專(zhuān)利名稱(chēng)：帕羅西丁的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用活性化合物，具體為帕羅西丁新的晶形。
US-A-3912743和US-A-4007196描述了具有抗抑郁和抗帕金森性能的藥物。在這些公開(kāi)中特別重要的化合物為帕羅西丁，4-(4’-氟苯基)-3-(3’,4’-亞甲基二氧基-苯氧甲基)-哌啶的反式異構(gòu)體。
在所述文獻(xiàn)中，這種化合物通常以酸式鹽(尤其是鹽酸鹽)的形式分離。經(jīng)證實(shí)帕羅西丁可以鹽酸鹽的形式用于人，并建議用于治療和預(yù)防抑郁癥、強(qiáng)迫性障礙(OCD)和恐慌病。
已有文獻(xiàn)描述帕羅西丁鹽酸鹽的半水合物晶體(參見(jiàn)BeechamGroup的EP-A-0223403)和各種無(wú)水晶形(參見(jiàn)SmithKline Beecham的WO96/24595)。
到目前為止，文獻(xiàn)中只公開(kāi)了油狀形式的帕羅西丁游離堿，并且游離堿本身被認(rèn)為不具有治療作用，優(yōu)選采用晶形，它更易于被提純并制成劑量形式。
本發(fā)明提供晶形帕羅西丁游離堿，并且使用晶狀帕羅西丁游離堿作為治療劑。
晶體帕羅西丁游離堿的特征在于紅外光譜(醫(yī)用石蠟研糊(nujolmull))的尖銳譜帶約出現(xiàn)在3330cm-1，它在液體形式的紅外光譜中沒(méi)有出現(xiàn)。申請(qǐng)人制備的樣品的熔點(diǎn)為45-47℃。
帕羅西丁游離堿可以通過(guò)從有機(jī)溶劑如丙-2-醇的溶液中結(jié)晶制備。結(jié)晶是脫除雜質(zhì)和/或溶劑的一種有效方法。
因此本發(fā)明的另一方面提供基本純凈的帕羅西丁游離堿，如其純度至少為98％，優(yōu)選至少為99％，更優(yōu)選至少為99.5％。
本發(fā)明的另一方面還提供基本無(wú)溶劑的帕羅西丁游離堿，如溶劑含量小于2％，優(yōu)選小于1％，更優(yōu)選小于0.5％，最優(yōu)選小于0.1％。
通過(guò)將堿如三乙胺加入結(jié)晶帕羅西丁鹽尤其是鹽酸鹽的溶液可以制備游離堿的合適溶液?；蛘咄ㄟ^(guò)堿化非晶態(tài)帕羅西丁鹽酸鹽或無(wú)水晶體或帕羅西丁的水合物形式的溶液來(lái)制備所述溶液。
US4007196的實(shí)施例2描述了游離堿和馬來(lái)酸式鹽的制備。還可使用乙酸鹽。EP-A-0223403描述了形成合適鹽的方法。
另外，通過(guò)將堿如氫氧化鉀加入N-保護(hù)的帕羅西丁化合物如N-苯氧羰基帕羅西丁的溶液來(lái)制備帕羅西丁游離堿。
帕羅西丁游離堿的結(jié)晶可以從常規(guī)方法開(kāi)始，如加入非溶劑、蒸發(fā)溶劑、冷卻飽和溶液、加入晶核或晶種或刮擦含有游離堿過(guò)飽和溶液或以油狀形式存在的游離堿的容器壁。
優(yōu)選使用晶體帕羅西丁游離堿的晶種進(jìn)行結(jié)晶。所述晶種可以通過(guò)常規(guī)方法從如上所述的溶液制備。
如EP-A-0223403或WO96/00477描述了可以配制用于治療的本發(fā)明產(chǎn)物的鹽酸鹽。
調(diào)整帕羅西丁的用量使得單個(gè)單位劑量為帕羅西丁的有效治療量。優(yōu)選單位劑量含有10-100mg的帕羅西丁(根據(jù)游離堿計(jì)算)。更優(yōu)選在單位劑量中帕羅西丁的量為10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。單位劑量中帕羅西丁的最優(yōu)選量為20mg。
本發(fā)明帕羅西丁產(chǎn)品的治療用途包括治療酒精中毒、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫性障礙、恐慌病、慢性痛(chronic pain)、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、貪食癥、厭食癥、恐怖癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、成年抑郁癥、拔毛癖、胸腺機(jī)能障礙和濫用藥物，以下稱(chēng)為“疾病”。
