一種丁酸氯維地平注射用脂肪乳的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種丁酸氯維地平注射用脂肪乳的制備方法，其由主藥：丁酸氯維地平、油相：大豆油、乳化劑：蛋黃卵磷脂、抗氧劑：油酸、等滲調(diào)節(jié)劑：甘油、螯合劑：依地酸二鈉、pH值調(diào)節(jié)劑：氫氧化鈉及注射用水組成。該制劑中乳化溫度控制在60℃、攪拌速度為2500r/min、攪拌時間為10min，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至8.5-9.0，高壓均質(zhì)壓力控制在700bar、循環(huán)次數(shù)為6-8次。采用本發(fā)明技術制備的丁酸氯維地平注射用脂肪乳質(zhì)量更穩(wěn)定，使用方便，而且制備工藝穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】
-種τ酸氯維地平注射用脂肪乳的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及的是一種下酸氯維地平注射用脂肪乳的制備方法，屬于藥物化學技術 領域。
【背景技術】
[0002] 下酸氯維地平，化學名稱為（±) 2,6-二甲基-4- (2, 3-二氯苯基）-1，4-二氨-3， 5-化晚二甲酸甲醋下酸氧基甲醋。 陽00；3] 分子式為〔2品3化側(cè)6 [0004] 分子量為456. 32 陽00引結(jié)構(gòu)式為：
[0006]
[0007] 本品在二甲基甲酯胺、丙酬、二甲亞諷中易溶；在乙臘中溶解；在甲醇中略溶；在 乙醇、異丙醇中微溶；在水中不溶或幾乎不溶。烙點為136°C~139°C。
[0008] 下酸氯維地平（Clevidipine butyrate)是由英國AstraZeneca公司研究，并于 2008年8月由美國Medicines公司經(jīng)美國抑A批準上市的新型靜脈注射用二氨化晚類巧離 子通道阻滯劑（商品名：Cleviprex?)。主要適用于口服降壓藥不適用或無法獲得滿意療效 的高血壓患者的治療。
[0009] 本品為二氨化晚類k型巧括抗劑，動物試驗表明，其可通過降低全身血管阻力使 平均動脈壓下降，對靜脈容量血管無作用。
[0010] 本品可迅速分布并代謝，半衰期（ti/2)非常短。停止輸注后本品動脈血藥濃度W 多相形式下降，初相ti/2約為1分鐘，有85%~90%的本品消除，終末11/2約為15分鐘。本 品蛋白結(jié)合率超過99. 5%，在動脈血中的穩(wěn)態(tài)分布容積為0. 17L/kg。本品主要由血液和血 管外組織中的水解酶通過醋鏈的水解而迅速代謝，其消除不會因肝功能或腎功能不全受到 影響。
[0011] 體外研究顯示，本品及其代謝產(chǎn)物在臨床用藥濃度下不會抑制任何細胞色素 P450 酶。本品83 %隨尿液和糞便排出，其隨尿液排出的比例為63 %~74 %，隨糞便排出的比例 為7%~22%。
[0012] 本品起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓。與目前許多靜脈注射經(jīng) 腎和（或）肝代謝的抗高血壓藥不同，其在血液和組織中代謝，不在體內(nèi)蓄積。
[0013] 目前公開的文獻報道對下酸氯維地平注射用脂肪乳制備工藝的詳細報道并不多 見。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的是提供一種由主藥：下酸氯維地平、油相：大豆油、乳化劑：蛋黃卵 憐脂、抗氧劑：油酸、等滲調(diào)節(jié)劑：甘油、馨合劑：依地酸二鋼、抑值調(diào)節(jié)劑：氨氧化鋼及注射 用水組成的下酸氯維地平注射用脂肪乳。
[0015] 本發(fā)明的下酸氯維地平注射用脂肪乳的制備方法，包括W下步驟：
[0016] 配液工藝：油相制備：在氮氣保護下，在配液罐A中加入大豆油、蛋黃卵憐脂和油 酸，攬拌加熱，加入下酸氯維地平，高速乳勻攬拌至完全溶解。水相制備：在配液罐B中加入 甘油、依地酸二鋼和注射用水，攬拌使完全溶解并混合均勻。
[0017] 乳化工藝：將油相緩慢加入到80%水相中并同時高速攬拌，滴加完畢后繼續(xù)攬拌 得初乳。用化0H溶液調(diào)節(jié)初乳抑值，補加剩余水相。
