一種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領域，具體涉及一種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物由隔山消、骨碎補、地菍果、東紫堇、鬼毛針、犁頭草、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤、黃精、砂仁為藥用原料按照一定的配比精心制成。諸藥合伍，共奏補腎健骨，補養(yǎng)氣血，活血化瘀，清熱解毒，散瘀定痛之效，以改善機體內環(huán)境，提高免疫力，提高碘131放療的效果，減輕碘131放療的不良反應，減輕患者痛苦，改善生活質量，有效抑制癌細胞繼續(xù)生長擴散，最大限度的延長患者生命。
【專利說明】
一種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領域，具體涉及一種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 甲狀腺癌是頭頸部較常見的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的1%~2%，以女性多見， 可見于任何年齡段。目前甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年顯著上升的趨勢，"手術+碘131治療+甲 狀腺激素抑制"被公認為是分化型甲狀腺癌(DTC)最佳綜合治療方案，可降低復發(fā)或轉移的 發(fā)生率。雖然手術聯(lián)合 1311治療DTC取得了較好療效，但伴發(fā)骨轉移后療效卻不理想。臨床中 多用加大1311劑量的方法來提高臨床療效，然而，骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等藥物不良 反應隨之增加，大大限制了其臨床應用。
[0003] 西醫(yī)學者認為1311能緩解部分疼痛，但由于骨轉移病灶骨質破壞，病灶處血運差， 導致1311在病灶處聚集少，影響療效，同時治療間隔時間長，存在一定的局限性，影響生存質 量。也有學者認為DTC骨轉移灶內存在的乏氧細胞對 1311所產(chǎn)生的輻射殺傷起到阻礙作用， 為甲狀腺癌病灶轉移和復發(fā)留下根源。如何提高甲狀腺癌骨轉移患者療效成為一個難題。
[0004] 中醫(yī)中藥治療甲狀腺癌是我國的特色治療方式，中醫(yī)治療的優(yōu)勢在于殺死腫瘤細 胞的同時，不會傷害人體的正常細胞，并且不斷修復人體內環(huán)境，增強機體自身抗病能力。 中醫(yī)治療甲狀腺癌有效避免其它治療方式帶來的肝功能損傷及各種并發(fā)癥，明顯改善癥 狀，大大提尚病人的生活質量。因此放化療如后輔以中醫(yī)中藥治療能在提尚療效的同時，減 輕放、化療的副作用。

【發(fā)明內容】

[0005] 發(fā)明人根據(jù)自己多年的中醫(yī)臨床經(jīng)驗，秉承中醫(yī)理論，潛心研究提供了一種用于 甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物，其可提高碘131放療的效果，減輕碘131放療的不良反 應，同時有減輕癌痛，改善機體內環(huán)境，提高免疫力，提高患者生活質量。
[0006] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術方案：
[0007] -種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物，其由如下藥用原料精心制成：隔山 消、骨碎補、地薟果、東紫堇、鬼毛針、犁頭草、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤、黃精、砂 仁。
[0008] 優(yōu)選地，一種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物，其由如下重量份配比的藥 用原料精心制成：隔山消10-15份、骨碎補12-17份、地薟果18-23份、東紫堇6-9份、鬼毛針8-13份、犁頭草10-15份、牛耳楓根8-13份、當歸藤10-15份、梵天花根15-20份、扶芳藤10-15 份、黃精13-18份、砂仁5-9份。
[0009] 進一步優(yōu)選地，一種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物，其由如下重量份配 比的藥用原料精心制成:隔山消12份、骨碎補15份、地薟果20份、東紫堇6份、鬼毛針10份、犁 頭草13份、牛耳楓根12份、當歸藤12份、梵天花根18份、扶芳藤12份、黃精18份、砂仁8份。
