一種改善腹腔熱灌注化療不良反應的藥物組合物及其制備方法
【專利說明】一種改善腹腔熱灌注化療不良反應的藥物組合物及其制備 方法 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配置品，具體涉含來自植物的未確定結(jié)構(gòu)的藥物制劑。
【背景技術】
[0002] 腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤在臨床較為常見，是因患者實體瘤癌細胞經(jīng)血路腹膜轉(zhuǎn)移或于腹膜 直接種植、生長所致，是晚期腫瘤最為常見的轉(zhuǎn)移部位和轉(zhuǎn)移方式。腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤多見于 胃腸道腫瘤、肝癌、胰腺癌、卵巢癌或子宮癌等。腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤病情發(fā)展較快，患者預后差， 臨床治療困難，已成為當今社會關注的重點問題。國內(nèi)外學者對此作了大量研宄，1988年 Fujimoto等人在腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC)的基礎上，利用熱療能 增加抗癌藥療效的熱動力效應，綜合性地把熱療和化療相結(jié)合，首次利用腹腔熱灌注化療 (continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy，CHPPC)技術治療胃腸 惡性腫瘤，為胃腸癌的治療提供了新途徑。隨著臨床的廣泛運用，腹腔熱灌注化療被認為其 具有明顯的抗癌機制和藥代動力學優(yōu)勢，能有效殺滅腹腔內(nèi)游離癌細胞，消除殘存較小癌 灶，能較為有效地防治腹腔復發(fā)和肝轉(zhuǎn)移，提高生存率、生活質(zhì)量，是目前腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤較 為合理的外科輔助治療手段。但臨床上發(fā)現(xiàn)，在實施腹腔熱灌注化療后，患者經(jīng)常會出現(xiàn)低 熱、腹痛、腹脹等不良反應，這也是患者不能耐受治療的原因之一。
[0003] 中醫(yī)藥在治療化療后的不良反應上有相對的優(yōu)勢，其運用整體的治療思想，綜合 評價機體的異常，并給予中醫(yī)藥辨證治療，為患者提供一種有效的輔助治療手段，進一步提 高了患者的生存質(zhì)量。對于腹腔熱灌注化療后患者的低熱癥狀，中醫(yī)認為是內(nèi)傷發(fā)熱，基本 病機為氣血陰陽虧虛，臟腑功能失調(diào)，以低熱為多，或自覺發(fā)熱而體溫并不升高。對于化療 后的腹痛、腹脹癥狀，中醫(yī)認為的基本病機為脾胃虛弱，中氣虧虛，邪結(jié)中焦，氣機升降阻隔 阻滯，痞塞不通。但目前發(fā)表的關于改善腹腔熱灌注化療不良反應的專利及論文均尚未見， 馮海華等人對槐耳顆粒輔助腹腔熱灌注化療聯(lián)合高頻熱療對胃腸腫瘤術后患者的療效影 響進行了觀察，其發(fā)現(xiàn)是通過增強機體的免疫功能能改善患者生活質(zhì)量。目前臨床上也是 采取類似的方法，如在化療的同時給予注射參芪扶正注射液、香茹多糖注射液等增強免疫 力的輔助治療，在干預化療后的不良反應上并未采取相應的措施進行治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種改善腹腔熱灌注化療不良反應的藥物組 合物，該藥物組合物藥簡力專，改善腹腔熱灌注化療不良反應的效果顯著。
[0005] 本發(fā)明解決上述問題的技術方案是：
[0006] -種改善腹腔熱灌注化療不良反應的藥物組合物，該藥物由有效成分和藥學上 可接受的輔料組成，其特征在于，所述的有效成分為以下重量百分比的原料藥制成的水提 物：
[0007] 柴胡 7 % -11 %，黃芪 15 % -21 %，黃芩 4 % -8 %，黨參 10 % -14 %，白術 15%-21%，白芍 7%-11%，枳實 4%-8%，厚樸 4%-8%，天花粉 7%-11%，連翹 5%-9%。
[0008] 上述方案中，所述原料藥的最佳配比是：
