專(zhuān)利名稱(chēng)：作為環(huán)氧酶抑制劑的巰基衍生物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是于1995年3月24日遞交的、題目為“作為氧化氮合成酶抑制劑的巰基衍生物”的第08/410,12號(hào)申請(qǐng)的部分繼續(xù)，上述申請(qǐng)的內(nèi)容在此作為參考。發(fā)明背景本發(fā)明涉及巰基衍生物作為環(huán)氧酶(COX)抑制劑的應(yīng)用。
前列腺素(PG)是通過(guò)一族稱(chēng)為環(huán)氧酶(COX)的酶由花生四烯酸合成而得的。一種異構(gòu)重整體(isoform)(COX-1)結(jié)構(gòu)性地存在于各種組織中，并釋放少量的前列腺素。由COX-1連續(xù)釋放前列腺素可起到一些生理作用。例如，前列環(huán)素，一種血管舒張和抗凝聚性前列腺素，可降低血小板對(duì)內(nèi)皮表面的粘結(jié)。
COX的可誘導(dǎo)異構(gòu)重整體(COX-2)是在多種細(xì)胞類(lèi)型中應(yīng)答免疫刺激時(shí)被表達(dá)的，所述細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，并產(chǎn)生大量的可導(dǎo)致組織損傷的前列腺素。
現(xiàn)有大量證據(jù)表明，COX-2在各種炎性疾病的致病機(jī)理中起著重要的作用。在內(nèi)毒素休克的動(dòng)物模型中，內(nèi)毒素誘導(dǎo)COX-2的產(chǎn)生。另外，現(xiàn)認(rèn)為，過(guò)量前列腺素的產(chǎn)生可能與許多其他炎性疾病有關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
在治療使用中已有多種的COX抑制劑。例如，非甾體抗炎藥(乙酰水楊酸、布洛芬等)是COX的抑制劑。與COX抑制作用有關(guān)的美國(guó)專(zhuān)利的例子包括5,155,110；5,360,925；5,399,970；5,409,944；5,474,995；和5,475,021。雖然上述討論的COX抑制劑具有治療作用，鑒定其他可抑制COX的化合物也是重要的。希望的是找到其他具有組合作用的化合物，例如抑制COX以及其他前炎性(pro-inflammatory)酶活性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種用于在哺乳動(dòng)物中抑制COX的藥物組合物。該組合物包括巰基衍生物以及藥物學(xué)上可接受的載體，其中巰基衍生物在組合物中的量足以抑制哺乳動(dòng)物中的COX。
在此方面，上述專(zhuān)利申請(qǐng)涉及相同的巰基化合物在治療與氧化氮(一種強(qiáng)細(xì)胞毒性的自由基)過(guò)渡形成有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。因此，在本發(fā)明中描述的作為COX抑制劑的巰基化合物與其他類(lèi)型的COX抑制劑相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)，即它們還可抑制其他類(lèi)型的炎性酶(氧化氮合成酶)。
本發(fā)明還涉及抑制哺乳動(dòng)物中COX的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥純物質(zhì)形式的或者是在藥物學(xué)上可接受的載體中的巰基衍生物的步驟。
上述組合物和方法中的巰基衍生物是由以下通式限定的化合物及其鹽
以及
其中，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基或它們的取代衍生物；
R1是亞烷基或alkenylene時(shí)，R1可任選地連接在上述包含R1的通式中的脒基Ns、Z或X上，形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其條件是，在R1連接于Z上時(shí)，Z是亞烷基或alkenylene或它們的取代衍生物，而在R1連接于X上時(shí)，X是CR5或N；R2、R3、R′2和R′3相互獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物；R2或R′2為亞烷基或alkenylene時(shí)，R2或R′2任選地連接在位于鄰近脒基C上的亞氨基N上，形成5-或6-元雜環(huán)；Z和Z′相互獨(dú)立地是亞烷基、alkenylene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenylene或者是它們的取代衍生物；R2、R3、R′2和R′3是亞烷基或alkenylene時(shí)，R2、R3、R＇2和R′3任選地連接在相鄰的Z或Z′上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，所述雜環(huán)任選地為低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、羥基或氨基所取代；X是N、NR4、O、CR5或CR4R5；X′是N、NR′4、O、CR′5或CR′4R′5；Y是S；R4和R′4獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基；R5和R′5獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基、硫酯亞烷基、氨基或羧基；以及如果R4或R′4是亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基時(shí)，R4或R＇4任選地連接在R2、R3、R′2或R′3上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，如此連接的R2、R3、R＇2或R′3獨(dú)立地為亞烷基、alkenylene、氨基、苯基、苯基亞烷基或者是它們的取代衍生物，其中取代衍生物是低級(jí)烷基或鹵素。