[0010] 本發(fā)明組方分析及方解：隔山消味甘微苦微溫，補肝腎強筋骨;健脾胃益氣血;骨 碎補善補腎強骨，續(xù)傷止痛;地薟果補腎益精，補氣養(yǎng)血，三藥伍用補腎健骨，補養(yǎng)氣血，以 改善機體內環(huán)境，提高免疫力為君藥。東紫堇行氣活血，止痛;鬼毛針活血定痛;犁頭草清熱 解毒，化瘀排膿，涼血清肝，三藥伍用活血定痛，行氣化瘀為臣藥。牛耳楓根清熱解毒，活血 化瘀，消腫止痛；當歸藤補血活血，強壯腰膝，接骨生筋;梵天花根健脾化濕，活血解毒;扶芳 藤舒筋活絡，益腎壯腰，止血消瘀;黃精平補氣血，補養(yǎng)氣陰，生津潤燥;砂仁養(yǎng)胃益腎，理氣 通滯，為佐使藥。
[0011] 諸藥合伍，共奏補腎健骨，補養(yǎng)氣血，活血化瘀，清熱解毒，散瘀定痛之效，以改善 機體內環(huán)境，提高免疫力，提高碘131放療的效果，減輕碘131放療的不良反應，減輕患者痛 苦，改善生活質量，有效抑制癌細胞繼續(xù)生長擴散，最大限度的延長患者生命。
[0012] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物的制備 方法。
[0013] 本發(fā)明提供的一種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物的制備方法，具體包括 如下步驟:將骨碎補、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤分別粉碎成平均粒徑為40_50μπι 的顆粒，混合后加入3-7倍量的60-65%的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢， 取濾液，減壓濃縮并干燥得提取物A，備用;其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取 溫度為35-40 °C，提取時間為20-30min;
[0014] 將東紫堇、鬼毛針、隔山消、地薟果、犁頭草、黃精、砂仁加水煎煮兩次，第一次煎煮 1-1.5小時，加水量為藥材總重量份的6-8倍，第二次煎煮1.5-2小時，加水量為藥材總重量 份的3-5倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30 %，于-10~0°C冷藏12小 時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮得稠膏，干燥得提取物B，與提取物A混合均勻做為藥物活性成 分，本領域技術人員可以在制得的本發(fā)明藥物活性成分基礎上直接入藥使用或加入藥劑學 上可接受的輔料按常規(guī)工藝制備成所需制劑。
[0015] 本發(fā)明藥物組合物可以口服給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服 時，可加一種或多種藥學上可接受的載體，將其制成常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊劑、軟膠 囊、分散片、口服液、顆粒劑、咀嚼片、丸劑、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，混懸 劑、糖漿。
[0016] 所述的藥劑學常用的輔料或輔助性成分包括藥學領域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘 合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，例如:可選擇的填充 劑有:淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等； 可選擇的粘合劑有:羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等;可選擇的崩解劑有:干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素等;可選擇的潤滑劑有;硬脂酸鎂、滑石粉、十 二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
