一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物由斷節(jié)參、熟地黃、昆明山海棠、大白藥、桑寄生、牛馬藤、腎經(jīng)草、清風(fēng)藤、夏天無(wú)、蛇莓為藥用原料按照一定的重量分配比精致而成。全方合伍共奏補(bǔ)腎健骨，通經(jīng)活絡(luò)，清熱解毒，散瘀止痛之效，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生理功能，提高免疫力，提高患者的生活質(zhì)量，改善病灶處血運(yùn)，增強(qiáng)骨密度，減輕骨破壞，降低骨疼痛，減輕放療的毒副作用。
【專利說(shuō)明】
一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組 合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲狀腺癌是頭頸部較常見(jiàn)的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的1%~2%，以女性多見(jiàn)， 可見(jiàn)于任何年齡段。目前甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年顯著上升的趨勢(shì)。分化型甲狀腺癌是甲 狀腺癌中最常見(jiàn)的病理類型，比例高達(dá)90%。分化型甲狀腺癌(DTC)通常病程發(fā)展較為緩 慢，并且惡性程度較低，因此在臨床上當(dāng)確診甲狀腺癌時(shí)患者多已經(jīng)有不同程度的轉(zhuǎn)移， DTC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是骨。腫瘤破壞成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間平衡導(dǎo)致了骨鹽和基質(zhì)發(fā) 生溶解，進(jìn)而形成了惡性循環(huán)，表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重的影響了患者生活質(zhì)量。
[0003] 甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松臨床表現(xiàn)為功能障礙、病理性骨折、重度骨痛、椎體轉(zhuǎn) 移的脊髓壓迫、高血1丐等骨豁相關(guān)事件（Skeletal-related event，SRE)。目前主要療法包 括手術(shù)、放射性核素、雙磷酸鹽、止痛藥物等。手術(shù)+mI+TSH抑制治療是目前常用的治療方 案。 1311能緩解部分疼痛，但由于骨轉(zhuǎn)移病灶骨質(zhì)破壞，病灶處血運(yùn)差，導(dǎo)致1311在病灶處聚 集少，影響療效，同時(shí)治療間隔時(shí)間長(zhǎng)，存在一定的局限性，影響生存質(zhì)量。綜合治療能相互 補(bǔ)充，提供更好的止痛效果和提高生存質(zhì)量。
[0004] 中醫(yī)中藥治療疾病是我國(guó)的特色治療方式，中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)在于殺死腫瘤細(xì)胞的 同時(shí)，不會(huì)傷害人體的正常細(xì)胞，并且不斷修復(fù)人體內(nèi)環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體自身抗病能力，在減 輕疼痛、提高生存質(zhì)量，甚至在延長(zhǎng)生存期等方面有一定作用，正在成為骨轉(zhuǎn)移綜合治療中 的重要組成部分。而目前少見(jiàn)有針對(duì)用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松患者的中藥制劑上 市。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì) 疏松的藥物組合物，以調(diào)節(jié)機(jī)體的生理功能，提高免疫力，提高患者的生活質(zhì)量，改善病灶 處血運(yùn)，增強(qiáng)骨密度，減輕骨破壞，降低骨疼痛，減輕放療的毒副作用。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：
[0007] -種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于由斷節(jié)參、熟地 黃、昆明山海棠、大白藥、桑寄生、牛馬藤、腎經(jīng)草、清風(fēng)藤、夏天無(wú)、蛇莓為藥用原料精致而 成。
[0008] 本發(fā)明組方中的個(gè)別藥味具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨的作用，但對(duì)于癌癥的骨轉(zhuǎn)移同時(shí)伴有的 骨質(zhì)疏松癥均不具有較好的療效，為使組方中的諸藥相互作用，互相為用形成一個(gè)有機(jī)的 組合，本發(fā)明人對(duì)組方進(jìn)行了大量的篩選，最終優(yōu)選出如下技術(shù)方案：
[0009] -種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于由如下重量份配 比的藥用原料制成：斷節(jié)參30-35份、熟地黃12-17份、昆明山海棠15-20份、大白藥8-13份、 桑寄生10-15份、牛馬藤13-18份、腎經(jīng)草11-16份、清風(fēng)藤10-15份、夏天無(wú)7-12份、蛇莓8-13 份。
