一種度拉糖肽結腸定位緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及多肽藥物定位緩釋制劑領域，尤其涉及一種度拉糖肽結腸定位緩釋制劑及其制備方法。該結腸定位緩釋制劑由片芯或丸芯、緩釋層、pH控制層、菌群觸發(fā)層組成。該結腸定位緩釋制劑能夠實現(xiàn)定位緩釋藥物的目的，提高了度拉糖肽的生物利用度，降低了毒副作用，與注射劑相比，尤其減輕了對胃腸道的刺激，提高了患者順應性。
【專利說明】
一種度拉糖肽結腸定位緩釋制劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種度拉糖肽結腸定位緩釋制劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 度拉糖肽(dulaglutide，LY2189265)是一種新型GLP-1受體激動劑，由美國禮來公 司開發(fā)，2014年底獲得Π )Α批準上市。度拉糖肽通過與細胞膜表面的GLP-1受體結合激活胞 內相關信號轉導通路，調節(jié)細胞功能，促進胰島素合成及分泌，明顯降低糖尿病患者的血糖 和糖化血紅蛋白（HbAlc)。
[0003] 度拉糖肽控制血糖的效果優(yōu)于目前使用最廣泛的口服降糖藥二甲雙胍，而且有助 于減輕患者的體重;多項相關臨床研究均表明其是一種安全性及有效性均較高的超長效治 療2型糖尿病藥物;也是唯一一個在ΙΠ 期臨床中療效相當于liraglutide的GLP-1受體激動 劑，業(yè)界預測其2020年的年銷售額將達到13億美元。
[0004] 度拉糖肽目前的給藥方式為每周皮下注射一次，雖然具有良好的應用前景但也存 在一些不足:減慢胃排空，引起胃輕癱;惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛等是其最常見的不良反應;長 期注射給藥，注射部位會有疼痛、硬結、皮疹或紅斑等刺激，給患者造成痛苦，患者依從性 差。為此，提供一種對胃腸道刺激較小、順應性好的給藥方式，對于度拉糖肽的臨床應用具 有現(xiàn)實意義。
[0005] 口服結腸定位給藥系統(tǒng)是近些年發(fā)展起來的一種新型釋藥系統(tǒng)，該給藥系統(tǒng)采用 一種或多種制劑技術使藥物經(jīng)口服后在胃和小腸中不釋放藥物，到達結腸處釋放藥物，使 藥物發(fā)揮局部或全身治療作用。由于多肽類藥物口服給藥后受消化酶、酸水解、跨膜吸收差 和首過效應的影響，限制了該類藥物在口服途徑給藥方面的應用。而口服結腸定位給藥系 統(tǒng)顯示了在口服給藥上的優(yōu)勢，該給藥系統(tǒng)能夠避免多肽類藥物被胃、腸酶破壞，從而提高 其生物利用度，彌補了需頻繁注射給藥的多肽類藥物的不足，為口服多肽藥物提供了很好 的途徑。
[0006] 結腸部位的蛋白水解酶濃度遠小于消化道其他區(qū)段，而且藥物在該部位停留時間 較長(可達8小時以上），結腸壁對大分子穿透的阻力也比腸壁小，有利于藥物充分吸收，將 藥物制成緩釋制劑，更延長了藥物的釋放時間，減少給藥次數(shù)，方便患者應用。

【發(fā)明內容】

[0007] 針對上述技術中的不足，本發(fā)明提供一種度拉糖肽結腸定位緩釋制劑及其制備方 法，該結腸定位緩釋制劑能夠實現(xiàn)定位緩釋藥物的目的，能夠提高度拉糖肽的生物利用度， 降低其毒副作用，與注射劑相比，尤其減輕了對胃腸道的刺激，提高了患者順應性。
[0008] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術方案：
[0009] 具體地，本發(fā)明提供了一種度拉糖肽結腸定位緩釋制劑，其由片芯或丸芯、緩釋 層、pH控制層、菌群觸發(fā)層組成。
[0010] 按重量計，含藥片芯或丸芯占30~60%、緩釋層占15~30%，pH控制層占10~ 30 %，菌群觸發(fā)層占15~40 %。
[0011]片芯或丸芯包括主藥度拉糖肽、稀釋劑、黏合劑和崩解劑;所述緩釋層包括緩釋材 料、增塑劑和致孔劑;所述pH控制層包括腸溶材料、抗粘劑和增塑劑;所述菌群觸發(fā)層包括 菌群觸發(fā)材料、滲透劑、抗粘劑和增塑劑。
[0012] 片芯或丸芯由10~50%的主藥度拉糖肽、5~20%的稀釋劑、10~30%的黏合劑和 15~40 %崩解劑組成。
[0013] 片芯或丸芯中，稀釋劑選自淀粉、微晶纖維素、甘露醇、糊精中的一種或多種。
[0014] 優(yōu)選地，稀釋劑選自淀粉、甘露醇。
[0015] 片芯或丸芯中，黏合劑選自聚乙烯吡略烷酮(PVP)、聚乙二醇、淀粉衆(zhòng)、羧甲基纖維 素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
[0016] 優(yōu)選地，黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中 的一種或多種。
[0017]片芯或丸芯中，崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維 素、低取代羥丙纖維素中的一種或多種。
[0018] 優(yōu)選地，崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素。