[0017]優(yōu)選的是，本發(fā)明藥物組合物制成為片劑、膠囊劑或顆粒劑;最優(yōu)選的是膠囊劑。 [0018]本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備用于甲狀腺癌骨轉移放療藥物中的用途。本 發(fā)明實施例10:本發(fā)明藥物用于碘131放療治療甲狀腺癌骨轉移患者的臨床療效觀察試驗 結果提示，兩組疼痛改善情況比較:治療組總緩解率91.2%，而對照組總緩解率70.6%，治 療組患者的疼痛改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<〇.05);兩組生活質量評 價比較:治療組總有效率97.1%，而對照組總有效率79.4%，治療組患者的生活質量改善情 況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<〇.05);兩組骨轉移病灶療效評價比較:治療組 總有效率88.2%，而對照組總有效率70.6%，治療組的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng) 計學意義(P<〇.05);兩組甲狀腺球蛋白比較:治療組總有效率88.2%，而對照組總有效率 73.5%，治療組的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組不良反應 事件比較:研究組不良反應發(fā)生率較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<〇.01)，以上 評價指標皆提示本發(fā)明藥物可改善患者體質，提高生活質量和依存性，臨床應用安全、可 靠，患者耐受性好，不良反應少，用于131放療治療甲狀腺癌骨轉移具有增效減毒的作用。
[0019] 總之，與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明既遵循了中醫(yī)辨證用藥規(guī)律，又融入了現(xiàn)代藥理， 立法全面，按照君臣佐使原則配伍嚴謹組方，具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調控作用， 是治療用于碘131放療治療甲狀腺癌骨轉移的有效藥物，用于甲狀腺癌骨轉移患者具有明 顯的增效減毒的效果?？娠@著提高患者的卡氏評分值，改善患者的免疫功能，提高抗病能 力，服用安全，患者依從性較好值得臨床上廣泛推廣應用。
[0020] 本發(fā)明各藥用原料的具體藥理藥性研究現(xiàn)狀如下。
[0021] 犁頭草:【性味】苦、微辛，寒。【歸經(jīng)】肝;脾經(jīng)。【功能主治】清熱解毒;化瘀排膿;涼 血清肝。主癰疽腫毒；乳癰；腸癰下血;化膿性骨髓炎；黃疸；目赤腫痛；瘰疬；外傷出血;蛇 傷?！居梅ㄓ昧俊績确?煎湯，9-15g，鮮品30-60g;或搗汁服。外用:適量，搗敷。
[0022] 牛耳楓根：【來源】藥材基源：為虎皮楠科植物牛耳楓Daphniphyllum calycinum Benth.的根?！拘晕丁课缎?苦；性涼；小毒?！練w經(jīng)】肺;大腸經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?活血化 瘀;消腫止痛。主外感發(fā)熱；咳嗽；咽喉腫痛;脅下痞塊;風濕骨痛;跌打損傷。【用法用量】內 月艮:煎湯，9-15g(鮮品加倍）。外用:適量，煎水洗?！咀⒁狻俊赌蠈幨兴幬镏尽?孕婦忌服。
[0023]當歸藤：【性味】苦;澀;性溫?！練w經(jīng)】肝;腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a血;活血;強壯腰膝。主 血虛諸證；月經(jīng)不調；閉經(jīng)；產(chǎn)后虛弱；腰腿酸痛；跌打骨折?！居梅ㄓ昧俊績确杭鍦?，15~ 30g。外用:適量，鮮品搗敷。
[0024]東紫堇：【性味】辛;苦;溫?！練w經(jīng)】肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍啃袣?活血;止痛。主頭痛；胃腸 痙攣痛;痛經(jīng)。【用法用量】內服:煎湯，3-9g。
[0025] 梵天花根:【性味】甘、甘，平?！練w經(jīng)】心，肝，肺，胃，脾，腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍拷∑⒒瘽?； 活血解毒。主風濕痹痛;勞倦乏力;肝炎;瘧疾;水腫；白帶;跌打損傷;癰疽腫毒?！居梅ㄓ昧俊?內服:煎湯，9-15g，鮮品30_60g;或燉肉。外用:適量，搗敷?！咀⒁狻吭袐D忌用。
[0026] 鬼毛針:【來源】藥材基源:為白蘑科真菌安絡小皮傘菌素?！拘晕丁课⒖?性溫?！練w 經(jīng)】肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍炕钛ㄍ?。主跌打損傷;骨折疼痛;偏頭痛，各種神經(jīng)痛，腰腿疼痛，風 濕痹痛?！居梅ㄓ昧俊績确?煎湯，5-15g;或浸酒、研末。