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是巰基乙基胍(MEG)對(duì)在花生四烯酸存在下未經(jīng)刺激的J774巨噬細(xì)胞(A)以及經(jīng)免疫刺激(用LPS和干擾素-γ刺激6小時(shí))的J774巨噬細(xì)胞(B)產(chǎn)生6-酮基前列腺素F1α的作用圖；圖2巰基乙基胍(MEG)對(duì)在花生四烯酸存在下未經(jīng)刺激的J774巨噬細(xì)胞(A)以及經(jīng)免疫刺激(用LPS和干擾素-γ刺激6小時(shí))的J774巨噬細(xì)胞(B)產(chǎn)生血栓烷B2的作用圖；圖3是巰基乙基胍(MEG)對(duì)經(jīng)純化的COX-1(A)和在無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)中(N=3-6)的經(jīng)純化的COX-2(B)產(chǎn)生6-酮基前列腺素F1α的作用圖。本發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于抑制哺乳動(dòng)物中COX的藥物組合物。該組合物包括巰基衍生物以及藥物學(xué)上可接受的載體，其中巰基衍生物在組合物中的量足以抑制哺乳動(dòng)物中的COX。本發(fā)明還涉及抑制哺乳動(dòng)物中COX的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥純物質(zhì)形式的或者是在藥物學(xué)上可接受的載體中的巰基衍生物的步驟。
用于本發(fā)明組合物或方法中的合適的巰基衍生物可根據(jù)以下文獻(xiàn)中教授的合成方法來(lái)制備，所述文獻(xiàn)在此并入作為參考。
(1)約瑟夫X.基姆(Joseph X.Khym)等人，“轉(zhuǎn)胍基反應(yīng)的離子交換研究，I.S,2-氨基乙基異硫脲向2-巰基乙基胍和2-氨基噻唑啉的重排”(Ion Exchange Studies of Transguanylation Reactions,I.Rearrangement ofS,2-Aminoethylisothiourea to 2-Mercaptoethylguanidine and 2-Aminothiazoline”)，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志(Joumal of the AmericanChemical Society)，第79卷，5663-5666頁(yè)，1957年11月5日；(2)戴維G.多赫迪等人(David G000000000，“氨基烷基異硫脲鹽的合成以及它們向巰基烷基胍和噻唑啉的轉(zhuǎn)化”(Synthesis ofAminoalkylisothiuronium Salts and their Conversion to Mercaptoalkylguanidines and Thiazolines)，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，第79卷，5667-5671頁(yè)，1957年11月5日；(3)約瑟夫X.基姆(Joseph X.Khym)等人，“轉(zhuǎn)胍基反應(yīng)的離子交換研究，Ⅱ.3-氨基丙基異硫脲以及N-取代的氨基乙基-和氨基丙基異硫脲向巰基烷基胍和2-氨基噻唑啉或Penthiazolines的重排”(IonExchange Studies of Transguanylation Reactions,Ⅱ.Rearrangement of 3-Aminopropylisothiourea and N-Substituted Aminoethyl-and Aminopropyl-isothioureas to Mercaptoalkylguanidines and 2-Aminothiazoline orPenthiazolines”)，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，第80卷，3342-3349頁(yè)，1958年7月5日；(4)戴維G.多赫迪等人(David G.Doherty),“D-和L-2-氨基丁基異硫脲二氫溴酸異構(gòu)體的合成以及它們向胍基硫醇、二硫化物和噻唑啉的轉(zhuǎn)化”(Synthesis of D-and L-2-AminobutylisothiureaDihydrobromide Isomers and their Conversion to Guanidothiols,Disulfides,and Thiazolines)，有機(jī)化學(xué)雜志(Journal of Organic Chemistry)，第28卷，1339-1342頁(yè)，1963年；(5)朱石溪等人(Shih-Hsi Chu)，“潛在的防輻射劑，Ⅱ.2-氨基乙基異硫脲氫溴酸鹽和相關(guān)化合物的硒類(lèi)似物”(Potential AntiradiationAgents.