[0018] 高壓均質(zhì)工藝：初乳加入高壓均質(zhì)機中，得初乳劑。過濾，取樣進行中間體檢測，灌 裝，充氮氣，壓塞，社蓋。
[0019] 滅菌工藝：經(jīng)社蓋后，置旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，滅菌后待冷卻拿出。
[0020] 其中乳化溫度控制在60°C、攬拌速度為2500r/min、攬拌時間為lOmin ;氨氧化鋼 調(diào)節(jié)抑值至8. 5-9. 0 ;高壓均質(zhì)壓力控制在7(K)bar、循環(huán)次數(shù)為6-8次；滅菌溫度為12rC、 滅菌時間為lOmin。
[0021] 本發(fā)明制得的下酸氯維地平注射用脂肪乳質(zhì)量更穩(wěn)定，使用方便，而且制備工藝 穩(wěn)定、可控。
【具體實施方式】
[0022] 下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。 陽02引實施例1 :
[0024] 單劑量處方組成 陽0巧]
W26] 制備方法：
[0027] 配液工藝：
[0028] 油相制備：在氮氣保護下，在配液罐A中加入處方量的大豆油、蛋黃卵憐脂和油 酸，攬拌加熱至60°C，保溫，加入處方量的下酸氯維地平，高速（25(K)r/min)乳勻攬拌至下 酸氯維地平完全溶解。
[0029] 水相制備：在配液罐B中加入處方量的甘油、依地酸二鋼和注射用水，攬拌使完全 溶解并混合均勻，控制配液溫度在60°C，保溫。
[0030] 乳化工藝：
[0031] 60°C下，將油相緩慢加入到80%水相中并同時高速攬拌，滴加完畢后繼續(xù)攬拌約 lOmin得初乳。用0. 5mol/L的化0H溶液調(diào)節(jié)初乳抑值至8. 5,補加60°C剩余水相。
[0032] 高壓均質(zhì)工藝：
[0033] 初乳加入高壓均質(zhì)機中，壓力增加至7(K)bar，循環(huán)6次，乳勻至乳滴粒徑280nm W 下，得初乳劑。過濾，取樣進行中間體檢測，中間體測得合格后，灌裝，充氮氣，壓塞，社蓋。
[0034] 滅菌工藝：
[0035] 經(jīng)社蓋后，置旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，設定滅菌溫度12rC，滅菌時間10分鐘，滅菌后待冷 卻拿出。
[0036] 實施例2 :
[0037] 單劑量處方組成
[0038] W39] 制備方法：
W40] 配液工藝：
[0041] 油相制備：在氮氣保護下，在配液罐A中加入處方量的大豆油、蛋黃卵憐脂和油 酸，攬拌加熱至60°C，保溫，加入處方量的下酸氯維地平，高速（25(K)r/min)乳勻攬拌至下 酸氯維地平完全溶解。
[0042] 水相制備：在配液罐B中加入處方量的甘油、依地酸二鋼和注射用水，攬拌使完全 溶解并混合均勻，控制配液溫度在60°C，保溫。
[0043] 乳化工藝：
[0044] 60°C下，將油相緩慢加入到80%水相中并同時高速攬拌，滴加完畢后繼續(xù)攬拌約 lOmin得初乳。用0. 5mol/L的化0H溶液調(diào)節(jié)初乳抑值至8. 7,補加60°C剩余水相。
[0045] 高壓均質(zhì)工藝：
[0046] 初乳加入高壓均質(zhì)機中，壓力增加至7(K)bar，循環(huán)7次，乳勻至乳滴粒徑280nm W 下，得初乳劑。過濾，取樣進行中間體檢測，中間體測得合格后，灌裝，充氮氣，壓塞，社蓋。
[0047] 滅菌工藝：
[0048] 經(jīng)社蓋后，置旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，設定滅菌溫度12rC，滅菌時間10分鐘，滅菌后待冷 卻拿出。 W例實施例3 :
[0050] 單劑量處方組成
[0051] 陽0巧制備方法： 陽〇5引配液工藝：
[0054] 油相制備：在氮氣保護下，在配液罐A中加入處方量的大豆油、蛋黃卵憐脂和油 酸，攬拌加熱至60°C，保溫，加入處方量的下酸氯維地平，高速（25(K)r/min)乳勻攬拌至下 酸氯維地平完全溶解。
[0055] 水相制備：在配液罐B中加入處方量的甘油、依地酸二鋼和注射用水，攬拌使完全 溶解并混合均勻，控制配液溫度在60°C，保溫。
[0056] 乳化工藝：