[0027]隔山消：【性味】味甘;微苦;性微溫;【歸經(jīng)】脾；胃；腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a肝腎；強筋 骨;健脾胃；解毒。主肝腎兩虛;頭昏眼花;失眠健忘;須發(fā)早白；陽痿;遺精;腰膝酸攀登;脾 虛不運;脘腹脹滿;初欲不振;泄瀉;產(chǎn)后乳少;魚口瘡毒。
[0028] 骨碎補：【性味】苦，溫?！練w經(jīng)】歸腎、肝經(jīng)。【功能主治】補腎強骨，續(xù)傷止痛。用于腎 虛腰痛，耳鳴耳聾，牙齒松動，跌撲閃挫，筋骨折傷;外治斑禿，白癜風。
[0029] 地薟果：【性味】味甘；性溫。【歸經(jīng)】歸腎；肝;脾經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a腎養(yǎng)血;止血安 胎。主腎虛精專;腰膝酸軟;血虛萎黃;氣虛乏力;經(jīng)多；崩漏;胎動不安；陰挺;脫肛。
[0030] 扶芳藤:【性味】苦;甘;微辛;微溫?！練w經(jīng)】肝;脾;腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍渴娼罨罱j;益腎 壯腰;止血消瘀。主腎虛腰膝酸痛;半身不遂;風濕痹痛;小兒驚風;咯血;吐血;血崩;有經(jīng)不 調;子宮脫垂;跌打骨折;創(chuàng)傷出血。
[0031] 黃精：【性味】甘，平?！練w經(jīng)】歸脾、肺、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a氣養(yǎng)陰，健脾，潤肺，益 腎。用于脾胃虛弱，體倦乏力，口干食少，肺虛燥咳，精血不足，內熱消渴?！居梅ㄓ昧俊?~ 15g〇
[0032] 砂仁：【性味】辛，溫?！練w經(jīng)】歸脾、胃、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍炕瘽耖_胃，溫脾止瀉，理氣 安胎。用于濕濁中阻，脘痞不饑，脾胃虛寒，嘔吐泄瀉，妊娠惡阻，胎動不安。
【具體實施方式】
[0033] 以下通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。在本發(fā) 明的范圍內或者在不脫離本發(fā)明的內容、精神和范圍內，對本發(fā)明進行的變更、組合或替 換，對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內。
[0034]實施例1膠囊劑
[0035]處方：隔山消12份、骨碎補15份、地薟果20份、東紫堇6份、鬼毛針10份、犁頭草13 份、牛耳楓根12份、當歸藤12份、梵天花根18份、扶芳藤12份、黃精18份、砂仁8份。
[0036] 制備方法:將骨碎補、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤分別粉碎成平均粒徑為 45μπι的顆粒，混合后加入4倍量的65 %的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，取 濾液，減壓濃縮并干燥得提取物Α，備用;其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫 度為35-40°(：，提取時間為2〇-3〇1^11 ;
[0037] 將東紫堇、鬼毛針、隔山消、地薟果、犁頭草、黃精、砂仁加水煎煮兩次，第一次煎煮 1小時，加水量為藥材總重量份的6倍，第二次煎煮1.5小時，加水量為藥材總重量份的3倍， 合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30%，于-10~0°C冷藏12小時，濾過，濾 液回收乙醇，濃縮得稠膏，干燥得提取物B，與提取物A混合均勻做為藥物活性成分，進一步 制成膠囊劑。每粒裝量〇.3g，相當于生藥1.18g。
[0038] 實施例2膠囊劑
[0039]處方：隔山消10份、骨碎補14份、地薟果20份、東紫堇7份、鬼毛針10份、犁頭草15 份、牛耳楓根10份、當歸藤10份、梵天花根15份、扶芳藤15份、黃精16份、砂仁5份。
[0040] 制備方法:將骨碎補、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤分別粉碎成平均粒徑為 44μπι的顆粒，混合后加入5倍量的60 %的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，取 濾液，減壓濃縮并干燥得提取物Α，備用;其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫 度為35-40°(：，提取時間為2〇-3〇1^11 ;
