一種用于心肌梗死治療的藥物組合物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于心肌梗死治療的藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。為了克服現(xiàn)有治療心肌梗死藥物的副作用較大，藥效不能持久的技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種治療心肌梗死藥物組合物，其由索他洛爾和黃芩苷元組成。所述的藥物組合物在治療心肌梗死時(shí)在降低肌酸激酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶具有顯著的協(xié)同作用，從而對(duì)心肌梗死起到很好的治療作用。
【專利說(shuō)明】
一種用于心肌梗死治療的藥物組合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于心肌梗死治療的藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 心肌梗死是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。臨床上多有劇烈 而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯類藥物不能完全緩解，伴有血清心肌酶活性增高及進(jìn) 行性心電圖變化，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭，?？晌＜吧?。本病在歐美最常見(jiàn)，美 國(guó)每年約有150萬(wàn)人發(fā)生心肌梗死。中國(guó)近年來(lái)呈明顯上升趨勢(shì)，每年新發(fā)至少50萬(wàn)，現(xiàn)患 至少200萬(wàn)。臨床醫(yī)生在研究該病發(fā)病病因發(fā)現(xiàn)，患者多發(fā)生在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ) 上，由于某些誘因致使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，血中的血小板在破裂的斑塊表面聚集，形成 血塊(血栓），突然阻塞冠狀動(dòng)脈管腔，導(dǎo)致心肌缺血壞死；另外，心肌耗氧量劇烈增加或冠 狀動(dòng)脈痙攣也可誘發(fā)急性心肌梗死。
[0003] 目前，治療心肌梗死的藥物有：1)β-受體阻滯劑;2)血管緊張素受體拮抗劑(ARB) 和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI);3)他汀類藥物:其改善心室重構(gòu)的作用機(jī)制可能為:① 改善血管內(nèi)皮功能，阻止結(jié)構(gòu)改變。②降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的濃度和活性，減少血管緊張 素Π的生成。③調(diào)節(jié)血管緊張素Π受體的表達(dá)。④抗氧化作用。⑤改善胰島素抵抗。4)醛固 酮拮抗劑。5 )內(nèi)皮素受體拮抗劑;6 )中藥:參麥注射液，葛根注射液，復(fù)方丹參滴丸，黃芪、丹 參等。
[0004] 索他洛爾（SOtalol)是具有ΙΠ類抗心律失常藥物延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程兼有β1、β2受 體阻滯作用的廣譜抗心律失常藥物，對(duì)室上性、室性心律失常均有較好的療效。本文通過(guò)觀 察室性早搏患者在用索他洛爾治療前后室性早搏及HRV的變化，以了解索他洛爾對(duì)室性早 搏及HRV的影響。1974年首次在英國(guó)上市，于1992年獲Π)Α批準(zhǔn)，現(xiàn)已在40多個(gè)國(guó)家出售。該 產(chǎn)品屬于新一代抗心律失常的藥物，臨床應(yīng)用療效確切，已被廣泛認(rèn)知，目前可以作為室性 抗心律失常的首選藥物。鹽酸索他洛爾在臨床已有使用，且由最初的用于高血壓的治療轉(zhuǎn) 向抗心律失常，進(jìn)一步表明在抗心律失常方面療效突出。作為處方藥，醫(yī)生能夠方便使用， 而且起效迅速，受到臨床醫(yī)生的好評(píng)。
[0005] 《胺碘酮與索他洛爾治療心肌梗死合并心律失常的療效比較》觀察胺碘酮與索他 洛爾對(duì)急性心肌梗死(AMI)合并快速型心律失常的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)住院期間胺碘酮組梗死 后心絞痛發(fā)生次數(shù)、應(yīng)用硝酸甘油量、止痛藥次數(shù)均較索他洛爾組少，經(jīng)隨訪3 a，胺碘酮組 發(fā)生不穩(wěn)定性心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭均較索他洛爾組少(P<〇.05)?！饵S芩苷對(duì)心 肌梗死大鼠心肌細(xì)胞保護(hù)作用的研究》研究顯示，黃芩苷組大鼠心肌細(xì)胞Bcl-2的蛋白表達(dá) 高于心肌梗死模型組，黃芩組的大鼠心肌細(xì)胞Bax蛋白表達(dá)低于心梗模型組?