[0010] 進(jìn)一步地，一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于由如 下重量份配比的藥用原料制成:斷節(jié)參30份、熟地黃13份、昆明山海棠18份、大白藥10份、桑 寄生12份、牛馬藤16份、腎經(jīng)草12份、清風(fēng)藤15份、夏天無(wú)8份、蛇莓12份或斷節(jié)參35份、熟地 黃15份、昆明山海棠18份、大白藥12份、桑寄生15份、牛馬藤15份、腎經(jīng)草15份、清風(fēng)藤12份、 夏天無(wú)10份、蛇莓10份。
[0011] 方中：斷節(jié)參甘微苦溫，善補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，續(xù)折傷;熟地黃滋陰補(bǔ)血，益精填髓，二 藥配伍補(bǔ)腎填精，壯骨強(qiáng)筋為君藥。昆明山海棠祛風(fēng)除濕，舒筋接骨，活血解毒;大白藥活血 通絡(luò)，止血接骨，解毒消腫，二藥伍用活血解毒，舒筋接骨為臣藥。夏天無(wú)活血通絡(luò)，行氣止 痛;桑寄生苦甘平，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，通經(jīng)絡(luò)，益氣血，祛風(fēng)濕;牛馬藤活血補(bǔ)血，活絡(luò)舒筋，化 瘀止痛；腎經(jīng)草補(bǔ)腎壯腰，清熱利水解毒;清風(fēng)藤祛風(fēng)利濕，活血解毒;蛇莓清熱解毒，散瘀 消腫，抗腫瘤，具為佐使藥。
[0012] 全方合伍共奏補(bǔ)腎健骨，通經(jīng)活絡(luò)，清熱解毒，散瘀止痛之效，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生理 功能，提高免疫力，提高患者的生活質(zhì)量，改善病灶處血運(yùn)，增強(qiáng)骨密度，減輕骨破壞，降低 骨疼痛，減輕放療的毒副作用。
[0013] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物 的制備方法。
[0014] 本發(fā)明藥物組合物可由斷節(jié)參、熟地黃、昆明山海棠、大白藥、桑寄生、牛馬藤、腎 經(jīng)草、清風(fēng)藤、夏天無(wú)、蛇莓或其水或其有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加入藥物可接受的載 體制備而成。
[0015] 進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制 備方法，具體包括如下步驟：
[0016] (1)按處方取昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)粉碎后加入3~8倍量60-65%乙 醇，回流提取兩次，每次1~3小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，收集昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、 夏天無(wú)乙醇提取后濾渣，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，繼續(xù)減壓濃縮成干浸膏，冷凍干燥， 粉碎得乙醇提取物；
[0017] ⑵將昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)乙醇提取后濾渣與粉碎后的斷節(jié)參、熟 地黃、、桑寄生、牛馬藤、腎經(jīng)草、蛇莓合并，加5~10倍量水，煎煮提取1-3次，每次1~3小時(shí)， 合并濾液，濾過(guò)，濃縮至相對(duì)密度1.05-1.10(60°C測(cè)），放置至室溫，加入乙醇使含醇量達(dá) 30%，攪勻，-5-0°C冷藏12小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，冷凍干燥，粉碎得水提 取物；
[0018] (3)將步驟（1)-(2)的提取物混合均勻，得到本發(fā)明藥物活性成分;本領(lǐng)域技術(shù)人 員在此基礎(chǔ)上，依照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成各種劑型。
[0019] 本發(fā)明藥物組合物可以口服給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服 時(shí)，可加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，將其制成常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊劑、軟膠 囊、分散片、口服液、顆粒劑、咀嚼片、丸劑、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，混懸 劑、糖漿。