[0041] 將東紫堇、鬼毛針、隔山消、地薟果、犁頭草、黃精、砂仁加水煎煮兩次，第一次煎煮 1.5小時，加水量為藥材總重量份的7倍，第二次煎煮1.5小時，加水量為藥材總重量份的3 倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30%，于-10~0°C冷藏12小時，濾過， 濾液回收乙醇，濃縮得稠膏，干燥得提取物B，與提取物A混合均勻做為藥物活性成分，進一 步制成膠囊劑，每粒裝量〇.3g，相當于生藥1.16g。
[0042] 實施例3膠囊劑
[0043] 處方:隔山消14份、骨碎補16份、地薟果22份、東紫堇8份、鬼毛針8份、犁頭草10份、 牛耳楓根13份、當歸藤15份、梵天花根15份、扶芳藤10份、黃精13份、砂仁6份。
[0044] 制備方法:將骨碎補、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤分別粉碎成平均粒徑為 47μπι的顆粒，混合后加入6倍量的63 %的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提取完畢，取 濾液，減壓濃縮并干燥得提取物Α，備用;其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫 度為35-40°(：，提取時間為2〇-3〇1^11 ;
[0045] 將東紫堇、鬼毛針、隔山消、地薟果、犁頭草、黃精、砂仁加水煎煮兩次，第一次煎煮 1.0小時，加水量為藥材總重量份的7倍，第二次煎煮2小時，加水量為藥材總重量份的4倍， 合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30%，于-10~0°C冷藏12小時，濾過，濾 液回收乙醇，濃縮得稠膏，干燥得提取物B，與提取物A混合均勻做為藥物活性成分，進一步 制成膠囊劑，每粒裝量〇.3g，相當于生藥1.19g。
[0046] 實施例4膠囊劑
[0047] 處方:隔山消10份、骨碎補15份、地薟果20份、東紫堇9份、鬼毛針8份、犁頭草10份、 牛耳楓根10份、當歸藤10份、梵天花根20份、扶芳藤12份、黃精18份、砂仁8份。
[0048] 制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0049] 實施例5膠囊劑
[0050] 處方：隔山消15份、骨碎補17份、地薟果20份、東紫堇8份、鬼毛針12份、犁頭草12 份、牛耳楓根10份、當歸藤10份、梵天花根20份、扶芳藤15份、黃精18份、砂仁8份。
[0051 ]制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0052]實施例6膠囊劑
[0053]處方:隔山消10份、骨碎補14份、地薟果22份、東紫堇6份、鬼毛針8份、犁頭草13份、 牛耳楓根13份、當歸藤12份、梵天花根15份、扶芳藤15份、黃精13份、砂仁8份。
[0054]制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0055] 實施例7顆粒劑
[0056] 處方：隔山消13份、骨碎補16份、地薟果22份、東紫堇6份、鬼毛針10份、犁頭草13 份、牛耳楓根12份、當歸藤12份、梵天花根15份、扶芳藤12份、黃精15份、砂仁7份。
[0057] 制備方法:將骨碎補、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤分別粉碎成平均粒徑為 40-50μπι的顆粒，混合后加入3-7倍量的60-65 %的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提 取完畢，取濾液，減壓濃縮并干燥得提取物A，備用；其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫度為35-40°C，提取時間為20-30min;
[0058] 將東紫堇、鬼毛針、隔山消、地薟果、犁頭草、黃精、砂仁加水煎煮兩次，第一次煎煮 1-1.5小時，加水量為藥材總重量份的6-8倍，第二次煎煮1.5-2小時，加水量為藥材總重量 份的3-5倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30 %，于-10~0°C冷藏12小 時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮得稠膏，干燥得提取物B，與提取物A混合均勻做為藥物活性成 分，進一步制成顆粒劑，每粒裝量l〇g，相當于生藥5.2g。
