一種治療消化性疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療消化性疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷尼替丁與西咪替丁一樣是目前應(yīng)用最廣泛的治療潰瘍病的藥品。由英國葛蘭素 (glaxo)公司開發(fā)。1976年由英國普賴斯（price)等合成，1979年布拉德肖（bradshaw)闡 明其藥理，1980年貝斯塔（berstad)報告用于十二指腸潰瘍有效，1981年上市，在世界近百 個國家應(yīng)用。我國于1985年由上海第六制藥廠生產(chǎn)。
[0003] 雷尼替丁為一選擇性的H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺、五肽胃泌素及食物 刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但對胃泌素及性激素的分泌無影響。作用 比西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍的療效高，具有速效和長效的特點(diǎn)，副作用小而 且安全。單次口服80mg后30-90分鐘，平均Cmax為165ng/ml，作用持續(xù)12小時。
[0004] 雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸劑的影響?？诜锢枚燃s為50%，tl/2約 為2-2. 7小時，較西咪替丁稍長。口服后12小時內(nèi)能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌減少 30%。靜注lmg/kg，瞬時血濃度為3000ng/ml，維持在100ng/ml以上可達(dá)4小時；以每小時 0. 5ng/kg速度靜滴后30-60分鐘血濃度達(dá)峰值，峰濃度與劑量間呈正相關(guān)。大部分以原形 從腎排泄，腎清除率為每分7. 2ml/kg。
[0005] 鹽酸雷尼替丁極易潮解，吸濕后導(dǎo)致不穩(wěn)定，顏色變深，含量下降，藥效下降。已上 市的鹽酸雷尼替丁的藥物制劑有膠囊、普通片劑、注射劑、泡騰顆粒、咀嚼片、泡騰片、口服 液、糖漿劑等等，其中鹽酸雷尼替丁固體制劑輔料種類及數(shù)量較多，一般要用到填充劑、潤 滑劑、崩解劑、黏合劑等等，而且至少要用4種輔料。越來越多的研究表明輔料本身的毒副 作用、輔料與主藥的配伍禁忌、輔料中的雜質(zhì)等等都會對藥品的安全性產(chǎn)生影響， 因此，選擇合適的輔料和工藝，減少鹽酸雷尼替丁制劑的輔料種類和用量，提高鹽酸雷 尼替丁制劑的生物利用度和穩(wěn)定性，對于保證臨床用藥的安全性有積極意義。
[0006] 本發(fā)明研制出一種鹽酸雷尼替丁新晶型化合物，該新晶型化合物純度高，流動性 好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針 劑組分簡單，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療消化性疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物。
[0008] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療消化性疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物，所述的組合物的組成為：鹽酸雷尼 替丁 1重量份，精氨酸〇. 〇1_〇. 03重量份；所述的鹽酸雷尼替丁為晶體，使用Cu-Κ α射線測 量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0009] 優(yōu)選地，所述的組合物的組成為：鹽酸雷尼替丁 1重量份，精氨酸0. 02重量份。
[0010] 優(yōu)選地，所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步 驟： (1) 按比例稱取鹽酸雷尼替丁晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 所述組合物中的鹽酸雷尼替丁晶體的制備方法包括以下步驟： 1) 將N-甲基吡咯烷酮與水以1:5的體積比配制成混合溶液A ; 2) 取鹽酸雷尼替丁原料藥，加入步驟1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的 體積與鹽酸雷尼替丁的質(zhì)量的比為15ml:lg，加熱至35°C，攪拌使全部溶解后向所得溶液 中加入0. l%g/ml活性炭脫色、過濾，得到澄清溶液； 3) 將丙酮和乙二醇以4:1. 5的體積比配制成混合溶液B ; 4) 室溫下，在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量為混合溶液A的體積的6倍，加畢關(guān)閉超聲場，降溫至-10°C，靜置 2小時，析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的鹽酸雷尼替丁化合物。
[0012] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0013] 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸雷尼替 丁新晶型，該鹽酸雷尼替丁晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的 特有性質(zhì)，經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸 濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定 性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸雷尼替丁晶體使用Cu-Κα射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:鹽酸雷尼替丁晶體的制備 1) 將N-甲基吡咯烷酮與水以1:5的體積比配制成混合溶液A ; 2) 取鹽酸雷尼替丁原料藥，加入步驟1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的 體積與鹽酸雷尼替丁的質(zhì)量的比為15ml:lg，加熱至35°C，攪拌使全部溶解后向所得溶液 中加入0. l%g/ml活性炭脫色、過濾，得到澄清溶液； 3) 將丙酮和乙二醇以4:1. 5的體積比配制成混合溶液B ; 4) 室溫下，在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量為混合溶液A的體積的6倍，加畢關(guān)閉超聲場，降溫至-10°C，靜置 2小時，析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的鹽酸雷尼替丁化合物。