，F(xiàn)有技術(shù)顯 示，中成藥或者中藥組分用于心肌梗死治療時(shí)副作用更小，但中成藥物的藥物治療效果卻 并不令人滿意。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有治療心肌梗死藥物的副作用較大，藥效不能持久的技術(shù)不足，本發(fā) 明提供一種治療心肌梗死藥物組合物，其由索他洛爾和黃芩苷元組成。所述的藥物組合物 在治療心肌梗死時(shí)在降低肌酸激酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶具有顯著的協(xié)同 作用，從而對(duì)心肌梗死起到很好的治療作用。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案： 一種預(yù)防和治療心肌梗死的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 索他洛爾； 2) 黃芩苷元。
[0008] 其中所述藥物組合物中索他洛爾和黃芩苷元的重量比為1:0.1-10,更優(yōu)選為1: 5。
[0009] 本發(fā)明還提供了一種治療心肌梗死的藥物制劑，它是由有效量的索他洛爾、有效 量的黃芩苷元和藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的藥物制 劑是口服制劑。所述的口服制劑優(yōu)選為其膠囊劑、片劑、顆粒劑。
[0010] 上述所述的治療心肌梗死的藥物制劑中，每一制劑單位中黃芩苷元的含量為1-500mg〇
[0011] 本發(fā)明還請(qǐng)求保護(hù)上述藥物組合物在制備治療心肌梗死藥物中的用途。本發(fā)明實(shí) 施例7顯示，模型組大鼠的CK、AST、LDH水平較正常組顯著增高，給藥后各組大鼠的CK、AST、 LDH水平均有不同程度地降低，其中復(fù)方各組不論與索他洛爾單藥組相比還是黃芩苷元組 相比均有顯著性或極顯著性的差異，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天門(mén)冬氨酸氨 基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶具有顯著的協(xié)同作用。其中以復(fù)方3組效果更佳。
[0012] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的預(yù)料不到的技術(shù)效果： 1)索他洛爾單藥組對(duì)心肌梗死大鼠的CK、AST、LDH具有一定的降低作用，而黃芩苷元單 藥組對(duì)CK、AST、LDH降低效果不顯著，而將二者聯(lián)合使用后，其對(duì)于CK、AST、LDH降低效果與 模型組相比顯著或極顯著，二者在治療心肌梗死方面具有顯著的協(xié)同作用。
[0013] 2)二者聯(lián)合使用后在治療效果增強(qiáng)的同時(shí)可以顯著降低索他洛爾的用藥劑量，從 而降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，提高了其用藥安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅是說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)理解 為對(duì)本發(fā)明范圍的任何限制。
[0015]
制備工藝：將黃芩苷元和索他洛爾與輔料微晶纖維素、浞粉混合均勻，加入適量的15% 淀粉漿制軟材，然后過(guò)16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過(guò)16目篩整粒，篩出干粒中 的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。
[0016]
制備工藝:按處方量稱取黃芩苷元、索他洛爾，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5 %PVP 60 %乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用 流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0018]
制備工藝:稱取處方量的黃芩苷元、索他洛爾、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量 的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過(guò)18目尼龍篩制成濕粒，60°C左右干 燥，20目篩整粒，分裝，即得。
制備工藝：稱取處方量的黃芩苷元、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇 加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過(guò)18目尼龍篩制成濕粒，60°C左右干燥，20目篩整 粒，分裝，即得。