[0019] 緩釋層由40~80%的緩釋材料、5~35%所述增塑劑和5~35%的致孔劑組成。 [0020]緩釋層中，緩釋材料選自乙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥乙纖維 素、羥丙甲纖維素、羥丙乙纖維素、羧甲基纖維素鈉、殼多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚 羧乙烯中的一種或多種。
[0021] 優(yōu)選地，緩釋材料選自乙基纖維素、羥乙纖維素、聚乙烯醇中的一種或多種。
[0022] 緩釋層中，增塑劑可選自聚乙二醇、酒石酸、檸檬酸中的一種或多種。
[0023]緩釋層中，致孔劑可選自選自淀粉、木糖、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷 酸二氫鈉、磷酸氫二鈉中的一種或多種。
[0024] pH控制層由30~80 %的腸溶材料、8~30 %的抗粘劑和8~30 %的增塑劑組成。
[0025] pH控制層中，腸溶材料選自 Eudragi t L100、Eudragi t S100、Eudragi t FS、 Eudragit E、丙稀酸樹脂Π 、丙稀酸樹脂ΙΠ 中的一種或多種。
[0026] pH控制層中，抗黏劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種。 [0027] pH控制層中，增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、 三乙酸甘油酯、尼泊金甲酯中的一種或多種。
[0028]優(yōu)選地，增塑劑選自檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、尼泊金甲酯中的一種或多種。 [0029]菌群觸發(fā)層由40~75%的菌群觸發(fā)材料、5~25%所述滲透劑、5~15%所述抗粘 劑和5~20 %增塑劑組成。
[0030]菌群觸發(fā)層中，菌群觸發(fā)材料選自殼聚糖、海藻酸鹽、果膠、瓜爾膠中的一種或多 種。
[0031 ]菌群觸發(fā)層中，滲透劑選自 Eudragit RL30D、EudragitRS30D、Eudragit NE或 Eudragit NM中的一種或多種；
[0032] 優(yōu)選地，滲透劑選自 Eudrag i tRL30D、Eudrag i tRS30D。
[0033] 菌群觸發(fā)層中，抗黏劑選自藥用滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或多 種。
[0034]菌群觸發(fā)層中，增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙 酯、三乙酸甘油酯、尼泊金甲酯中的一種或多種。
[0035]優(yōu)選地，增塑劑選自檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯和尼泊金甲酯中的一種或多種。 [0036]本發(fā)明還提供了一種度拉糖肽結腸定位緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟： [0037] 1)片芯或丸芯制備
[0038]片芯制備:將主藥度拉糖肽、稀釋劑和崩解劑混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過 篩制粒，烘干，過篩整粒，壓片，壓片時保持硬度在50.0 ± 6.3N/cm2范圍內；
[0039] 丸芯制備:采用空白丸芯作為載體，將藥物制成溶液或混懸液，在流化床中使藥物 溶液噴霧包裹于空白丸芯上，制備載藥丸芯；
[0040] 2)緩釋層包衣:用緩釋層包衣溶液將1)中制得的含藥片芯或丸芯于滾轉包衣機中 米用側噴方式噴射至片芯或丸芯表面，45~60°C電熱鼓風干燥箱中干燥3~5小時；
[0041] 3)pH控制層包衣：用pH控制層包衣溶液將2)中制得的緩釋片芯或丸芯通過噴霧-滾轉包衣法或流化床包衣法進行包衣，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力〇. 5~5kg/cm2，進風 溫度45~60°C，噴液速度1.5~3mL/min;
[0042] 4)制備菌群觸發(fā)層：用菌群觸發(fā)層溶液將3)中制得的pH控制層片芯或丸芯通過噴 霧-滾轉包衣法或流化床包衣法進行包衣，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力0.5~5kg/cm 2， 進風溫度45~60°C，噴液速度1.5~3mL/min;
【附圖說明】
[0043] 圖1示實施例11中體外釋放曲線。
【具體實施方式】
[0044] 下面將結合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳述，但是本領域技術人員將會理 解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。
[0045] 實施例1度拉糖肽結腸定位緩釋片劑的制備
[0046] 片芯處方： 度拉糖肽 37,5 g 甘露醇 15.0g.