Ⅱ.Selenium Analogs of 2-Aminoethylisothiouronium Hydrobromideand Related Compounds)，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，第27卷，2899-2901頁(yè)，1962年8月(6)日野達(dá)等人(Tohru Hino)，“輻射保護(hù)劑，I.N-烷基-2-(2-氨基乙基)假硫脲和1,1-(二硫代亞乙基)二胍的研究”(Radiation-protective Agents.Ⅰ.Studies on N-Alkylated-2-(2-aminoethyl)thiopseudoureas and 1,1-(Dithioethylene)diguanidines)，化學(xué)及藥學(xué)快訊(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)，第14卷，第11期，1193-1201頁(yè)，1966年11月。
合適的巰基衍生物還可根據(jù)本發(fā)明詳述部分尾部的實(shí)施例來(lái)制備。
上述組合物和方法中的巰基或硒基衍生物是由以下通式限定的化合物及其鹽
以及
其中，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基或它們的取代衍生物；R1是亞烷基或alkenylene時(shí)，R1可任選地連接在上述包含R1的通式中的脒基Ns、Z或X上，形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其條件是，在R1連接于Z上時(shí)，Z是亞烷基或alkenylene或它們的取代衍生物，而在R1連接于X上時(shí)，X是CR5或N；R2、R3、R′2和R′3相互獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物；R2或R′2為亞烷基或alkenylene時(shí)，R2或R＇2任選地連接在位于鄰近脒基C上的亞氨基N上，形成5-或6-元雜環(huán)；Z和Z′相互獨(dú)立地是亞烷基、alkenylene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenylene或者是它們的取代衍生物；R2、R3、R＇2和R′3是亞烷基或alkenylene時(shí)，R2、R3、R′2和R＇3任選地連接在相鄰的Z或Z′上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，所述雜環(huán)任選地為低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、羥基或氨基所取代；X是N、NR4、O、CR5或CR4R5；X′是N、NR′4、O、CR′5或CR′4R′5；Y是S；R4和R′4獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基；R5和R′5獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基、硫酯亞烷基、氨基或羧基；以及如果R4或R′4是亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基時(shí)，R4或R＇4任選地連接在R2、R3、R′2或R′3上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，R2、R3、R′2或R′3獨(dú)立地為亞烷基、alkenylene、氨基、苯基、苯基亞烷基或者是它們的取代衍生物，其中取代衍生物是低級(jí)烷基或鹵素。
在此所用術(shù)語(yǔ)“鹽”是指得自于任何藥物學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的加成鹽。合適酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。另外，在此所用的任何烷基或亞烷基都可以是直鏈、支鏈或成環(huán)的，“鹵素”包括溴、氯、氟和碘。
如上所述，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物。如果需要，該R1衍生物可以是被烷氧基、鹵素、羥基、氨基或硝基中的一種或多種取代。另外，如上所述，R2、R3、R′2和R′3獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基、或者是它們的取代衍生物。如果需要，R2、R3、R′2和R′3衍生物可以被低級(jí)烷基或鹵素取代。
如果R4、R′4、R5或R′5取代基是硫代亞烷基，硫代亞烷基優(yōu)選具有如[-(CH2)n-SH]的通式，其中，n獨(dú)立地是1-4。如果R4、R′4、R5或R′5是硫酯亞烷基，硫酯亞烷基優(yōu)選具有如[-(CH2)n-S-R6]的通式，其中，R6獨(dú)立地是低級(jí)烷基，n獨(dú)立地是1-4。
巰基衍生物的Z和Z′取代基獨(dú)立地是亞烷基、alkenylene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenylene或者是它們的取代衍生物。如果使用它們的取代衍生物，取代基可包括烷氧基、鹵素、羥基、氨基或硝基。