[0021 ]實(shí)施例7本發(fā)明復(fù)方制劑對(duì)心肌梗死大鼠模型的治療作用 1、動(dòng)物模型的建立及分組 選用體重230-260g雄性SD大鼠，腹腔注射30mg/kg戊巴比妥麻醉大鼠。背位固定，用大 半個(gè)吸球(大小正好套在大鼠頭上），以ALC-V8型動(dòng)物呼吸機(jī)，潮氣量10ml/kg，呼吸頻率45 ~50次/min，呼吸比為1:1。胸部去毛，消毒，沿左鎖骨中線縱向切開(kāi)皮膚20mm，在第4、5肋間 鈍性分離肌層，用彎止血鉗撐開(kāi)肋間肌和胸膜進(jìn)入胸腔，剪開(kāi)心包，用中指輕壓右側(cè)胸廊， 拇指壓劍突下部，擠出心臟，于左心耳與肺動(dòng)脈圓錐間以左冠狀靜脈為標(biāo)識(shí)，左心耳根部下 2~3mm用6-0無(wú)創(chuàng)傷縫線穿過(guò)冠狀動(dòng)脈左前降支，進(jìn)針深度約0.5mm，結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降 支。將心臟送回胸腔內(nèi)，輕輕擠壓胸腔，排除胸腔空氣，逐層縫合胸部切口，關(guān)胸。術(shù)后肌注 青霉素三天預(yù)防感染。造模成功后，灌胃給藥2周，陽(yáng)性藥物給予卡維地洛給藥結(jié)束，大鼠麻 醉，腹主靜脈取血測(cè)定CK、AST及LDH，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。治療各組在應(yīng)激的第2天通過(guò)胃腸給 藥，給藥量分別如下所示： 對(duì)照組、模型組給與等量生理鹽水。
[0022]索他洛爾低組:灌胃給予索他洛爾0.5mg/kg; 索他洛爾高組:灌胃給予索他洛爾5mg/kg; 黃芩苷元低組:灌胃給予黃芩苷元0.5mg/kg; 黃苳苷元高組:灌胃給予黃苳苷元5mg/kg; 復(fù)方1組:灌胃給予索他洛爾0 · 5mg/kg+黃苳苷元5mg/kg; 復(fù)方2組:灌胃給予索他洛爾5mg/kg+黃苳苷元0 · 5mg/kg; 復(fù)方3組:灌胃給予索他洛爾0 · 5mg/kg+黃苳苷元2 · 5mg/kg 實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用SPSS10.0軟件進(jìn)行0NE-AN0VA分析，結(jié)果用（X土s)表示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如 表1所示。
注:與模型組相比*P〈0 .05〈0 .01;
與索他洛爾單藥組相比/P〈0.05ΛΡ〈0.01; 與黃芩苷元單藥組相比，vP〈〇 〈0 .01; 肌酸激酶(CK)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和乳酸脫氫酶(LDH)是存在于心肌細(xì)胞 內(nèi)的蛋白酶，當(dāng)細(xì)胞損傷或壞死時(shí)，CK、AST、LDH便可從細(xì)胞內(nèi)釋放到血液中，因此測(cè)定血 清CK、AST、LDH可作為反映心肌壞死程度的指標(biāo)。根據(jù)表1的結(jié)果顯示，模型組大鼠的CK、 AST、LDH水平較正常組顯著增高，給藥后各組大鼠的CK、AST、LDH水平均有不同程度地降 低，其中復(fù)方各組不論與索他洛爾單藥組相比還是黃芩苷元組相比均有顯著性或極顯著性 的差異，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶具有 顯著的協(xié)同作用。其中以復(fù)方3組效果更佳。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于心肌梗死治療的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 索他洛爾； 2) 黃芩苷元。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中索他洛爾和黃芩 苷元的重量比為1:0.1-10。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中索他洛爾和黃芩 苷元的重量比為1: 5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為其口服制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的口服制劑為其 膠囊劑、片劑或顆粒劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，每一制劑單位中黃芩苷元的含量為 l_500mg。7. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療心肌梗死藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/18GK105963292SQ201610401454
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年6月10日
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】青島科瑞元生物科技有限公司