[0047] 聚乙烯吡咯烷酮 n.3g 微晶纖維素 11.2g
[0048] 緩釋層處方： 乙基纖維素 丨2.0g 海藻酸鈉 13.0 g
[0049] 聚乙二醇 10.0 g 木糖 15,0g
[0050] pH控制層處方：
[0051] 丙烯酸樹脂Π 37.5g
[0052] 滑石粉 12.5g
[0053] 檸檬酸三乙酯 12.5g
[0054] 菌群觸發(fā)層處方： 果膠 37.5 g EudragitRL30D 12.5 g
[0055] 藥用滑石粉 9.4 g 三乙酸甘油酯 3.1 g
[0056] 制備過程：
[0057] 含藥片芯:度拉糖肽、甘露醇、微晶纖維素采用等量遞增的方法混合均勻，過100目 篩，加入無水乙醇溶解的聚乙烯吡咯烷酮溶液制成軟材，過24目篩，制粒，流化床中60°C干 燥1.5h，過40目篩整粒，壓片；
[0058]緩釋層包衣：將乙基纖維素、海藻酸鈉、聚乙二醇和木糖溶于無水乙醇中配制成 10%的包衣液，于滾轉包衣機中采用側噴方式噴射至片芯表面，45°C電熱鼓風干燥箱中干 燥3小時；
[0059] pH控制層包衣:將丙烯酸樹脂Π 、滑石粉和檸檬酸三乙酯溶于無水乙醇中配制成 25%的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力為 3. Okg/cm2，進風溫度50 °C，噴液速度1.5mL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液。
[0060]菌群觸發(fā)層包衣:將果膠、EudragitRL30D、藥用滑石粉和三乙酸甘油酯溶于無水 乙醇中配制成18%的包衣液，包衣方法與pH控制層包衣操作相同。
[0061 ]制得度拉糖肽結腸定位緩釋片劑1000片。
[0062] 實施例2度拉糖肽結腸定位緩釋藥丸的制備
[0063] 丸芯處方： 度拉糖肽 62 5 g 淀粉 18.8 g
[0064] 聚乙烯吡咯烷酮 25.0 g 低取代羥丙纖維素 18.7g
[0065] 緩釋層處方：
[0066] 乙基纖維素 22.5g
[0067] 酒石酸 9.4g
[0068] 磷酸氫鉀 5.6g
[0069] pH控制層處方：
[0070] EudragitLIOO 35.0g
[0071] 硬脂酸鎂 9.0g
[0072] 尼泊金甲酯 6.0g
[0073] 菌群觸發(fā)層處方： 殼聚糖 20.6 g EudragilRS30D 3.8 g
[0074] ' ' 單硬脂酸甘油酯 5.6 g 檬酸三乙酯 7.3 g
[0075] 制備過程：
[0076]將度拉糖肽、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素溶于無水乙醇中混合均 勻，稱取45目的空白丸芯500g置于流化床中，將藥物溶液噴霧包裹于空白丸芯上，制備載藥 丸芯；
[0077] 緩釋層包衣:將乙基纖維素、酒石酸和磷酸氫鉀溶于無水乙醇中配制成15%的包 衣液，置于滾轉包衣機中包衣，40 °C電熱鼓風干燥箱中干燥5小時；
[0078] pH控制層包衣:將EudragitLIOO、硬脂酸鎂和尼泊金甲酯溶于無水乙醇中配制成 30%的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力為 4.5kg/cm2，進風溫度55 °C，噴液速度2. OmL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液。
[0079]菌群觸發(fā)層包衣:將果膠、EudragitRL30D、藥用滑石粉和三乙酸甘油酯溶于無水 乙醇中配制成18%的包衣液，包衣方法與PH控制層包衣操作相同。
[0080]菌群觸發(fā)層包衣:將殼聚糖、EudragitRS30D、單硬脂酸甘油酯和檬酸三乙酯溶于 無水乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法與PH控制層包衣操作相同。
[0081 ]實施例3度拉糖肽結腸定位緩釋膠囊的制備
[0082] 丸芯處方： 度拉糖肽 so g 淀粉 32.0 g:
[0083] 羧甲基纖維素 20.0 g 交聯(lián)聚乙烯吡咯酮 20.0 g
[0084] 緩釋層處方：
[0085] 羥丙甲纖維素 20.0g