巰基衍生物的優(yōu)選副組包括其中R1是H或低級(jí)烷基；R2是H；R3是H；R′2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4和R′4獨(dú)立地是H、甲基或乙基；而Z和Z′獨(dú)立地是亞烷基的巰基衍生物。一些非限制性的例子包括巰基乙基胍、巰基丙基胍、S-甲基-巰基乙基胍、S-甲基-巰基丙基胍、和胍基乙基化二硫。巰基衍生物的其他優(yōu)選副組是其中R1是H；R2是H；R3是H；R′2是H；R＇3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4是H；R′4是H；而Z和Z′獨(dú)立地是C1-6亞烷基的巰基衍生物。非限制性的例子包括巰基乙基胍、巰基丙基胍、和胍基乙基化二硫。
發(fā)現(xiàn)純物質(zhì)形式或在藥物載體中的巰基衍生物有益于治療通過(guò)抑制環(huán)氧酶來(lái)治療的病癥和疾病。例如，巰基衍生物可用于治療包括各方面的循環(huán)性休克，如血管和心肌機(jī)能不良、包括抑制線(xiàn)粒體酶和細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的藥物代謝之代謝衰竭、以及包括成人呼吸窘迫綜合癥的多發(fā)性器官機(jī)能障礙綜合癥。循環(huán)性休克可能是由革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性膿毒癥、外傷、出血、燒傷、過(guò)敏反應(yīng)、細(xì)胞因子免疫治療、肝衰竭、腎衰竭或系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合癥引起的。巰基衍生物對(duì)接受細(xì)胞因子如TNF、LI-1和IL-2治療的病人、或用細(xì)胞因子誘導(dǎo)藥物治療的病人、或者在器官移植治療中接受輔助性短期免疫抑制的病人也是有益的。另外，巰基衍生物還可用于抑制患有炎性疾病的病人體內(nèi)的前列腺素合成，在該病癥中COX-2活性引發(fā)了所述疾病的病理過(guò)程，如關(guān)節(jié)炎、炎性腸炎、以及心肌炎。
還有證據(jù)表明，COX-2與自體免疫和/或炎性病癥有關(guān)，如關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性盤(pán)狀紅斑狼瘡(SLE)，而且還與胰島素依賴(lài)性的糖尿病有關(guān)，因此證明巰基衍生物對(duì)治療這些疾病是有益的。
而且現(xiàn)已知道有許多的其他炎性和非炎性疾病與COX-2產(chǎn)生有關(guān)。這些生理疾病的例子包括炎性腸道疾病，如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎；炎性肺部疾病，如氣喘和慢性梗阻性氣管疾?。谎鄄康难仔约膊?，如角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤(pán)尾絲蟲(chóng)病、眼色素層炎、交感神經(jīng)性眼炎和眼內(nèi)炎；慢性牙齦炎性疾病，如牙周炎；包括關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的慢性關(guān)節(jié)炎性疾病、結(jié)核病、麻風(fēng)病、腎小球性腎炎肉樣瘤和腎變??；包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹的皮膚疾??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，包括如多發(fā)性硬化的慢性脫髓鞘疾病、包括與AIDS病有關(guān)的神經(jīng)變性和阿爾茨海默氏病的癡呆、腦脊髓炎和病毒性或自體免疫性腦炎；包括免疫綜合脈管炎、系統(tǒng)性狼瘡和紅斑的自體免疫性疾病；以及包括局部缺血心臟病和心肌病的心臟疾病。得益于使用巰基衍生物的其他疾病包括腎上腺缺乏；血膽甾醇過(guò)多；動(dòng)脈粥樣硬化；與骨吸收增加有關(guān)的骨疾病，如骨質(zhì)疏松，驚厥前期，驚厥，尿毒并發(fā)癥；慢性肝衰竭，包括中風(fēng)和腦局部缺血的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的非炎性疾病；以及各種癌癥。
巰基衍生物的藥物制劑包括適用于口服、直腸、鼻腔、局部(包括頰部和舌下)、陰道和非胃腸道(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的劑型，或者是適于吸入或吹入給藥的劑型。如果合適的話(huà)，藥物組合物可方便地放入單一的給藥裝置中，并可用藥學(xué)工藝中任何已知的方法制備。所有所述的藥學(xué)方法都包括將活性化合物與液體載體或細(xì)分的固體載體或在需要時(shí)液體及固體兩者締合的步驟，然后如果需要的話(huà)，將產(chǎn)物成型為所需的劑型。
適于口服給藥的藥物劑型可通常為單個(gè)的裝置，如膠囊、扁囊(cachet)或片劑，各含有預(yù)定量的活性組份；粉末或顆粒；或?yàn)槿芤?、懸浮液和乳劑。活性組份也可為團(tuán)塊藥糖劑或糊劑，而且可為純物質(zhì)形式，即沒(méi)有載體。用于口服給藥的片劑和膠囊可包含常規(guī)的賦形劑，如粘合劑、填料、潤(rùn)滑劑、崩解劑或潤(rùn)濕劑。片劑可用壓制或模制法制備，可選擇性地添加一種或多種次要組份。壓制片劑可通過(guò)以下方法來(lái)制備在合適的機(jī)器中將如粉末或顆粒之流動(dòng)形式的活性組份，其也可選擇性地混有粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑表面活性劑或分散劑，壓制成片。模制片劑可通過(guò)將用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物在合適的機(jī)器中模制來(lái)制備。片劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法包衣。口服流動(dòng)性制劑可為例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或甘香酒劑的劑型，或者是在使用前用水或其他合適載體來(lái)配制的干燥產(chǎn)品的形式。此類(lèi)液體制劑可包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑、乳化劑、非水載體(其可包括食用油)或防腐劑。片劑還可配制成活性組份緩釋或控釋的劑型。