[0020] 所述的藥劑學(xué)常用的輔料或輔助性成分包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘 合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等，例如:可選擇的填充 劑有:淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等； 可選擇的粘合劑有:羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等;可選擇的崩解劑有:干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素等;可選擇的潤(rùn)滑劑有;硬脂酸鎂、滑石粉、十 二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
[0021] 優(yōu)選的是，本發(fā)明藥物組合物制成為片劑、膠囊劑或顆粒劑;最優(yōu)選的是膠囊劑。
[0022] 本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松藥物中的 用途。本發(fā)明實(shí)施例9的研究結(jié)果提示:本發(fā)明藥物聯(lián)合唑來(lái)磷酸能有效地控制甲狀腺癌骨 轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松患者臨床癥狀，有效緩解疼痛，促進(jìn)骨的重建，降低病理性骨折的發(fā)生率， 抑制新的骨轉(zhuǎn)移灶，改善骨質(zhì)疏松臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者 耐受性好，副反應(yīng)少。具體地，兩組疼痛改善情況比較:治療組總緩解率91.9% ;而對(duì)照組總 有效率77.8%，治療組患者的疼痛改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05)。兩組生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較:治療組總有效率效率97.3 % ;而對(duì)照組總有效率77.8 %，治 療組患者的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05)。兩組骨轉(zhuǎn)移 病灶療效評(píng)價(jià)比較:治療組總有效率總有效率89.2% ;而對(duì)照組總有效率72.2%，治療組的 治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05)。兩組骨密度、骨代謝指標(biāo)比較:治 療后治療組Neck骨密度、BGP較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后治療組 CTX較對(duì)照組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后對(duì)照組BGP、CTX、Neck骨密度較治 療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05);治療后兩組間比較，治療組Neck骨密度、BGP較對(duì)照組增 加的明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05)，CTX比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0023]總之，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明既遵循了中醫(yī)辨證用藥規(guī)律，又融入了現(xiàn)代藥理， 立法全面，按照君臣佐使原則配伍嚴(yán)謹(jǐn)組方，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用， 是用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的有效藥物，可顯著提高患者的卡氏評(píng)分值，改善患者 的免疫功能，有效緩解疼痛，促進(jìn)骨的重建，降低病理性骨折的發(fā)生率，抑制新的骨轉(zhuǎn)移灶， 改善骨質(zhì)疏松臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者耐受性好，副反應(yīng) 少，值得臨床上廣泛推廣應(yīng)用。
[0024]本發(fā)明各藥用原料的具體藥理、藥性研究現(xiàn)狀如下。
[0025] 斷節(jié)參：【別名】對(duì)節(jié)參、青洋參?！拘晕丁扛?微苦;溫?！練w經(jīng)】肝;腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍?補(bǔ)肝腎;強(qiáng)筋骨。主腎虛腰痛;足膝無(wú)力;跌打損任;骨折;狂犬咬傷。
[0026] 熟地黃:【性味】甘，微溫?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍孔剃幯a(bǔ)血，益精填髓。用于 肝腎陰虛，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精，內(nèi)熱消渴，血虛萎黃，心悸怔忡，月經(jīng)不調(diào)，崩漏 下血，眩暈，耳鳴，須發(fā)早白。
[0027] 桑寄生：【性味】苦、甘，平?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕， 安胎元。用于風(fēng)濕痹痛，腰膝酸軟，筋骨無(wú)力，崩漏經(jīng)多，妊娠漏血，胎動(dòng)不安;高血壓。