[0086] 檸檬酸 17.5g
[0087] 磷酸氫二鈉 12.5g
[0088] pH控制層處方：
[0089] Eudragit S100 32.0g
[0090] 硬脂酸鎂 4.0g
[0091] 三乙酸甘油酯 4.0g
[0092] 菌群觸發(fā)層處方： 海藻酸鹽 18.0 g EudraiiilRL30D 3.0 g
[0093] 硬脂酸鎂 6.0 g 三乙酸甘油酯 30g
[0094] 制備過程：
[0095] 含藥丸芯:將度拉糖肽、淀粉、羧甲基纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯酮溶于85%乙醇溶 液中混合均勻，稱取60目的空白丸芯500g置于流化床中，將藥物溶液噴霧包裹于空白丸芯 上，制備載藥丸芯；
[0096]緩釋層包衣:將羥丙甲纖維素、檸檬酸、磷酸氫二鈉溶于無水乙醇中配制成20%的 包衣液，于滾轉包衣機中采用側噴方式噴射至片芯表面，40°C電熱鼓風干燥箱中干燥3小 時；
[0097] pH控制層包衣:Eudragit S100、硬脂酸鎂、三乙酸甘油酯溶于無水乙醇中配制成 30%的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力為 2.5kg/cm2，進風溫度45 °C，噴液速度2mL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液；
[0098] 菌群觸發(fā)層包衣:將海藻酸鹽、EudragitRL30D、硬脂酸鎂、三乙酸甘油酯溶于無水 乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法與PH控制層包衣操作相同。
[0099]將制得的結腸緩釋丸劑按每個空心膠囊裝0.2g灌入空心膠囊中即得成品。
[0100] 實施例4度拉糖肽結腸定位緩釋丸劑的制備
[0101] 丸芯處方： 度拉糖肽 48.6 g 淀粉 32.4 g
[0102] 羥丙基甲基纖維素 32.4g 羧甲基淀粉鈉 48.6 g
[0103] 緩釋層處方：
[0104] 羧甲基纖維素鈉 18.9g
[0105] 酒石酸 4.9g
[0106] 氯化鈉 3.2g
[0107] PH控制層處方：
[0108] Eudragit FS 24.3g
[0109] 硬脂酸鎂 10. lg
[0110] 尼泊金甲酯 6.1g
[0111] 菌群觸發(fā)層處方： 殼聚糖 20 3 g: EudraiiiiRL30D 4.0 g
[0112] 藥用滑石粉 8,1 g 鄰苯二甲酸二丁酯 8.1 g
[0113] 制備過程：
[0114]含藥丸芯:將度拉糖肽、淀粉、羧甲基淀粉鈉和羥丙基甲基纖維素溶于95%乙醇溶 液中混合均勻，稱取45目的空白丸芯500g置于流化床中，將藥物溶液噴霧包裹于空白丸芯 上，制備載藥丸芯；
[0115]緩釋層包衣:將羧甲基纖維素鈉、酒石酸、氯化鈉溶于無水乙醇中配制成15%的包 衣液，于滾轉包衣機中采用側噴方式噴射至片芯表面，45°C電熱鼓風干燥箱中干燥3小時； [0116] pH控制層包衣:Eudragit FS、硬脂酸鎂和尼泊金甲酯溶于無水乙醇中配制成25% 的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力為4. Okg/ cm2，進風溫度60 °C，噴液速度2mL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液；
[0117]菌群觸發(fā)層包衣:將殼聚糖、EudragitRL30D、藥用滑石粉和鄰苯二甲酸二丁酯溶 于無水乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法與PH控制層包衣操作相同。
[0118]實施例5度拉糖肽結腸定位緩釋片的制備
[0119] 丸芯處方： 度拉糖肽 56.0 g 甘露醇 28.0 g
[0120] 羥丙基甲基纖維素 28.0 g 羧甲基纖維素 28.0 g
[0121] 緩釋層處方：
[0122] 乙基纖維素 16.8g
[0123] 聚乙二醇 4.2g
[0124] 磷酸氫鉀 7.0g
[0125] pH控制層處方：
[0126] Eudragit E 39.2g
[0127] 硬脂酸鎂 5.6g