[0057] 60°C下，將油相緩慢加入到80%水相中并同時高速攬拌，滴加完畢后繼續(xù)攬拌約 lOmin得初乳。用0. 5mol/L的化OH溶液調(diào)節(jié)初乳抑值至9. 0,補加60°C剩余水相。
[0058] 高壓均質(zhì)工藝：
[0059] 初乳加入高壓均質(zhì)機中，壓力增加至70化ar，循環(huán)8次，乳勻至乳滴粒徑280nm W 下，得初乳劑。過濾，取樣進行中間體檢測，中間體測得合格后，灌裝，充氮氣，壓塞，社蓋。
[0060] 滅菌工藝：
[0061] 經(jīng)社蓋后，置旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，設定滅菌溫度12rC，滅菌時間10分鐘，滅菌后待冷 卻拿出。
[0062] 對照例1 :參照專利CN94194111. 6 陽06引單劑量處方組成
[0064] W65] 制備方法：
[0066] 將處方量的豆油、下酸氯維地平混合加熱攬拌。將處方量的甘油、蛋黃卵憐脂于高 速攬拌器中混合，將兩相混合加熱至60°C，加入高壓均質(zhì)機中得初乳劑。灌裝，充氮氣，壓 塞，社蓋，滅菌。
[0067] 對照例2 :參照專利CN94194111. 6 W側(cè)單劑量處方組成
[0069]
[0070] 制備方法：同對照例1。 陽〇7U 實施例4:
[0072] 取實施例1-3制備的下酸氯維地平注射用脂肪乳和對照例1-2配制的下酸氯維地 平注射用脂肪乳，分別在0. 5小時、2小時、4小時、6小時、8小時測定下酸氯維地平注射用 脂肪乳的有關物質(zhì)，結(jié)果見表1。 |；007；3]表 1
[0074]
[0075] 由W上結(jié)果可W看出，本發(fā)明實施例制備的下酸氯維地平注射用脂肪乳穩(wěn)定性優(yōu) 于對照例。
[0076] 實施例5 :
[0077] 按照實施例1-3和對照例1-2中的方法制備下酸氯維地平注射用脂肪乳，分別檢 查其性狀、抑值、乳粒、滲透壓摩爾濃度、含量和有關物質(zhì)，結(jié)果見表2。
[0078] 表 2
[0079]
[0080] 由W上結(jié)果可W看出，本發(fā)明實施例的下酸氯維地平注射用脂肪乳質(zhì)量優(yōu)于對照 例。
【主權項】
1. 一種丁酸氯維地平注射用脂肪乳，其特征在于，由主藥：丁酸氯維地平、油相：大豆 油、乳化劑：蛋黃卵磷脂、抗氧劑：油酸、等滲調(diào)節(jié)劑：甘油、螯合劑：依地酸二鈉、PH值調(diào)節(jié) 劑：氫氧化鈉及注射用水組成。2. 如權利要求1所述的脂肪乳，采用下述方法制備而成： 配液工藝：油相制備：在氮氣保護下，在配液罐A中加入大豆油、蛋黃卵磷脂和油酸，攪 拌加熱，加入丁酸氯維地平，高速乳勻攪拌至完全溶解。水相制備：在配液罐B中加入甘油、 依地酸二鈉和注射用水，攪拌使完全溶解并混合均勻。 乳化工藝：將油相緩慢加入到80%水相中并同時高速攪拌，滴加完畢后繼續(xù)攪拌得初 乳。用NaOH溶液調(diào)節(jié)初乳pH值，補加剩余水相。 高壓均質(zhì)工藝：初乳加入高壓均質(zhì)機中，得初乳劑。過濾，取樣進行中間體檢測，灌裝， 充氮氣，壓塞，乳蓋。 滅菌工藝：經(jīng)乳蓋后，置旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，滅菌后待冷卻拿出。3. 如權利要求2所述的脂肪乳制備方法，其特征在于，乳化溫度控制在60°C、攪拌速度 為2500r/min、攬摔時間為lOmin。4. 如權利要求2所述的脂肪乳制備方法，其特征在于，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至8. 5-9. 0。5. 如權利要求2所述的脂肪乳制備方法，其特征在于，高壓均質(zhì)壓力控制在700bar、循 環(huán)次數(shù)為6-8次。6. 如權利要求2所述的脂肪乳制備方法，其特征在于，滅菌溫度為121°C、滅菌時間為 IOmin0
【文檔編號】A61K9/107GK105878182SQ201410857831
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月30日
【發(fā)明人】張蓓蓓, 王華娟
【申請人】南京海納醫(yī)藥科技有限公司