[0028]狗脊:【性味】苦、甘，溫。【歸經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a(bǔ)肝腎，強(qiáng)腰脊，祛風(fēng)濕。用 于腰膝酸軟，下肢無(wú)力，風(fēng)濕痹痛。
[0029] 牛馬藤：【性味】苦;微苦;性溫。【歸經(jīng)】肝；胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍炕钛{(diào)經(jīng);補(bǔ)血舒筋。 主有經(jīng)不調(diào);痛經(jīng);閉經(jīng);產(chǎn)后血虛;貧血;風(fēng)濕痹痛；四肢麻木;跌打損傷。
[0030]腎經(jīng)草:【性味】味甘;微苦;性平?！竟δ苤髦巍繅蜒a(bǔ)腎;清熱利水;解毒。主腎虛腰 痛;遺精；陽(yáng)痿；白帶;熱淋;毒蛇咬傷;瘡_腫毒。【用法用量】?jī)?nèi)服:煎湯，9-15g。外用:適量， 鮮品搗敷。
[0031 ]清風(fēng)藤:【來(lái)源】藥材基源:為清風(fēng)藤科植物清風(fēng)藤的莖葉或根?！拘晕丁靠啵恍?溫。 【歸經(jīng)】肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)利濕;活血解毒。主風(fēng)濕痹痛;鶴膝風(fēng)；水腫；腳氣；跌打腫痛； 骨折;深部膿腫;骨髓炎;化膿性關(guān)節(jié)炎;脊椎炎;瘡瘍腫毒;皮膚瘙癢。
[0032]昆明山海棠:【別名】火把花、斷腸草、紫金皮、紫金藤、雷公藤、掉毛草、胖關(guān)藤、紅 毛山藤?！緛?lái)源】藥材基源:為衛(wèi)矛科植物昆明山海棠的根?！拘晕丁靠?；辛;微溫;有大毒?！練w 經(jīng)】肝;脾；腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)除濕;活血止血;舒筋接骨;解毒殺蟲(chóng)。主風(fēng)濕痹痛;半身不 遂;疝氣痛;痛經(jīng)；月經(jīng)過(guò)多;產(chǎn)后腹痛；出血不止;急性傳染性肝炎;慢性腎炎;紅斑狼瘡;癌 月中;跌打骨折;骨髓炎;骨結(jié)核;副睪結(jié)核;瘡毒;銀肩病;神經(jīng)性皮炎。
[0033] 夏天無(wú):【性味】苦、微辛，溫?！練w經(jīng)】歸肝經(jīng)。【功能主治】活血通絡(luò)，行氣止痛。用于 中風(fēng)偏癱，跌撲損傷，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，坐骨神經(jīng)痛?！居梅ㄓ昧俊?~12g，研末分3次服。
[0034] 大白藥：【性味】味辛、苦、性平、有毒?！練w經(jīng)】心；腎經(jīng)。【功能主治】活血通絡(luò);止血 接骨;解毒消腫。主跌打損傷;骨折;外傷出血;癰腫疔毒?！居梅ㄓ昧俊客庥?適量研末撒;或 搗敷。
[0035] 蛇莓：【來(lái)源】薔薇科蛇莓屬植物蛇莓Duchesnea indica(Andr. )Focke，以全草入 藥。夏秋采收，鮮用或洗干?！拘晕丁扛?、酸，寒。有小毒。【功能主治】清熱解毒，散瘀消腫。用于 感冒發(fā)熱，咳嗽，小兒高熱驚風(fēng)，咽喉腫痛，白喉，黃疸型肝炎，細(xì)菌性痢疾，阿米巴痢疾，月 經(jīng)過(guò)多；外用治腮腺炎，毒蛇咬傷，眼結(jié)膜炎，疔瘡腫毒，帶狀皰疹，濕疹。亦可試治癌癥。并 可用于殺滅孑孓、蠅蛆。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 以下通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的變更、組合或替 換，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0037]實(shí)施例1膠囊劑
[0038]處方：斷節(jié)參30份、熟地黃13份、昆明山海棠18份、大白藥10份、桑寄生12份、牛馬 藤16份、腎經(jīng)草12份、清風(fēng)藤15份、夏天無(wú)8份、蛇莓12份。
[0039] 制備方法：（1)按處方取昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)粉碎后加入4倍量 65%乙醇，回流提取兩次，每次1~3小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，收集昆明山海棠、大白藥、清 風(fēng)藤、夏天無(wú)乙醇提取后濾渣，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，繼續(xù)減壓濃縮成干浸膏，冷凍 干燥，粉碎得乙醇提取物；
[0040] (2)將昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)乙醇提取后濾渣與粉碎后的斷節(jié)參、熟 地黃、、桑寄生、牛馬藤、腎經(jīng)草、蛇莓合并，加8倍量水，煎煮提取2次，每次1.5-2.0小時(shí)，合 并濾液，濾過(guò)，濃縮至相對(duì)密度1.08(60°C測(cè)），放置至室溫，加入乙醇使含醇量達(dá)30%，攪 勻，-5-0°C冷藏12小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，冷凍干燥，粉碎得水提取物；