[0128] 檸檬酸三乙酯 11.2g
[0129] 菌群觸發(fā)層處方： 瓜爾膠 39 2 g
[0130] EudragilRL30D 5.6 g 藥用滑石粉 8.4 g
[0131] 三乙酸甘油酯 2Jg:
[0132] 制備過程：
[0133] 含藥片芯:度拉糖肽、甘露醇、羥丙基甲基纖維素采用等量遞增的方法混合均勻， 過100目篩，加入無水乙醇溶解的羧甲基纖維素溶液制成軟材，過24目篩，制粒，流化床中55 。(:干燥2h，過40目篩整粒，壓片；
[0134] 緩釋層包衣:將乙基纖維素、聚乙二醇和磷酸氫鉀溶于無水乙醇中配制成10%的 包衣液，于滾轉包衣機中采用側噴方式噴射至片芯表面，50°C電熱鼓風干燥箱中干燥3小 時；
[0135] pH控制層包衣:將Eudragit E、硬脂酸鎂和檸檬酸三乙酯溶于無水乙醇中配制成 25%的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力為 4. Okg/cm2，進風溫度55 °C，噴液速度2.5mL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液。
[0136] 菌群觸發(fā)層包衣:將瓜爾膠、EudragitRL30D、藥用滑石粉和三乙酸甘油酯溶于無 水乙醇中配制成18%的包衣液，包衣方法與PH控制層包衣操作相同。
[0137] 制得度拉糖肽結腸定位緩釋片劑1000片。
[0138] 實施例6度拉糖肽結腸定位緩釋膠囊的制備
[0139] 片芯處方： 度拉糖肽 11.9g 糊精 19.8 g
[0140] 一 聚乙烯吡咯烷酮 29.6 g 羧甲基淀粉鈉 37.5 g
[0141] 緩釋層處方：
[0142] 殼多糖 21.5g
[0143] 檸檬酸 14.0g
[0144] 磷酸氫二鈉 11.2g
[0145] PH控制層處方：
[0146] 丙烯酸樹脂m 25.7g
[0147] 單硬脂酸甘油酯 9.4g
[0148] 檸檬酸三乙酯 11.7g
[0149] 菌群觸發(fā)層處方： 殼聚糖 52.2: g EudragitRL30D 8.8 g
[0150] _ 硬脂酸鎂 8.8 g 三乙酸甘油酯 18.6 g
[0151] 制備過程：
[0152]含藥丸芯:將度拉糖肽、糊精、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉溶于90%乙醇溶液 中混合均勻，稱取60目的空白丸芯500g置于流化床中，將藥物溶液噴霧包裹于空白丸芯上， 制備載藥丸芯；
[0153]緩釋層包衣:將殼多糖、檸檬酸和磷酸氫二鈉溶于無水乙醇中配制成20%的包衣 液，于滾轉包衣機中采用側噴方式噴射至片芯表面，45°C電熱鼓風干燥箱中干燥3小時； [0154] pH控制層包衣:將丙烯酸樹脂ΙΠ 、單硬脂酸甘油酯和檸檬酸三乙酯溶于無水乙醇 中配制成35%的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化 壓力為4.5kg/cm 2，進風溫度45 °C，噴液速度3mL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液；
[0155] 菌群觸發(fā)層包衣:將殼聚糖、EudragitRL30D、硬脂酸鎂和三乙酸甘油酯溶于無水 乙醇中配制成20%的包衣液，包衣方法與PH控制層包衣操作相同。
[0156] 將制得的結腸緩釋丸劑按每個空心膠囊裝0.26g灌入空心膠囊中即得成品。
[0157] 實施例7度拉糖肽結腸定位緩釋片劑的制備
[0158] 片芯處方： 度拉糖肽 30.5g 甘露醇 21.9 g
[0159] 羥丙基甲基纖維素 36,5 g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 32.9 g
[0160] 緩釋層處方：
[0161] 聚乙烯醇 31.3g
[0162] 聚乙二醇 14.5g
[0163] 木糖 12.2g
[0164] pH控制層處方：
[0165] Eudragit L100 26.7g
[0166] 硬脂酸鎂 14.5g
[0167] 尼泊金甲酯 16.8g
[0168] 菌群觸發(fā)層處方： 殼聚糖 45,4 g EiidragilRLJOD 10.0?