非胃腸道給藥的劑型包括水性或非水性無(wú)菌注射液，其可包含抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使制劑與待給藥的血液等張的溶質(zhì)；以及水性或非水性無(wú)菌懸浮液，其可包含懸浮劑和增粘劑。該制劑可在單劑量或多劑量容器內(nèi)，例如密封的安瓿和管形瓶，也可在凍干(凍干劑)條件下貯存，這只需要在使用前添加無(wú)菌液體載體，例如鹽水、注射用水。另外，所述制劑也可為連續(xù)輸液的形式。臨時(shí)配制的注射液和懸浮液可由上述的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑來(lái)制備。
用于直腸給藥的劑型可為添加有常規(guī)載體如可可脂或聚乙二醇的栓劑。在口腔如頰部或舌下中局部給藥的劑型包括錠劑，其包括活性組份和調(diào)味劑如蔗糖和阿拉伯膠或西黃耆膠，以及包括活性組份和明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的軟錠劑。在鼻內(nèi)給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物可為液體噴霧劑或可分散粉末和滴劑的形式。滴劑可用包括一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑的水性或非水性基來(lái)配制。液體噴霧劑通常從加壓包裝中釋放。
在吸入給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物通常由吹入器、噴霧加壓包裝或其他常規(guī)的釋放氣霧噴霧劑的裝置中釋放。加壓包裝包括合適的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。如果是加壓的氣霧劑，給藥裝置可通過(guò)設(shè)置閥門(mén)來(lái)確定給藥劑量。
另外，在吸入或吹入給藥時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可為干燥粉末組合物的形式，例如化合物與合適的粉末狀乳糖或淀粉的混合粉末。粉末狀組合物可為單元?jiǎng)┝啃问剑缒z囊、管殼、明膠或泡罩包裝，在給藥時(shí)粉末借助吸入器或吹入器由這些包裝中釋放出來(lái)。
如果需要的話(huà)，上述制劑也可為持續(xù)釋放活性組份的形式。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可包含其他的活性組份，如抗菌劑、免疫抑制劑或防腐劑。
本發(fā)明的化合物也可與其他的治療化合物合用，例如抗炎藥物、特別是氧化氮合成酶抑制劑，超氧化物或過(guò)氧化物清除劑，包括前列環(huán)素和前列腺素E1的血管舒張前列腺素，包括順鉑、NO供體或NO吸入治療、或PAF受體拮抗劑的癌癥化學(xué)治療藥物。
應(yīng)理解的是，除上述特別提到的組份，本發(fā)明的制劑可包括其他本領(lǐng)域中根據(jù)劑型的需要而常用的試劑，例如那些適合于口服給藥的劑型可包括調(diào)味劑。
優(yōu)選的單元給藥劑型包含如下所述的有效劑量的或者是適當(dāng)?shù)幕钚越M份。
在上述提到的病癥中，巰基衍生物的口服或經(jīng)注射給藥的劑量為每曰0.1-250mg/kg。對(duì)于成人，劑量范圍通常為5mg-17.5g/天，優(yōu)選為5mg-10g/天，最優(yōu)選為100mg-3g/天。在單一單元中的片劑或其他制劑通常可包含此劑量或多個(gè)此劑量的有效劑量，例如包含5mg-500mg，通常為約100mg-500mg的單劑量。
藥物組合物優(yōu)選口服或注射(靜脈內(nèi)或皮下)給藥，對(duì)病人的精確給藥量由住院醫(yī)師來(lái)決定。但是，所用劑量取決于許多因素，例如病人的年齡和性別、治療的確切病癥、以及嚴(yán)重情況。給藥途徑也取決于病癥及其嚴(yán)重情況。
以下實(shí)施例將用于說(shuō)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1本實(shí)施例(圖1)說(shuō)明巰基乙基胍對(duì)J774.2巨噬細(xì)胞中花生四烯酸或免疫刺激誘導(dǎo)的6-酮基前列腺素F1α形成的作用。J774巨噬細(xì)胞株得自于美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，并使用常規(guī)方法在Dulbecco改良伊革氏培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中添加有10％胎牛血清、谷氨酸、青霉素(10000 U/I)和鏈霉素(10000 U/I)。細(xì)胞在96孔板中培養(yǎng)，以測(cè)定前列腺素代謝物的產(chǎn)生和細(xì)胞存活性。所有實(shí)驗(yàn)都在無(wú)胎牛血清的情況下進(jìn)行，以避免對(duì)放射免疫測(cè)試的干擾。