[0041] (3)將步驟（1)-(2)的提取物混合均勻，得到本發(fā)明藥物活性成分;本領(lǐng)域技術(shù)人 員在此基礎(chǔ)上，依照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成膠囊劑。每粒裝量〇.32g，相當(dāng)于生藥1.08g。
[0042] 實(shí)施例2膠囊劑
[0043] 處方：斷節(jié)參35份、熟地黃15份、昆明山海棠18份、大白藥12份、桑寄生15份、牛馬 藤15份、腎經(jīng)草15份、清風(fēng)藤12份、夏天無(wú)10份、蛇莓10份。
[0044] 制備方法：（1)按處方取昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)粉碎后加入5倍量 62%乙醇，回流提取兩次，每次1.5~2.0小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，收集昆明山海棠、大白 藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)乙醇提取后濾渣，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，繼續(xù)減壓濃縮成干浸膏， 冷凍干燥，粉碎得乙醇提取物；
[0045] (2)將昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)乙醇提取后濾渣與粉碎后的斷節(jié)參、熟 地黃、、桑寄生、牛馬藤、腎經(jīng)草、蛇莓合并，加7倍量水，煎煮提取2次，每次1~3小時(shí)，合并濾 液，濾過(guò)，濃縮至相對(duì)密度1.06(60°C測(cè)），放置至室溫，加入乙醇使含醇量達(dá)30%，攪勻，-5-0°C冷藏12小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，冷凍干燥，粉碎得水提取物；
[0046] (3)將步驟（1)-(2)的提取物混合均勻，得到本發(fā)明藥物活性成分;本領(lǐng)域技術(shù)人 員在此基礎(chǔ)上，依照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成膠囊劑。每粒裝量〇.32g，相當(dāng)于生藥1. lg。
[0047] 實(shí)施例3膠囊劑
[0048]處方：斷節(jié)參32份、熟地黃15份、昆明山海棠15份、大白藥12份、桑寄生10份、牛馬 藤18份、腎經(jīng)草15份、清風(fēng)藤10份、夏天無(wú)8份、蛇莓8份。
[0049] 制備方法：（1)按處方取昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)粉碎后加入7倍量 60%乙醇，回流提取兩次，每次1~3小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，收集昆明山海棠、大白藥、清 風(fēng)藤、夏天無(wú)乙醇提取后濾渣，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，繼續(xù)減壓濃縮成干浸膏，冷凍 干燥，粉碎得乙醇提取物；
[0050] (2)將昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)乙醇提取后濾渣與粉碎后的斷節(jié)參、熟 地黃、、桑寄生、牛馬藤、腎經(jīng)草、蛇莓合并，加6倍量水，煎煮提取3次，每次1.0~1.5小時(shí)，合 并濾液，濾過(guò)，濃縮至相對(duì)密度1.08(60°C測(cè)），放置至室溫，加入乙醇使含醇量達(dá)30%，攪 勻，-5-0°C冷藏12小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，冷凍干燥，粉碎得水提取物；
[0051] (3)將步驟（1)-(2)的提取物混合均勻，得到本發(fā)明藥物活性成分;本領(lǐng)域技術(shù)人 員在此基礎(chǔ)上，依照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成膠囊劑。
[0052]實(shí)施例4膠囊劑
[0053]處方:斷節(jié)參30份、熟地黃15份、昆明山海棠15份、大白藥8份、桑寄生10份、牛馬藤 15份、腎經(jīng)草13份、清風(fēng)藤10份、夏天無(wú)10份、蛇莓12份。
[0054]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0055]實(shí)施例5膠囊劑
[0056] 處方：斷節(jié)參35份、熟地黃15份、昆明山海棠15份、大白藥13份、桑寄生10份、牛馬 藤18份、腎經(jīng)草12份、清風(fēng)藤12份、夏天無(wú)7份、蛇莓10份。
[0057]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0058]實(shí)施例6膠囊劑
[0059]處方:斷節(jié)參30份、熟地黃12份、昆明山海棠16份、大白藥8份、桑寄生12份、牛馬藤 14份、腎經(jīng)草11份、清風(fēng)藤15份、夏天無(wú)8份、蛇莓8份。
[0060]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0061 ]實(shí)施例7膠囊劑