[0169] 硬脂酸鎂 5,3 g 檸檬酸三乙酯 6Jg
[0170] 制備過程：
[0171] 含藥片芯:將度拉糖肽、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮采用等量遞增的方法混合均 勻，過100目篩，加入無水乙醇溶解的羥丙基甲基纖維素溶液制成軟材，過24目篩，制粒，流 化床中55 °C干燥2h，過40目篩整粒，壓片；
[0172] 緩釋層包衣:將聚乙烯醇、聚乙二醇和木糖溶于無水乙醇中配制成10 %的包衣液， 于滾轉包衣機中采用側噴方式噴射至片芯表面，50°C電熱鼓風干燥箱中干燥4小時；
[0173] pH控制層包衣:將Eudragit L100、硬脂酸鎂和尼泊金甲酯溶于無水乙醇中配制成 25%的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力為 4.5kg/cm 2，進風溫度50 °C，噴液速度2mL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液。
[0174]菌群觸發(fā)層包衣:將殼聚糖、EudragitRL30D、硬脂酸鎂和檸檬酸三乙酯溶于無水 乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法與PH控制層包衣操作相同。
[0175] 制得度拉糖肽結腸定位緩釋片劑1000片。
[0176] 實施例8度拉糖肽結腸定位緩釋丸的制備
[0177] 丸芯處方： 度拉糖肽 62.7 g 淀粉 33,0 g
[0178] 羧甲基纖維素 36.3 g 微晶纖維素 33.0 g
[0179] 緩釋層處方：
[0180] 羥乙纖維素 31.9g
[0181] 聚乙二醇 5.4g
[0182] 磷酸氫鈉 7.7g
[0183] pH控制層處方：
[0184] Eudragit L100 26.lg
[0185] 硬脂酸鎂 8.6g
[0186] 鄰苯二甲酸二乙酯 10.4g
[0187] 菌群觸發(fā)層處方： 殼聚糖 20.3 g EudragitRL30D 9.0 g
[0188] ， - 藥用滑石粉 6.8 g 尼泊金甲酯 9.0 g
[0189] 制備過程：
[0190]含藥丸芯:將度拉糖肽、淀粉、羧甲基纖維素和微晶纖維素溶于95%乙醇溶液中混 合均勻，稱取45目的空白丸芯500g置于流化床中，將藥物溶液噴霧包裹于空白丸芯上，制備 載藥丸芯；
[0191] 緩釋層包衣:將羥乙纖維素、聚乙二醇和磷酸氫鈉溶于無水乙醇中配制成20%的 包衣液，于滾轉包衣機中采用側噴方式噴射至片芯表面，45°C電熱鼓風干燥箱中干燥3小 時；
[0192] pH控制層包衣:將Eudragit L100、硬脂酸鎂和鄰苯二甲酸二乙酯溶于無水乙醇中 配制成20%的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化壓 力為4.5kg/cm 2，進風溫度55 °C，噴液速度2mL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液；
[0193] 菌群觸發(fā)層包衣:將殼聚糖、EudragitRL30D、藥用滑石粉和尼泊金甲酯溶于無水 乙醇中配制成15%的包衣液，包衣方法與PH控制層包衣操作相同。
[0194] 實施例9度拉糖肽結腸定位緩釋片的制備
[0195] 丸芯處方： 度拉糖肽 50.8 g 微晶纖維素 16.6 g
[0196] 羥丙基甲基纖維素 16.6 g 交聯(lián)聚乙烯吡略烷酮 26.5 g
[0197] 緩釋層處方：
[0198] 羥丙甲纖維素 26.8g
[0199] 酒石酸 7.8g
[0200] 氯化鉀 8.6g
[0201] pH控制層處方：
[0202] Eudragit S100 28.lg
[0203] 硬脂酸鎂 10.8g
[0204] 三乙酸甘油酯 4.3g
[0205] 菌群觸發(fā)層處方： 殼聚糖 29.4 g Eudra$iitRS30D 4.0 n
[0206] " 滑石粉 3.3 g 尼泊金甲酯 4,1 g
[0207] 制備過程：
[0208] 含藥片芯:將度拉糖肽、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮采用等量遞增的方法混 合均勻，加入溶于水的羥丙基甲基纖維素溶液制成軟材，過24目篩，制粒，置于50°C烘箱中 烘干，過40目篩整粒，壓片；
[0209] 緩釋層包衣:將羥丙甲纖維素、酒石酸、氯化鉀溶于無水乙醇中配制成20 %的包衣 液，于滾轉包衣機中采用側噴方式噴射至片芯表面，50°C電熱鼓風干燥箱中干燥4小時；
[0210] pH控制層包衣：將Eudragit S100、硬脂酸鎂、三乙酸甘油酯溶于無水乙醇中配制 成30 %的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力為 4.5kg/cm2，進風溫度50 °C，噴液速度2mL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液；
[0211] 菌群觸發(fā)層包衣:將殼聚糖、Eudragi tRS30D、滑石粉、尼泊金甲酯溶于無水乙醇中 配制成15 %的包衣液，置于滾轉包衣機中包衣，50 °C電熱鼓風干燥箱中干燥5小時。
