比較[例（％ )]
[0192] 表6兩組患者治療前后LVIDcULVEF和CO變化比較ζχ土S)
[0194] 兩組臨床癥狀療效比較(見(jiàn)表7、表8)
[0195] 表7兩組患者胸痛(心絞痛)療效比較[例（％ )]
[0200] 注：與對(duì)照組治療后比較，，<0.05
[0201] 結(jié)論
[0202] 通過(guò)本發(fā)明中藥滴丸臨床用藥觀察，其治療效果明確，與對(duì)照組比較，顯著優(yōu)于西 藥對(duì)照藥物，對(duì)于客觀指征的改善，對(duì)于主觀感受的改善均具有很好的作用。
[0203] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制，任 何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等 效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所 作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療心肌缺血的中藥滴丸制劑，其特征在于:原料藥包括紅參、丹參、玄參、麥門 冬、五味子、水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、九香蟲(chóng)、檀香、木香、生山楂、三七、酸棗仁、甘松、葛根、赤 芍、生龍骨、珍珠母、遠(yuǎn)志、茯神、生黃芪、瓜蔞、桂枝、萬(wàn)年青和延胡索。2. 如權(quán)利要求1所述的療心肌缺血的中藥滴丸制劑，其特征在于:各原料藥的重量份分 別為紅參30重量份~40重量份、丹參35重量份~45重量份、玄參25重量份~35重量份、麥門 冬20重量份~30重量份、五味子25重量份~35重量份、水輕3重量份~8重量份、全蝎5重量 份~10重量份、土鱉蟲(chóng)3重量份~6重量份、九香蟲(chóng)5重量份~10重量份、檀香10重量份~15 重量份、木香15重量份~25重量份、生山楂10重量份~20重量份、三七25重量份~35重量 份、酸率仁20重量份~30重量份、甘松10重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤 茍20重量份~30重量份、生龍骨20重量份~35重量份、珍珠母15重量份~25重量份、遠(yuǎn)志10 重量份~2〇重量份、茯神1〇重量份~15重量份、生黃苗15重量份~20重量份、瓜蔞10重量份 ~15重量份、桂枝15重量份~25重量份、萬(wàn)年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~ 30重量份。3. 如權(quán)利要求1或2所述的療心肌缺血的中藥滴丸制劑，其特征在于:各原料藥的重量 份分別為紅參35重量份~40重量份、丹參40重量份~45重量份、玄參30重量份~35重量份、 麥門冬25重量份~30重量份、五味子30重量份~35重量份、水輕5重量份~8重量份、全蝎5 重量份~8重量份、土鱉蟲(chóng)3重量份~5重量份、九香蟲(chóng)5重量份~8重量份、檀香10重量份~ 15重量份、木香15重量份~20重量份、生山楂15重量份~20重量份、三七30重量份~35重量 份、酸率仁20重量份~25重量份、甘松10重量份~15重量份、葛根15重量份~20重量份、赤 茍25重量份~30重量份、生龍骨25重量份~30重量份、珍珠母15重量份~20重量份、遠(yuǎn)志15 重量份~2〇重量份、茯神1〇重量份~15重量份、生黃苗15重量份~20重量份、瓜蔞10重量份 ~15重量份、桂枝15重量份~20重量份、萬(wàn)年青10重量份~15重量份和延胡索15重量份~ 20重量份。4. 如權(quán)利要求1至3所述的療心肌缺血的中藥滴丸制劑，其特征在于:各原料藥的重量 份分別為紅參35重量份、丹參40重量份、玄參30重量份、麥門冬25重量份、五味子30重量份、 水蛭8重量份、全蝎8重量份、土鱉蟲(chóng)5重量份、九香蟲(chóng)8重量份、檀香10重量份、木香20重量 份、生山楂15重量份、三七30重量份、酸率仁25重量份、甘松10重量份、葛根20重量份、赤茍 25重量份、生龍骨30重量份、珍珠母20重量份、遠(yuǎn)志15重量份、茯神10重量份、生黃苗20重量 份、瓜蔞10重量份、桂枝20重量份、萬(wàn)年青15重量份和延胡索20重量份。5. 權(quán)利要求1至4所述滴丸劑的制備方法，其特征在于，包括： 第一步，取紅參、丹參、玄參、麥門冬、五味子、水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、九香蟲(chóng)、三七、赤芍、 生龍骨、珍珠母、遠(yuǎn)志、生黃芪、萬(wàn)年青和延胡索分別粉碎成粗粉，混合在一起獲得混合物， 分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度為80 %的乙醇，提取3次，每次2小時(shí)，所得提取液 合并，減壓回收乙醇，濃縮至1.5g生藥/ml，取1BV體積的濃縮液，以1BV/小時(shí)的流速過(guò)AB-8 大孔吸附樹(shù)脂，靜置2小時(shí)后，用去離子水以1BV/小時(shí)的流速清洗至流出液無(wú)色，用10BV醇 濃度為70%乙醇以2BV/小時(shí)的速度進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮至浸膏，60 °C真空干燥，取出，粉碎成第一粉末； 第二步，將檀香、木香、生山楂、酸棗仁、甘松、葛根、茯神、瓜蔞、桂枝分別粉碎成粗粉， 混合在一起獲得混合物，分別加入相對(duì)于混合物質(zhì)量8倍量醇濃度為80 %的乙醇回流提取3 次，每次2小時(shí)，提取液合并，經(jīng)減壓濃縮至0.5g生藥/ml，用正丁醇萃取2~4次，分取正丁醇 層，合并，減壓濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎成第二粉末； 第三步，將第一粉末和第二粉末混合，按照質(zhì)量比1:3的比例加入熔融的聚乙二醇4000 中，混合均勻，70°C保溫，等速滴入12°C~15°C的液體石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦除液 體石蠟，即得。
【文檔編號(hào)】A61P7/02GK105963509SQ201610305648
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月10日
【發(fā)明人】劉歆, 張新明
【申請(qǐng)人】青島市第三人民醫(yī)院