用放射免疫測(cè)試測(cè)定培養(yǎng)基中前列環(huán)素的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物--6-酮基前列腺素F1α的濃度。在進(jìn)行放射免疫測(cè)試前，按1∶5在緩沖液中稀釋上清液或反應(yīng)樣品，所述緩沖液包含0.1％聚乙烯吡咯烷、0.9％NaCl、50 mM的Tris堿、1.7mM的MgSO4、和0.16mM CaCl2(pH7.4)。如Wise WC,CookJA,Haluskha PV的“內(nèi)毒素耐受性中的花生四烯酸代謝(Arachidonic AcidMetabolism in Endotoxin Tolerance)”Adv.Shock，第10卷，131-142頁(yè)，1983所述，通過(guò)放射免疫測(cè)試測(cè)定前列環(huán)素的穩(wěn)定代謝物--6-酮基前列腺素F1α。環(huán)氧酶1在J774細(xì)胞中活性的測(cè)定以90-100％融合將細(xì)胞放入96孔板中(200μM-3mM)。加入抑制劑作為30分鐘的預(yù)處理。用花生四烯酸(16μM)刺激細(xì)胞，以激活結(jié)構(gòu)性環(huán)氧酶(COX-1)。然后再將細(xì)胞溫育30分鐘，收集上清液，以便通過(guò)放射免疫測(cè)試測(cè)定花生四烯酸代謝。環(huán)氧酶2在J774細(xì)胞中活性的測(cè)定以90-100％融合將細(xì)胞放入96孔板中(最終體積200μL)，然后用MEG(1μM-3mM)預(yù)處理30分鐘。用大腸桿菌(E.coli)(LPS,10μg/ml)內(nèi)毒素和干擾素γ(IFN,150 Uml)刺激細(xì)胞，以誘導(dǎo)可誘導(dǎo)性環(huán)氧酶(COX-2)的表達(dá)。然后再將細(xì)胞溫育6小時(shí)，并收集上清液，以便通過(guò)放射免疫測(cè)試測(cè)定花生四烯酸代謝。
用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴)之線(xiàn)粒體依賴(lài)性還原為formazan，來(lái)估測(cè)作為細(xì)胞存活指標(biāo)的線(xiàn)粒體呼吸。細(xì)胞在96孔板中與MTT(0.2mg/ml,60分鐘)-起溫育(37℃)。通過(guò)抽吸除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞溶解在二甲基亞砜(DMSO)(100μl)中。用微板讀數(shù)計(jì)通過(guò)測(cè)量OD550來(lái)定量細(xì)胞中MTT向formazan還原的程度。繪制DMSO中MTT向fomazan還原的校正曲線(xiàn)。細(xì)胞中formazan的產(chǎn)生用得自未處理細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)值來(lái)表示。
用花生四烯酸(圖a)或內(nèi)毒素(圖b)刺激的細(xì)胞向培養(yǎng)基中釋放6-酮基前列腺素1α。其被巰基衍生物--巰基乙基胍(MEG)劑量依賴(lài)性地抑制。抑制前列腺素產(chǎn)生的作用不是因?yàn)榧?xì)胞被殺死，其原因是這些藥物在它們有效劑量范圍中并沒(méi)有降低細(xì)胞的存活性(未示出)。與MEG相似，其他相關(guān)的巰基衍生物也表現(xiàn)出不同程度抑制COX-2活性的抑制作用。
表1所選巰基衍生物對(duì)免疫刺激J744巨噬細(xì)胞中COX-2活性的半最大抑制作用效力
實(shí)施例2本實(shí)施例(圖2)說(shuō)明巰基乙基胍對(duì)J774.2巨噬細(xì)胞中花生四烯酸或免疫刺激誘導(dǎo)的血栓烷B2形成的作用。如實(shí)施例1培養(yǎng)和處理J774巨噬細(xì)胞。用放射免疫測(cè)試測(cè)定培養(yǎng)基中血栓烷A2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物--血栓烷B2的濃度。在進(jìn)行放射免疫測(cè)試前，按1∶5在緩沖液中稀釋上清液或反應(yīng)樣品，所述緩沖液包含0.1％聚乙烯吡咯烷、0.9％ NaCl、50mM的Tris堿、1.7mM的MgSO4、和0.16mM CaCl2(pH7.4)。如Wise WC,Cook JA,Haluskha PV的“內(nèi)毒素耐受性中的花生四烯酸代謝(Arachidonic Acid Metabolismin Endotoxin Tolerance)”Adv.Shock，第10卷，131-142頁(yè)，1983所述，通過(guò)放射免疫測(cè)試測(cè)定血栓烷A2的穩(wěn)定代謝物--血栓烷B2。
用花生四烯酸(A)或內(nèi)毒素(B)刺激的細(xì)胞向培養(yǎng)基中釋放血栓烷A2。其被巰基衍生物--巰基乙基胍(MEG)劑量依賴(lài)性地抑制。抑制前列腺素產(chǎn)生的作用不是因?yàn)榧?xì)胞被殺死，其原因是這些藥物在它們有效劑量范圍中并沒(méi)有降低細(xì)胞的存活性(未示出)。
實(shí)施例3本實(shí)施例(圖3)說(shuō)明巰基乙基胍對(duì)經(jīng)純化的COX-1(A)和COX-2(B)同工酶形成6-酮基前列腺素F1α的作用。在-個(gè)包含0.1MTris-HCl緩沖液(pH 8.0，最終體積2ml)以及1mM EDTA、0.2mM苯酚和1μM氯化血紅素的試管中，在有或沒(méi)有MEG(1μM-3mM)存在下，于37℃使10單位COX-2的COX-1與100μM花生四烯酸反應(yīng)2分鐘。通過(guò)添加50μL氯化錫溶液(100mg/ml，在1M鹽酸中)使反應(yīng)驟停。使反應(yīng)再進(jìn)行10分鐘，并通過(guò)添加5ml的緩沖液使其停止，所述緩沖液包含0.1％聚乙烯吡咯烷、0.9％NaCl、50mM的Tris堿、1.7mM的MgSO4、和0.16mM CaCl2(pH7.4)。