因此，本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防所述疾病的藥用組合物，其含有本發(fā)明的產(chǎn)物和藥用可接受的載體；本發(fā)明產(chǎn)物用于藥物的制備來(lái)治療或預(yù)防所述疾病；和治療所述疾病的方法，包括將本發(fā)明產(chǎn)物的有效或預(yù)防量給予患有一種或多種所述疾病的病人。
通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明實(shí)施例1．晶體帕羅西丁游離堿的制備通過(guò)加入三乙胺(67.6g)和在20C下攪拌12小時(shí)，將帕羅西丁鹽酸鹽(50g)溶于二氯甲烷(250ml)。將固體三乙胺鹽酸鹽過(guò)濾出來(lái)并用水(2×200ml)清洗濾液兩次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)成粘性油，盡可能多地脫除溶劑。加入丙-2-醇(165ml)，加熱并攪拌所述混合物直至形成均相溶液。將溶液冷卻至-10C并刮擦容器壁引發(fā)晶種。12小時(shí)后，過(guò)濾產(chǎn)物，用丙-2-醇(50ml,10C)清洗，并真空干燥。
HPLC純度 98.04％丙-2-醇?xì)堄嗔浚?.1％(wt/wt)熔點(diǎn)45-47℃紅外光譜數(shù)據(jù)(醫(yī)用石蠟研糊)cm-133311488934653305313309206202812128488859227491187849572273411448285411630111280152816051102777490151010387604701503 976722456XRD數(shù)據(jù)，CuKα輻照，從3.5-35度掃描角度(2θ)相對(duì)強(qiáng)度(％)4.1 24.76.1 1.18.2 0.513.2 12.313.6 2.314.4 8.915.5 19.016.1 54.116.6 19.518.0 77.319.9 83.520.8 41.021.1 33.822.3 100.022.8 39.623.5 14.123.9 21.024.5 26.825.6 19.226.3 7.227.4 43.028.0 8.429.2 10.730.5 14.631.1 4.632.1 2.532.9 6.233.8 7.0固態(tài)核磁共振數(shù)據(jù)(ppm)～160寬155.2149.5142.5140.5129.6115.7107.6102.699.270.852.748.646.545.335.1
用1H核磁共振(CDCl3)分析所述產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)與含有5.6％(wt/wt)乙酸乙酯的帕羅西丁游離堿一致。
粘性油中播有晶態(tài)帕羅西丁游離堿晶種，并在21℃下放置24小時(shí)，得到帕羅西丁游離堿晶狀固體。產(chǎn)物在21℃真空干燥6小時(shí)。
產(chǎn)物重量7.5g。乙酸乙酯含量0.8％(wt/wt)。
在21℃的真空下進(jìn)一步干燥所述產(chǎn)物3小時(shí)得到含有0.2％(wt/wt)乙酸乙酯(1Hnmr)的帕羅西丁游離堿。
高壓液相色譜分析98.7％。
用1H核磁共振(CDCl3)分析所述產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)與含有5.5％(wt/wt)乙酸乙酯的帕羅西丁游離堿一致。
用晶體帕羅西丁游離堿作為所述產(chǎn)物的晶種并在21℃下保持24小時(shí)從而得到淺棕色晶態(tài)固體。在21℃真空干燥所述產(chǎn)物6小時(shí)。
產(chǎn)物重量8.1g。0.8％(wt/wt)(1Hnmr)乙酸乙酯。
在21℃的真空下進(jìn)一步干燥所述產(chǎn)物3小時(shí)從而得到含0.2％(wt/wt)(1Hnmr)乙酸乙酯的帕羅西丁游離堿。
用1H核磁共振(CDCl3)分析所述產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)與含有5.9％(wt/wt)乙酸乙酯的帕羅西丁游離堿一致。
粘性油用晶體帕羅西丁游離堿作為晶種，在21℃下保持24小時(shí)。在21℃的真空下干燥晶體產(chǎn)物6小時(shí)。
產(chǎn)物重量8.2g。乙酸乙酯含量為0.8％(wt/wt)(1Hnmr)。