[0059] 實施例8片劑
[0060]處方：隔山消12份、骨碎補15份、地薟果20份、東紫堇6份、鬼毛針10份、犁頭草13 份、牛耳楓根12份、當歸藤12份、梵天花根18份、扶芳藤12份、黃精18份、砂仁8份。
[0061]制備方法:將骨碎補、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤分別粉碎成平均粒徑為 40-50μπι的顆粒，混合后加入3-7倍量的60-65 %的乙醇水溶液，采用超聲波提取，超聲波提 取完畢，取濾液，減壓濃縮并干燥得提取物A，備用；其中，提取條件包括:超聲功率為130-160W，提取溫度為35-40°C，提取時間為20-30min;
[0062] 將東紫堇、鬼毛針、隔山消、地薟果、犁頭草、黃精、砂仁加水煎煮兩次，第一次煎煮 1-1.5小時，加水量為藥材總重量份的6-8倍，第二次煎煮1.5-2小時，加水量為藥材總重量 份的3-5倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30 %，于-10~0°C冷藏12小 時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮得稠膏，干燥得提取物B，與提取物A混合均勻做為藥物活性成 分，進一步制成片劑，每片〇.3g，相當于生藥0.8g。
[0063] 實施例9毒理學實驗
[0064](一）急性毒性實驗:選取昆明小鼠60只，雌雄各半，體重28~38g，隨機分為四組， 即對照組和給藥組，實驗前禁食12小時，將本發(fā)明的實施例1-3制備的中藥膠囊劑溶解在水 中制成混懸液(濃度為7.Og-7.2g生藥/ml，最高濃度)灌胃，灌胃容積為5ml/kg，對照組給予 等量生理鹽水，一天給藥2次，給藥間隔時間6小時，給藥后連續(xù)觀察14天，并記錄小鼠的的 毒性反應及死亡數(shù)。
[0065] 實驗結果表明：與對照組比較，給藥后各組小鼠未見明顯差異，實驗連續(xù)觀察14 天，小鼠全身狀況、飲食、飲水、體重增長均正常。小鼠口服灌胃本發(fā)明的膠囊即LD50> 35.0-36.0g生藥/kg，每日最大給藥量為72.0g生藥/kg/日。因此本發(fā)明的中藥急性毒性極 低，臨床用藥安全。
[0066](二)長期毒性實驗:本發(fā)明中藥實施例1膠囊劑對小鼠按1.18、2.36和4.72g生藥/ kg連續(xù)用藥12周（1.0ml/100g體重，每天2次)及停藥3周后，結果表明：本發(fā)明中藥對小鼠的 毛發(fā)、行為、大小便、體重、臟器重量、血象、肝腎功能、血糖、血脂等指標均無明顯影響，臟器 肉眼沒有發(fā)現(xiàn)異樣變化和組織學檢查結果表明，用藥12周及停藥3周后，小鼠各臟器均無明 顯改變。說明本發(fā)明中藥對小鼠長期用藥后毒性小，停藥后也沒有異樣反應，應用安全。
[0067]實施例10本發(fā)明藥物用于碘131放療治療甲狀腺癌骨轉移患者的臨床療效觀察試 驗。甘氨雙唑鈉是我國自主研發(fā)的放射增敏劑，可用于甲狀腺癌骨轉移的放射治療，并取得 了良好的增敏效果。本試驗選用注射用甘氨雙唑鈉作為對照藥。
[0068] 1資料與方法
[0069] 1.1 一般資料:選取2010年1月~2013年本院2月68例甲狀腺癌骨轉移患者，單發(fā)骨 轉移者12例，多發(fā)骨轉移者56例。隨機分為治療組34例，對照組34例。其中治療組男13例，女 21例，年齡24~57歲，平均年齡(39.8 ± 7.1)歲，1311治療次數(shù)平均(4.43 ±0.58)次，1311累積 劑量分別為5.50~48.32GBq。對照組男14例，女20例，年齡22~58歲，平均年齡(38.3±6.4) 歲， 1311治療次數(shù)平均(4.51 ± 0.62)次，1311累積劑量分別為5.50~48.32GBq。兩組病例在年 齡、Karnofsky評分、性別、腫瘤轉移情況、 1311治療次數(shù)、1311累積劑量，差異均無統(tǒng)計學意義 (P>〇.〇5)，具有可比性。
[0070] 1.2入選標準:經(jīng)倫理委員會批準；患者均簽署知情同意書;經(jīng)穿刺或手術病理確 診為DTC伴骨轉移患者;積極配合治療并能長期隨訪;未合并其他部位腫瘤或臟器功能不 全。排除缺乏骨轉移的病理證據(jù)者。
[0071] 1.3治療方法:所有患者1311治療前常規(guī)停用左旋甲狀腺素鈉片和低碘飲食3~4周 使血清促甲狀腺激素》30IU/mL，完成?1' 3{14、13!^8、頸部超聲4線平片、(：1'掃描、全身骨 掃描等檢查后，對照組給予 1311聯(lián)合甘氨雙唑鈉治療，于用藥后第5d行1311全身掃描，必要時 行局部131I-單光子發(fā)射性計算機斷層現(xiàn)象融合掃描，每次治療口服131I 5.55~7.4GBq療骨 轉移灶?？诜?31I 48h后恢復左旋甲狀腺素鈉片替代抑制治療。