[0009] 柴胡9%，黃芪18%，黃芩6%，黨參12%，白術18%，白芍9%，枳實6%，厚樸6%， 天花粉9%，連翹7%。
[0010] 本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的有效成分由以下方法制得：
[0011] 按配比取原料藥用水提取2-4次，每次加8-12倍水，煎煮l-3h，然后，合并煎煮液， 過濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 10-1. 50的浸膏，即可。
[0012] 上述浸膏加入藥學上可接受的輔料按常規(guī)的方法可造成各種固體口服制劑，如顆 粒劑、片劑或膠囊劑。
[0013] 本發(fā)明藥物組合物中的有效成分由柴胡，黃芪，黃芩，黨參，白術，白芍，枳實，厚 樸，天花粉，連翹共十味中藥制成，其中，柴胡苦平，透表泄熱，并能疏泄氣機之郁滯，黃芪味 甘微溫，入脾、肺經(jīng)，補中益氣，升陽固表，寓以"甘溫除熱"之意，與柴胡共為君藥。臣以黃 芩和解清熱，其降泄與柴胡之升散相制衡，使邪氣得解，樞機得利；白芍斂陰柔肝，緩急止痛 為臣，與柴胡合用，以補養(yǎng)肝血，條達肝氣，可使柴胡升散而無耗傷陰血之弊；配伍黨參、白 術補氣健脾，與黃芪合用，以增強其補益中氣之功。佐以厚樸下氣除滿、枳實行氣消痞，與柴 胡為伍，有升有降，加強舒暢氣機之功，并奏升清降濁之效；天花粉、連翹清熱生津，導諸藥 入胃經(jīng)及三焦，為佐使藥。本藥物組合物按照中醫(yī)的辨證及理法組方，用現(xiàn)代制藥工藝制成 有效的治療腹腔熱灌注化療后不良反應的藥物，經(jīng)動物實驗及隨機對照臨床試驗證明，能 有效改善腹腔熱灌注化療后出現(xiàn)的反復低熱、腹痛、腹脹等不良反應。制備本發(fā)明藥物組合 物所用藥材均為常見藥材，價格適中，材料易得，且制備工藝簡單，適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 下面將通過動物實驗和臨床試驗來證明本發(fā)明具有的技術效果。
[0015] 1、動物藥效學實驗
[0016] 為驗證本發(fā)明藥物在治療腹腔熱灌注化療不良反應的藥理作用，為其臨床應用提 供科學依據(jù)，特進行如下藥效學實驗。本實驗采用SPF級雄性昆明小鼠，建立小鼠腹水瘤模 型，觀察小鼠的體溫、排便情況。
[0017] 1.1實驗材料
[0018] I. I. 1實驗對象
[0019] SPF級雄性昆明小鼠50只（由南方醫(yī)科大學實驗動物中心提供），5-6w，體重 18. 0-20. 0g，平均 19. 2g。
[0020] L L 2實驗條件
[0021] 清潔級動物房，溫度為（22-25°C)，相對濕度40%-60%，12/12h明暗周期，自由進 食飲水。實驗過程中對動物的飼養(yǎng)及取材均遵守實驗動物管理與保護的有關規(guī)定。
[0022] I. L 3受試藥品
[0023] 實驗組1 :取下述實施例5的顆粒劑，加入蒸餾水，搖均，配成相當于Iml含0.3g原 料藥所制得的浸膏。
[0024] 實驗組2 :取下述實施例4的顆粒劑，加入蒸餾水，搖均，配成相當于Iml含0.3g原 料藥所制得的浸膏。
[0025] 實驗組3 :取下述實施例1的顆粒劑，加入蒸餾水，搖均，配成相當于Iml含0. 3g原 料藥所制得的浸膏。
[0026] L 2實驗方法
[0027] 1. 2. 1小鼠腹水瘤模型的建立
[0028] 50只雄性昆明小鼠，其中10只正常飼養(yǎng)，作為正常組，余40只按照以下方法建立 模型：取H22腹水瘤模型小鼠1只（購自南方醫(yī)科大學藥學院），腹腔穿刺抽取腹水，加適 量生理鹽水配制成細胞懸液，調(diào)整細胞數(shù)為I X IOVmL備用。用70%乙醇消毒40只小鼠腹 部，每只小鼠腹腔注入0. 2mL H22腹水瘤細胞懸液（含癌細胞2X106)。于腹腔內(nèi)接種瘤細 胞后次日開始，每日予腹腔內(nèi)注射加溫過的5-Fu (20mg/kg，溫度為43°C左右），正常組則每 日腹腔注射等量的溫熱生理鹽水（溫度亦為43°C左右）。