[0062]處方：斷節(jié)參30份、熟地黃13份、昆明山海棠18份、大白藥10份、桑寄生12份、牛馬 藤16份、腎經(jīng)草12份、清風(fēng)藤15份、夏天無(wú)8份、蛇莓12份。
[0063] 斷節(jié)參30-35份、熟地黃12-17份、昆明山海棠15-20份、大白藥8-13份、桑寄生10-15份、牛馬藤13-18份、腎經(jīng)草11-16份、清風(fēng)藤10-15份、夏天無(wú)7-12份、蛇莓8-13份。
[0064]制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0065]實(shí)施例8膠囊劑
[0066]處方：斷節(jié)參30份、熟地黃13份、昆明山海棠18份、大白藥10份、桑寄生12份、牛馬 藤16份、腎經(jīng)草12份、清風(fēng)藤15份、夏天無(wú)8份、蛇莓12份。
[0067] 斷節(jié)參30-35份、熟地黃12-17份、昆明山海棠15-20份、大白藥8-13份、桑寄生10-15份、牛馬藤13-18份、腎經(jīng)草11-16份、清風(fēng)藤10-15份、夏天無(wú)7-12份、蛇莓8-13份。
[0068] 制備方法:參照實(shí)施例1-3的操作進(jìn)行。
[0069] 實(shí)施例9本發(fā)明藥物用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松患者的臨床療效觀察試驗(yàn)。
[0070] 1資料與方法
[0071] 1.1 一般資料:選取2010年1月~2013年2月本院73例甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，單發(fā)骨 轉(zhuǎn)移者20例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移者53例，骨轉(zhuǎn)移瘤部位有脊椎、四肢骨干、肋骨、顱骨等，伴有骨痛。 隨機(jī)分為治療組37例，對(duì)照組36例。其中治療組男16例，女21例，年齡24~57歲，平均年齡 (38.2±9.1)歲。對(duì)照組男15例，女21例，年齡22~58歲，平均年齡(38.3±8.4)歲。兩組病例 在年齡、Karnofsky評(píng)分、性別、腫瘤轉(zhuǎn)移情況，骨疼痛情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)， 具有可比性。
[0072] 1.2入選標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者均簽署知情同意書(shū);經(jīng)穿刺或手術(shù)病理確 診為DTC骨轉(zhuǎn)移，同時(shí)腰部和/或髖部骨密度(bone mineral density，BMD)至少有一個(gè)部位 低于峰值骨量的-2.5SD;積極配合治療并能長(zhǎng)期隨訪;未合并其他部位腫瘤或臟器功能不 全。排除缺乏骨轉(zhuǎn)移的病理證據(jù)者。
[0073] 1.3治療方法:對(duì)照組：予常規(guī)1311放化療并按WHO癌癥疼痛三階梯止痛、每日補(bǔ)充 鈣爾奇1片(輝瑞制藥有限公司），骨化三醇每次服用1粒，每天兩次(羅氏制藥有限公司），同 時(shí)予4mg唑來(lái)磷酸注射液加入100ml生理鹽靜脈滴注，每4周1次，連續(xù)3個(gè)月。用藥前予250ml 生理鹽水靜滴補(bǔ)液。
[0074]治療組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服本發(fā)明實(shí)施例1的膠囊劑，每日早晚兩次，每次3-5 粒，放療期間不停藥。
[0075] 1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：
[0076] 1 ·4· 1骨轉(zhuǎn)移性疼痛評(píng)價(jià):參照WHO制定的數(shù)字疼痛強(qiáng)度量表(numerical rating scale，NRS)NRS量表進(jìn)行疼痛程度評(píng)定。"0"表示無(wú)疼痛，"10"表示疼痛極度劇烈，無(wú)法忍 受?；颊咛弁捶旨?jí)減小>50 %為顯效;減少25 %~50 %為有效；<25 %為無(wú)效。有效率（％ ) =(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)X 100%。
[0077] 1 · 4 · 2生活質(zhì)量評(píng)價(jià):采用Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，卡氏評(píng)分提高20分以上為顯效，提 高10-20分為有效，提高10分以下至下降10分以內(nèi)為穩(wěn)定，下降10分以上為惡化。
[0078] 1.4.3骨轉(zhuǎn)移病灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):進(jìn)展(PD):病灶增大或出現(xiàn)新病灶。無(wú)改變(NC): 病灶無(wú)變化。部分緩解(PR):至少4周溶骨性病灶的體積部分縮減或再鈣化或密度減低。完 全緩解(CR):至少4周影像學(xué)檢查所有病灶完全消失。
[0079] 1.4.4骨代謝生化指標(biāo):血清骨鈣素 （bone gla protein，BGP)和CTX，采用ELISA法 檢測(cè)。