[0072]治療組:使用本發(fā)明實施例1的膠囊劑，每日早晚兩次，每次3-5粒，替代甘氨雙唑 鈉，于行1311全身掃描前15天開始服用。
[0073] 1.4觀察指標及評價標準：
[0074] 1 ·4· 1骨轉移性疼痛評價:參照WHO制定的數(shù)字疼痛強度量表(numerical rating scale，NRS)NRS量表進行疼痛程度評定。"0"表示無疼痛，"10"表示疼痛極度劇烈，無法忍 受?；颊咛弁捶旨墱p小>50%為顯著緩解;減少25%~50%為部分緩解；<25%為無緩解。 緩解率(％ )=(顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)X 100%。
[0075] 1 · 4 · 2生活質量評價:采用Karnof sky評分標準，卡氏評分提高20分以上為顯效，提 高10-20分為有效，提高10分以下至下降10分以內為穩(wěn)定，下降10分以上為惡化。
[0076] 1.4.3骨轉移病灶療效評價標準:進展(PD):病灶增大或出現(xiàn)新病灶。無改變(NC): 病灶無變化。部分緩解(PR):至少4周溶骨性病灶的體積部分縮減或再鈣化或密度減低。完 全緩解(CR):至少4周影像學檢查所有病灶完全消失。
[0077] 1.4.4Tg評價標準：顯效：經(jīng)過至少3次治療后，血清Tg與首次治療前相比，下降 25%以上；有效：多次治療后Tg無明顯下降者，與首次治療前相比，末次血清Tg下降小于 25 %或上升小于25 % ;無效：多次治療后Tg反而上升，與首次治療前相比，末次血清Tg上升 25%以上。
[0078] 1.4.5不良反應:按WHO毒性分級標準評定，觀察患者用藥后是否出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉疼 痛、惡心嘔吐、肝腎異常和骨骼相關事件等。
[0079] 1.5統(tǒng)計學分析采用spssie.O統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料兩樣本率的比較采用 X2檢驗，計量資料以表示，治療前后比較用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗，P<0.05表 示差異有統(tǒng)計學意義。
[0080] 2結果
[0081] 2.1兩組疼痛改善情況比較:治療組顯著緩解12例，部分緩解19例，無緩解3例，總 緩解率91.2 % ;而對照組顯著緩解7例，部分緩解17例，無緩解10例，總緩解率70.6 %，治療 組患者的疼痛改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<〇.05)。見表1。
[0082]表1兩組疼痛改善情況比較，例
[0083]
[0084] 注：對照組比較，*Ρ<0·05。
[0085] 2.2兩組生活質量評價比較:治療組顯效9例，有效12例，穩(wěn)定12例，惡化1例，總有 效率97.1% ;而對照組顯效5例，有效8例，穩(wěn)定14例，惡化7例，總有效率79.4%，治療組患者 的生活質量改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Ρ<〇.05)。見表2。
[0086] 表2兩組治療后生活質量評價比較
[0087]
[0088] 注：對照組比較，*Ρ<0·05。
[0089] 2.3兩組骨轉移病灶療效評價比較：治療組完全緩解5例，部分緩解9例，無改變16 例，進展4例，總有效率88.2 % ;而對照組完全緩解2例，部分緩解7例，無改變15例，進展10 例，總有效率70.6%，治療組的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Ρ<0.05)。見 表3〇
[0090] 表3治療后兩組骨轉移病灶療效評價比較
[0091]
[0092] 注：對照組比較，*Ρ<0·05。
[0093] 2.4兩組甲狀腺球蛋白比較：治療組顯效13例，有效17例，無效4例，總有效率 88.2% ;而對照組顯效8例，有效17例，無效9例，總有效率73.5%，治療組的治療效果明顯優(yōu) 于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Ρ<〇.05)。見表4。
[0094] 表4兩組治療后甲狀腺球蛋白比較
[0095]
[0096] 注:對照組比較，*Ρ<0·05。