[0212] 實施例10度拉糖肽結腸定位緩釋片的制備
[0213] 丸芯處方： 度拉糖肽 50.4 g 淀粉 28.8
[0214] 羥丙基甲基纖維素 .2:8.8 g 交聯(lián)聚乙烯吡略焼酮 41.8 g
[0215] 緩釋層處方：
[0216] 乙基纖維素 35.2g
[0217] 聚乙二醇 16.0g
[0218] 氯化鉀 12.8g
[0219] pH控制層處方：
[0220] 丙烯酸樹脂Π 48.0g
[0221] 單硬脂酸甘油酯 6.4g
[0222] 檸檬酸三乙酯 9.6g
[0223] 菌群觸發(fā)層處方： 殼聚糖 44.0 g F:udragilRL30D 2.7 g
[0224] 硬脂酸鎂 2.7 g 尼泊金甲酯 4.9 g
[0225] 制備過程：
[0226] 含藥片芯：將度拉糖肽、淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮采用等量遞增的方法混合均 勻，過100目篩，加入無水乙醇溶解的羥丙基甲基纖維素溶液制成軟材，過24目篩，制粒，流 化床中55 °C干燥2h，過40目篩整粒，壓片；
[0227] 緩釋層包衣:將聚乙基纖維素、聚乙二醇和氯化鉀溶于無水乙醇中配制成10%的 包衣液，于滾轉包衣機中采用側噴方式噴射至片芯表面，50°C電熱鼓風干燥箱中干燥4小 時；
[0228] pH控制層包衣:將丙烯酸樹脂Π 、單硬脂酸甘油酯和檸檬酸三乙酯溶于無水乙醇 中配制成25%的包衣液，于滾轉包衣機中采取間歇式噴霧操作，噴霧與干燥交替進行，霧化 壓力為4.5kg/cm2，進風溫度50 °C，噴液速度1.5mL/min，包衣過程中需連續(xù)攪拌包衣液。 [0229]菌群觸發(fā)層包衣:將殼聚糖、EudragitRL30D、硬脂酸鎂和尼泊金甲酯溶于無水乙 醇中配制成15%的包衣液，包衣方法與PH控制層包衣操作相同。
[0230] 制得度拉糖肽結腸定位緩釋片劑1000片。
[0231] 實施例11體外釋放實驗
[0232] 稱取適量上述實施例1、實施例2、實施例3、實施例7、實施例10制得的度拉糖肽結 腸定位緩釋制劑，分別先在PH1.2的人工模擬胃液中溶出2h，再分別換成人工模擬小腸液 pH6.8緩沖液溶出3小時，然后分別置于人工模擬結腸液pH7.2的緩沖液進行溶出考察。用高 效液相色譜法計算累積釋放百分比，以釋放時間（h)及累積釋藥量（％ )，繪制釋放曲線。結 果如圖1所示。
[0233] 結果實施例1、實施例2、實施例3、實施例7、實施例10的樣品在胃液和小腸液無釋 放，在人工模擬結腸液PH7.2的緩沖液中則開始釋放，并長效釋放完全。
【主權項】
1. 一種度拉糖肽結腸定位緩釋制劑，其特征在于，其由片芯或丸芯、緩釋層、pH控制層、 菌群觸發(fā)層組成； 所述度拉糖肽結腸定位緩釋制劑中，按重量計，含藥片芯或丸芯占30~60%、緩釋層占 15~30%，pH控制層占10~30%，菌群觸發(fā)層占15~40% ; 所述片芯或丸芯包括主藥度拉糖肽、稀釋劑、黏合劑和崩解劑;所述緩釋層包括緩釋材 料、增塑劑和致孔劑;所述pH控制層包括腸溶材料、抗粘劑和增塑劑;所述菌群觸發(fā)層包括 菌群觸發(fā)材料、滲透劑、抗粘劑和增塑劑。2. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述片芯或丸芯由10~50% 的主藥度拉糖肽、5~20 %的稀釋劑、10~30 %的黏合劑和15~40 %崩解劑組成。3. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述片芯或丸芯中所述稀釋 劑選自淀粉、微晶纖維素、甘露醇、糊精中的一種或多種。4. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述片芯或丸芯中所述黏合 劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、淀粉漿、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一 種或多種。5. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述片芯或丸芯中所述崩解 劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素中的一 種或多種。6. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋層由40~80%的緩 釋材料、5~35 %所述增塑劑和5~35 %的致孔劑組成。7. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋層中所述緩釋材料 選自乙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥乙纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙乙纖 維素、羧甲基纖維素鈉、殼多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯中的一種或多種。8. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋層中所述增塑劑選 自聚乙二醇、酒石酸、檸檬酸中的一種或多種。9. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述緩釋層中所述致孔劑選 自淀粉、木糖、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉中的一種或多 種。10. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述pH控制層由30~80% 的腸溶材料、8~30%的抗粘劑和8~30%的增塑劑組成。11. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述PH控制層中所述腸溶 材料選自Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit FS、Eudragit E、丙稀酸樹脂 Π 、丙稀 酸樹脂m中的一種或多種。12. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述pH控制層中所述抗黏 劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種。13. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述pH控制層中所述增塑 劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、尼泊金甲酯 中的一種或多種。14. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述菌群觸發(fā)層由40~ 75 %的菌群觸發(fā)材料、5~25 %所述滲透劑、5~15 %所述抗粘劑和5~20 %增塑劑組成。15. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述菌群觸發(fā)層中所述菌 群觸發(fā)材料選自殼聚糖、海藻酸鹽、果膠、瓜爾膠中的一種或多種。16. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述菌群觸發(fā)層中所述滲 透劑選自Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit NE、Eudragit NM中的一種或多種。17. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述菌群觸發(fā)層中所述抗 黏劑選自藥用滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯中的一種或多種。18. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，所述菌群觸發(fā)層中所述增 塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、尼泊金甲 酯中的一種或多種。19. 根據(jù)權利要求1所述的結腸定位緩釋制劑，其特征在于，其為片劑、膠囊劑或丸劑。20. -種度拉糖肽結腸定位緩釋制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 片芯或丸芯制備 片芯制備:將主藥度拉糖肽、稀釋劑和崩解劑混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過篩制 粒，烘干，過篩整粒，壓片，壓片時保持硬度在50.0 ± 6.3N/cm2范圍內； 丸芯制備:采用空白丸芯作為載體，將藥物制成溶液或混懸液，在流化床中使藥物溶液 噴霧包裹于空白丸芯上，制備載藥丸芯； 2) 緩釋層包衣:用緩釋層包衣溶液將1)中制得的含藥片芯或丸芯于滾轉包衣機中采用 側噴方式噴射至片芯或丸芯表面，45~60 °C電熱鼓風干燥箱中干燥3~5小時； 3. pH控制層包衣：用pH控制層包衣溶液將2)中制得的緩釋片芯或丸芯通過噴霧-滾轉 包衣法或流化床包衣法進行包衣，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力0.5~5kg/cm 2，進風溫度 45~60°C，噴液速度1 · 5~3mL/min; 4) 菌群觸發(fā)層包衣：用菌群觸發(fā)層溶液將3)中制得的pH控制層片芯或丸芯通過噴霧-滾轉包衣法或流化床包衣法進行包衣，噴霧與干燥交替進行，霧化壓力〇. 5~5kg/cm2，進風 溫度45~60°C，噴液速度1.5~3mL/min。
【文檔編號】A61K38/02GK105832691SQ201610375814
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】姚志勇, 支欽, 李新宇, 曹演威, 吳麗芬
【申請人】深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司