[0080] 1.4.5不良反應(yīng):按WHO毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，觀察患者用藥后是否出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉疼 痛、惡心嘔吐、肝腎異常和骨骼相關(guān)事件等。
[0081] 1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用spssie.O統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料兩樣本率的比較采用 X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05表 示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0082] 2結(jié)果
[0083] 2 . 1兩組疼痛改善情況比較：治療組顯效15例，有效19例，無(wú)效3例，總有效率 91.9% ;而對(duì)照組顯效8例，有效20例，無(wú)效8例，總有效率77.8%，治療組患者的疼痛改善情 況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05)。見(jiàn)表1。
[0084] 表1兩組疼痛改善情況比較，例
[0085]
[0086] 注:對(duì)照組比較，*Ρ<0·05。
[0087] 2.2兩組生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較:治療組顯效11例，有效15例，穩(wěn)定10例，惡化1例，總有 效率97.3 % ;而對(duì)照組顯效4例，有效8例，穩(wěn)定16例，惡化8例，總有效率77.8 %，治療組患者 的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ<〇.05)。見(jiàn)表2。
[0088] 表2兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較
[0089]
[0090] 注:對(duì)照組比較，*Ρ<0·05。
[0091 ] 2.3兩組骨轉(zhuǎn)移病灶療效評(píng)價(jià)比較:治療組完全緩解6例，部分緩解12例，無(wú)改變15 例，進(jìn)展4例，總有效率89.2 % ;而對(duì)照組完全緩解3例，部分緩解7例，無(wú)改變16例，進(jìn)展10 例，總有效率72.2%，治療組的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ<0.05)。見(jiàn) 表3〇
[0092] 表3治療后兩組骨轉(zhuǎn)移病灶療效評(píng)價(jià)比較
[0093]
[0094] 注：對(duì)照組比較，*Ρ<0·05。
[0095] 2.4兩組治療前后骨密度、骨代謝指標(biāo)比較:治療前兩組骨密度、骨代謝指標(biāo)比較 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義具有可比性。治療后治療組Neck骨密度、BGP較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義(P<〇. 05)，治療后治療組CTX較對(duì)照組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后 對(duì)照組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后兩組間比較，治 療組Neck骨密度、BGP較對(duì)照組增加的明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。
[0096] 表4兩組治療前后骨密度、骨代謝指標(biāo)比較(*ts)
[0097]
[0098] 注:與治療前比較，*P < 0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P< 0.05。
[0099] 2.5兩組不良反應(yīng)事件比較:研究組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少，差異有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義(P<〇.01)。見(jiàn)表5。
[0100] 表5兩組不良反應(yīng)反應(yīng)事件比較
[0101]
[0102] 注：對(duì)照組比較，*P<0.01。