[0097] 2.5兩組不良反應事件比較:研究組不良反應發(fā)生率較對照組明顯減少，差異有統(tǒng) 計學意義(Ρ<〇.01)。見表5。
[0098] 表5兩組不良反應反應事件比較
[0099]
[0100] 注：對照組比較，*Ρ<0·01。
[0101] 總之:本研究發(fā)現(xiàn)，治療組疼痛情況、生活質量狀況、骨轉移病灶等指標改善均優(yōu) 于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Ρ<〇.05)。治療組不良反應事件發(fā)生率低于對照組，差異有 統(tǒng)計學意義(P<〇. 05)，提示本發(fā)明藥物可改善患者體質，提高生活質量和依存性，臨床應 用安全、可靠，患者耐受性好，不良反應少，提示本發(fā)明藥物用于甲狀腺癌骨轉移131放療具 有增效減毒的作用。
【主權項】
1. 一種用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物，其特征在于其由隔山消、骨碎補、地薟 果、東紫堇、鬼毛針、犁頭草、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤、黃精、砂仁為藥用原料制 成。2. 如權利要求1所述的用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物，其特征在于其由如下 重量份配比的藥用原料制成：隔山消10-15份、骨碎補12-17份、地薟果18-23份、東紫堇6-9 份、鬼毛針8-13份、犁頭草10-15份、牛耳楓根8-13份、當歸藤10-15份、梵天花根15-20份、扶 芳藤10-15份、黃精13-18份、砂仁5-9份。3. 如權利要求2所述的用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物，其特征在于其由如下 優(yōu)選重量份配比的藥用原料制成：隔山消12份、骨碎補15份、地薟果20份、東紫堇6份、鬼毛 針10份、犁頭草13份、牛耳楓根12份、當歸藤12份、梵天花根18份、扶芳藤12份、黃精18份、砂 仁8份。4. 一種如權利要求1-3任一所述的用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物的制備方 法，其特征在于包括如下步驟:將骨碎補、牛耳楓根、當歸藤、梵天花根、扶芳藤分別粉碎成 平均粒徑為40-50μπι的顆粒，混合后加入3-7倍量的60-65 %的乙醇水溶液，采用超聲波提 取，超聲波提取完畢，取濾液，減壓濃縮并干燥得提取物A，備用；其中，提取條件包括:超聲 功率為130-160W，提取溫度為35-40 °C，提取時間為20-30min; 將東紫堇、鬼毛針、隔山消、地薟果、犁頭草、黃精、砂仁加水煎煮兩次，第一次煎煮1-1.5小時，加水量為藥材總重量份的6-8倍，第二次煎煮1.5-2小時，加水量為藥材總重量份 的3-5倍，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮，加入乙醇至濃度為30 %，于-10~(TC冷藏12小時， 濾過，濾液回收乙醇，濃縮得稠膏，干燥得提取物B，與提取物A混合均勻做為藥物活性成分， 本領域技術人員可以在此基礎上制備成所需制劑。5. 如權利要求1-4任一所述的用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物的制備方法，其 特征在于所述藥物組合物優(yōu)選制成為口服劑型。6. 如權利要求5所述的用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物的制備方法，其特征在 于所述□服劑型優(yōu)選為片劑、膠囊劑、分散片、□服液、顆粒劑、阻嚼片、丸劑、糖漿，等等。7. 如權利要求6所述的用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物的制備方法，其特征在 于所述口服劑型優(yōu)選為片劑、膠囊劑或顆粒劑。8. 如權利要求7所述的用于甲狀腺癌骨轉移放療的藥物組合物的制備方法，其特征在 于所述口服劑型優(yōu)選為膠囊劑。9. 權利要求1-3任一所述的藥物組合物在制備用于甲狀腺癌骨轉移放療藥物中的用 途。
【文檔編號】A61K36/9064GK105902934SQ201610379180
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月1日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請人】青島辰達生物科技有限公司