[0017] 制備得到的鹽酸雷尼替丁晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0018] 實(shí)施例2:鹽酸雷尼替丁組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸雷尼替丁晶體1重量份，精氨酸0. 01重量份。
[0019] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸雷尼替丁晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 實(shí)施例3:鹽酸雷尼替丁組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸雷尼替丁晶體1重量份，精氨酸0. 02重量份。
[0021] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸雷尼替丁晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 實(shí)施例4:鹽酸雷尼替丁組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸雷尼替丁晶體1重量份，精氨酸〇. 03重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸雷尼替丁晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 實(shí)驗例1:吸濕比較試驗 1.儀器與試藥 1. 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗箱； 1. 2試藥 對比例1 ::新加坡進(jìn)口原料鹽酸雷尼替丁(生產(chǎn)廠家：GlaxoWellcome Manufacturing Pte Ltd)； 對比例2 :國產(chǎn)原料鹽酸雷尼替丁(生產(chǎn)廠家：常州康普藥業(yè)有限公司） 2方法 取底部盛有鹽過飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應(yīng)有過量的 鹽存在)，干燥器內(nèi)置稱量瓶，在恒溫箱內(nèi)放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密 稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養(yǎng)箱或20°C穩(wěn)定 性試驗箱內(nèi)保存，平行操作3份，在不同時間分別稱重，計算不同時間的吸濕率。
[0025] 計算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X100%。結(jié)果如下表所示： 表1鹽酸雷尼替丁的吸濕性試驗結(jié)果
根據(jù)上述實(shí)驗可知，本發(fā)明制備的鹽酸雷尼替丁化合物的吸濕性較現(xiàn)有技術(shù)有差異， 低于現(xiàn)有技術(shù)，提示該化合物的穩(wěn)定性高于現(xiàn)有技術(shù)。
[0026] 試驗例2:穩(wěn)定性試驗 取實(shí)施例2-4制得的鹽酸雷尼替丁粉針劑，在高溫40°C、相對濕度75% ±5%條件下6 個月，進(jìn)行加速試驗考察，結(jié)果如下表： 表2加速試驗考察結(jié)果
由以上結(jié)果可知，加速試驗6個月后，本發(fā)明實(shí)施例2-4的樣品各項指標(biāo)及有關(guān)物質(zhì)沒 有發(fā)生明顯變化且雜質(zhì)含量低，說明本發(fā)明制得的鹽酸雷尼替丁粉針劑的穩(wěn)定性好。對其 他實(shí)施例進(jìn)行了相同試驗，得到了相似試驗結(jié)果。
【主權(quán)項】
1. 一種治療消化性疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物，其特征在于，所述的組合物的組 成為：鹽酸雷尼替丁 1重量份，精氨酸0. 01-0. 03重量份；所述的鹽酸雷尼替丁為晶體，使 用Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療消化性疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物，其特征在于， 所述的組合物的組成為：鹽酸雷尼替丁 1重量份，精氨酸〇. 02重量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療消化性疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物，其特征在于， 所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸雷尼替丁晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療消化性疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物，其特征在于， 所述鹽酸雷尼替丁的晶體制備方法為： 1) 將N-甲基吡咯烷酮與水以1:5的體積比配制成混合溶液A ; 2) 取鹽酸雷尼替丁原料藥，加入步驟1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的 體積與鹽酸雷尼替丁的質(zhì)量的比為15ml:lg，加熱至35°C，攪拌使全部溶解后向所得溶液 中加入0. l%g/ml活性炭脫色、過濾，得到澄清溶液； 3) 將丙酮和乙二醇以4:1. 5的體積比配制成混合溶液B ; 4) 室溫下，在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量為混合溶液A的體積的6倍，加畢關(guān)閉超聲場，降溫至-KTC，靜置 2小時，析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的鹽酸雷尼替丁化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療消化性疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由鹽酸雷尼替丁和精氨酸組成，所述的鹽酸雷尼替丁為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的鹽酸雷尼替丁的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，通過試驗驗證，發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【IPC分類】A61P1/04, C07D307/52, A61K47/18, A61K31/341
【公開號】CN105232519
【申請?zhí)枴緾N201510632963
【發(fā)明人】楊獻(xiàn)美
【申請人】楊獻(xiàn)美
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年9月30日