[0103] 總之通過(guò)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn):研究組疼痛情況、日常生活體力狀況、骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生情 況均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇. 05)，研究組BGP、CTX、BMD水平較對(duì)照組有所改 善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05)。研究組骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差 異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本發(fā)明藥物聯(lián)合唑來(lái)磷酸能有效地控制甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松患者 臨床癥狀，有效緩解疼痛，促進(jìn)骨的重建，降低病理性骨折的發(fā)生率，抑制新的骨轉(zhuǎn)移灶，改 善骨質(zhì)疏松臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者耐受性好，副反應(yīng)少， 值得臨床使用及推廣。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于由斷節(jié)參、熟地黃、 昆明山海棠、大白藥、桑寄生、牛馬藤、腎經(jīng)草、清風(fēng)藤、夏天無(wú)、蛇莓為藥用原料精致而成。2. 如權(quán)利要求1所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于由 如下重量份配比的藥用原料制成:斷節(jié)參30-35份、熟地黃12-17份、昆明山海棠15-20份、大 白藥8-13份、桑寄生10-15份、牛馬藤13-18份、腎經(jīng)草11-16份、清風(fēng)藤10-15份、夏天無(wú)7-12 份、蛇莓8-13份。3. 如權(quán)利要求2所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于由 優(yōu)選如下重量份配比的藥用原料制成：斷節(jié)參30份、熟地黃13份、昆明山海棠18份、大白藥 10份、桑寄生12份、牛馬藤16份、腎經(jīng)草12份、清風(fēng)藤15份、夏天無(wú)8份、蛇莓12份。4. 如權(quán)利要求2所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于由 優(yōu)選如下重量份配比的藥用原料制成：斷節(jié)參35份、熟地黃15份、昆明山海棠18份、大白藥 12份、桑寄生15份、牛馬藤15份、腎經(jīng)草15份、清風(fēng)藤12份、夏天無(wú)10份、蛇莓10份。5. 如權(quán)利要求1-4任一所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征 在于所述藥物組合物的制備方法包括如下步驟： (1) 按處方取昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)粉碎后加入3~8倍量60-65%乙醇， 回流提取兩次，每次1~3小時(shí)，濾過(guò)，合并兩次濾液，收集昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天 無(wú)乙醇提取后濾渣，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，繼續(xù)減壓濃縮成干浸膏，冷凍干燥，粉碎 得乙醇提取物； (2) 將昆明山海棠、大白藥、清風(fēng)藤、夏天無(wú)乙醇提取后濾渣與粉碎后的斷節(jié)參、熟地 黃、桑寄生、牛馬藤、腎經(jīng)草、蛇莓合并，加5~10倍量水，煎煮提取1-3次，每次1~3小時(shí)，合 并濾液，濾過(guò)，濃縮至相對(duì)密度1.05-1.10 (60 °C測(cè)），放置至室溫，加入乙醇使含醇量達(dá) 30%，攪勻，-5-0°C冷藏12小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，冷凍干燥，粉碎得水提 取物； (3) 將步驟（1)-(2)的提取物混合均勻，得到本發(fā)明藥物活性成分;本領(lǐng)域技術(shù)人員在 此基礎(chǔ)上，依照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成。6. 如權(quán)利要求1-5任一所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征 在于所述藥物組合物優(yōu)選制成為口服劑型，如片劑、膠囊劑、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒 劑、阻嚼片、丸劑、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，混懸劑、糖漿。7. 如權(quán)利要求6所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于所 述口服劑型優(yōu)選為片劑、膠囊劑或顆粒劑。8. 如權(quán)利要求7所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于所 述口服劑型優(yōu)選為膠囊劑。9. 權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松藥物中 的用途。
【文檔編號(hào)】A61K36/898GK105902818SQ201610394581
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年6月3日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請(qǐng)人】青島辰達(dá)生物科技有限公司