培養(yǎng)基中的6-酮基前列腺素1α--前列腺素穩(wěn)定代謝產(chǎn)物的濃度用放射免疫測(cè)試來(lái)測(cè)定。按1∶5在緩沖液中稀釋上清液或反應(yīng)樣品，所述緩沖液包含0.1％聚乙烯吡咯烷、0.9％NaCl、50mM的Tris堿、1.7mM的MgSO4、和0.16mM CaCl2(pH7.4)。如Wise WC,Cook JA,HaluskhaPV的“內(nèi)毒素耐受性中的花生四烯酸代謝(Arachidonic Acid Metabolismin Endotoxin Tolerance)”Adv.Shock，第10卷，131-142頁(yè)，1983所述，通過(guò)放射免疫測(cè)試測(cè)定前列環(huán)素的穩(wěn)定代謝物--6-酮基前列腺素F1α。
在反應(yīng)混合物中有明顯的6-酮基前列腺素1α產(chǎn)生。其被巰基衍生物--巰基乙基胍(MEG)劑量依賴(lài)性地抑制。
實(shí)施例4本實(shí)施例說(shuō)明合成巰基乙基胍硫酸鹽的方法。將巰基乙胺鹽酸鹽(2g)溶解在甲醇(5ml)中，然后在鹽/冰浴中冷卻。加入氫氧化鉀(0.99g)之甲醇(10ml)冷溶液，攪拌混合物。1小時(shí)后，過(guò)濾溶液，在12ml濾液中加入S-甲基異硫脲(2g)。在氮?dú)夥?、室?18℃)下攪拌溶液16小時(shí)。過(guò)濾溶液，然后添加醚，沉淀出粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物在醚/乙醇混合物中重結(jié)晶。
以上對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述僅用于說(shuō)明，而不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍由以下權(quán)利要求書(shū)來(lái)確定。
權(quán)利要求
1.一種用于抑制哺乳動(dòng)物中環(huán)氧酶的藥物組合物，包括具有以下通式的化合物或其鹽以及藥物學(xué)上可接受的載體
或
其中，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基或它們的取代衍生物；R1是亞烷基或alkenylene時(shí)，R1可任選地連接在上述包含R1的通式中的脒基Ns、Z或X上，形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其條件是，在R1連接于Z上時(shí)，Z是亞烷基或alkenylene或它們的取代衍生物，而在R1連接于X上時(shí)，X是CR5或N；R2、R3、R＇2和R′3相互獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物；R2或R＇2為亞烷基或alkenylene時(shí)，R2或R′2任選地連接在位于鄰近脒基C上的亞氨基N上，形成5-或6-元雜環(huán)；Z和Z′相互獨(dú)立地是亞烷基、alkenylene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenylene或者是它們的取代衍生物；R2、R3、R＇2或R′3是亞烷基或alkenylene時(shí)，R2、R3、R＇2或R′3任選地連接在相鄰的Z或Z′上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，所述雜環(huán)任選地為低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、羥基或氨基所取代；X是N、NR4、O、CR5或CR4R5；X′是N、NR′4、O、CR′5或CR′4R′5；Y是S；R4和R′4獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基；R5和R′5獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基、硫酯亞烷基、氨基或羧基；以及如果R4或R′4是亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基時(shí)，R4或R′4任選地連接在R2、R3、R′2或R＇3上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，R2、R3、R′2或R′3獨(dú)立地為亞烷基、alkenylene、氨基、苯基、苯基亞烷基或者是它們的取代衍生物，其中取代衍生物是低級(jí)烷基或鹵素；所述巰基衍生物以有效抑制哺乳動(dòng)物中環(huán)氧酶的量存在于所述組合物中。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述R1的取代衍生物選自烷氧基、鹵素、羥基、氨基和硝基的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述R2、R3、R′2或R′3的取代衍生物相互獨(dú)立地選自低級(jí)烷基和鹵素。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述R4、R5、R＇4或R＇5硫代亞烷基具有[-(CH2)n-SH]的通式，其中n獨(dú)立地是1-4。