[0029] 1. 2. 2實驗分組：接種后的40只小鼠隨機分成模型組（無藥物干預）、實驗組1、實 驗組2和實驗組4四組，每組10只，其中實驗組1~3每日灌胃一次，灌胃劑量為6g/kg，藥 物濃度為〇. 3g/ml，給藥容積為20ml/kg。正常組和模型組給予生理鹽水0. 5ml/d，共3天。 觀察記錄小鼠的直腸溫度、平均進食量、大便粒數(shù)等。
[0030] 1. 2. 3觀察指標：小鼠一般狀況，直腸溫度、平均進食量、大便粒數(shù)等指標。
[0031] 1.2. 4數(shù)據(jù)統(tǒng)計：利用SPSS19.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，結(jié)果以均數(shù)土標準差 (Z打)表示，結(jié)果用獨立樣本t檢驗進行顯著性分析，顯著性差異P〈0. 05。
[0032] L 3 結(jié)果
[0033] L 3. 1小鼠的一般狀況
[0034] 正常組的小鼠神態(tài)安靜，活潑好動，皮毛光潔整齊，眼睛有神，對食物敏感，逃避反 應快。
[0035] 模型組小鼠在注射5-Fu后出現(xiàn)體重減輕，精神萎靡，倦臥，反應遲鈍，毛豎無光 澤，動作遲緩，尾卷縮，覓食飲水減少，排便量減少等現(xiàn)象。
[0036] 本發(fā)明藥物組造模結(jié)束后開始灌胃進行藥物治療，與模型組對比，各組小鼠的低 靡狀態(tài)均有一定的緩解，具體實驗組1〈實驗組2〈實驗組3。
[0037] 1.3. 2小鼠的體重變化
[0038] 用藥前各組小鼠體重差異無統(tǒng)計學意義（P>0. 05)。24h起，模型組的體重明顯低 于正常組。實驗組與模型組比較，實驗組1、實驗組2小鼠的體重在48h的體重明顯高于模 型組，而實驗組3效果更明顯，在24h時體重即明顯高于模型組。（見表1)
[0039] 表1小鼠的體重（g)變化（J知）
【主權項】
1. 一種改善腹腔熱灌注化療不良反應的藥物組合物，該藥物由有效成分和藥學上可 接受的輔料組成，其特征在于，所述的有效成分為以下重量百分比的原料藥制成的水提物： 柴胡 7% -11%，黃芪 15% -21%，黃芩 4% -8%，黨參 10% -14%，白術 15% -21%，白芍 7% -11%，枳實 4% -8%，厚樸 4% -8%，天花粉 7% -11%，連翹 5% -9%。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種改善腹腔熱灌注化療不良反應的藥物組合物，其特征在 于，所述原料的配比是：柴胡9%，黃芪18%，黃芩6%，黨參12%，白術18%，白芍9%，枳實 6%，厚樸6%，天花粉9%，連翹7%。
3. 根據(jù)權利要求1、2、3所述的一種改善腹腔熱灌注化療不良反應的藥物組合物，其特 征在于，所述的藥物組合物為顆粒劑、片劑或膠囊劑。
4. 根據(jù)權利要求3所述的一種改善腹腔熱灌注化療不良反應的藥物組合物的制備方 法，該方法由以下步驟組成： 按配比取原料藥用水提取2-4次，每次加8-12倍水，煎煮l-3h，然后，合并煎煮液，過 濾，最后將濾液濃縮至相對密度為1. 10-1. 50的浸膏，即可。加入適量的醫(yī)學上可接受的賦 形劑，按常規(guī)方法制成顆粒劑、膠囊劑或片劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配置品，具體涉及一種改善腹腔熱灌注化療不良反應的藥物組合物，該藥物由有效成分和藥學上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的有效成分為以下重量百分比的原料藥制成的水提物：柴胡7％-11％，黃芪15％-21％，黃芩4％-8％，黨參10％-14％，白術15％-21％，白芍7％-11％，枳實4％-8％，厚樸4％-8％，天花粉7％-11％，連翹5％-9％。該藥物組合物藥簡力專，改善腹腔熱灌注化療不良反應的效果顯著。
【IPC分類】A61P1-14, A61P35-04, A61K36-752
【公開號】CN104825609
【申請?zhí)枴緾N201510276106
【發(fā)明人】薛琪, 聶曉莉, 吳升偉
【申請人】南方醫(yī)科大學
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月26日