在21℃的真空下進(jìn)一步干燥所述產(chǎn)物3小時(shí)從而得到含0.2％(wt/wt)(1Hnmr)乙酸乙酯的帕羅西丁游離堿。
高壓液相色譜分析99.2％。
產(chǎn)物重量1.0g。庚烷含量＜0.1％(wt/wt)(1Hnmr)。
高壓液相色譜分析99.6％。
紅外光譜(醫(yī)用石蠟研糊)主要譜帶在3328、3051、2811、1627、1603、1509、1502、1489、1329、1283、1248、1218、1188、1159、1143、1113、1101、1038、1027、976、934、919、888、849、828、801、776、760、722、652、621、592、574、542、527、490、471、458cm-1。X-射線粉末衍射主要峰在角度(2θ)相對(duì)強(qiáng)度(％)4.1 53.68.2 1.512.4 2.013.2 10.114.5 7.215.5 7.416.1 39.216.7 13.718.1 64.519.9 4.3420.3 22.420.9 37.121.2 20.422.4 100.022.9 17.823.5 4.624.0 17.724.7 13.025.7 26.226.0 8.626.4 6.427.5 50.228.4 6.329.2 18.230.5 17.031.1 8.031.7 7.732.1 6.733.0 8.633.9 9.9實(shí)施例7攪拌帕羅西丁游離堿(1.1g)和己烷(25ml)的混合物并在氮?dú)庵屑訜嶂?5℃。從少量的不溶性殘余物中潷析得到澄清溶液，然后在氮?dú)庵袛嚢枥鋮s至-5℃。在-5℃下攪拌10分鐘后通過(guò)過(guò)濾收集晶體產(chǎn)物，用冷的己烷(5ml,-5℃)清洗，并在21℃的真空下干燥4小時(shí)從而得到自由流動(dòng)的白色結(jié)晶固體的帕羅西丁游離堿。
產(chǎn)物重量0.52g。己烷含量＜0.1％(1Hnmr測(cè)得)。
高壓液相色譜分析98.2％。
產(chǎn)物重量1.1g。庚烷含量＜0.1％(wt/wt)(1Hnmr)。通過(guò)1Hnmr沒(méi)有觀察到乙酸乙酯。
高壓液相色譜分析99.2％。
產(chǎn)量=32.9g紅外光譜(衰減的總反射率)3331、1628、1605、1500、1488、1466、1439、1395、1329、1283、1246、1219、1185、1159、1143、1113、1102、1036、1027、1015、976、947、934、920、889、848、827、815、801、776、760、722、652、621、592、572cm-1。
權(quán)利要求
1．晶形的帕羅西丁游離堿。
2．晶體帕羅西丁游離堿，其特征在于紅外光譜(醫(yī)用石蠟研糊)的尖銳譜帶約在3330cm-1。
3．基本純凈的帕羅西丁游離堿。
4．基本無(wú)溶劑的帕羅西丁游離堿。
5．含有權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的產(chǎn)物和藥用可接受載體的藥用組合物。
6．權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的產(chǎn)物在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用。
7．治療抑郁癥的方法，包括將權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)產(chǎn)物的有效量給予患抑郁癥的病人。
8．制備根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的產(chǎn)物的方法，包括從油或溶液中結(jié)晶帕羅西丁游離堿。
全文摘要
純凈的、無(wú)溶劑的、如結(jié)晶的帕羅西丁游離堿;以及它在治療抑郁癥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4525GK1300286SQ9980607
公開(kāi)日2001年6月20日 申請(qǐng)日期1999年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月16日
發(fā)明者A·S·克賴(lài)格, N·瓦德, W·麥基爾韋尼 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司