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述R4、R5、R′4或R′5硫酯亞烷基具有[-(CH2)n-S-R6]的通式，其中R6獨(dú)立地是低級(jí)烷基，而n獨(dú)立地是1-4。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述Z或Z′的取代衍生物獨(dú)立地選自烷氧基、鹵素、羥基、氨基和硝基。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R1選自H或低級(jí)烷基；R2是H；R3是H；R′2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4和R′4獨(dú)立地選自H、甲基和乙基；而Z和Z′獨(dú)立地是亞烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，R1是H；R2是H；R3是H；R＇2是H；R＇3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4是H；R′4是H；而Z和Z′獨(dú)立地是C1-6亞烷基。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述化合物選自巰基乙基胍、巰基丙基胍、S-甲基-巰基乙基胍、S-甲基巰基丙基胍、和胍基乙基化二硫。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述化合物的量足以治療通過(guò)抑制環(huán)氧酶來(lái)治療的病癥。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述病癥選自循環(huán)性休克、系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合癥、用細(xì)胞因子的治療、用細(xì)胞因子誘導(dǎo)藥物的治療、器官移植、移植器官排斥、局部炎癥應(yīng)答、系統(tǒng)性炎癥、自體免疫疾病、成人呼吸窘迫綜合癥、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎、氣喘、牙周炎、腎變病、神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、與AIDS病有關(guān)的并發(fā)癥、阿爾茨海默氏病、局部缺血心臟病、心肌病、腎上腺缺乏、血膽甾醇過(guò)多、動(dòng)脈粥樣硬化、與骨吸收增加有關(guān)的骨疾病、驚厥前期、驚厥、尿毒并發(fā)癥、慢性肝衰竭、中風(fēng)、腦局部缺血以及癌癥。
12.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述病癥選自系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合癥和循環(huán)性休克。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成口服、直腸、鼻腔、局部、頰部、舌下、陰道、非胃腸道、肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、吸入或吹入給藥的劑型。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成口服給藥的劑型，所述載體包括選自由粘合劑、填料、潤(rùn)滑劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、惰性稀釋劑、表面活性劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、食用油、調(diào)味劑以及它們的混合物組成的組中的成分。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成在口腔內(nèi)局部給藥的劑型，所述載體包括選自由調(diào)味劑、蔗糖、阿拉伯膠、西黃耆膠、明膠、甘油以及它們的混合物組成的組中的成分。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成鼻腔給藥的劑型，所述載體包括選自由分散劑、增溶劑、懸浮劑以及它們的混合物組成的組中的成分。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成吸入給藥的劑型，所述載體包括推進(jìn)劑。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中，所述推進(jìn)劑選自二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳以及它們的混合物。
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成吸入或吹入給藥的劑型，所述載體包括選自由乳糖、淀粉以及它們的混合物組成的組中的成分。
20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成非胃腸道給藥的劑型，所述載體包括選自由抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑、懸浮劑、增粘劑、鹽水、水以及它們的混合物組成的組中的成分。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其配制成直腸給藥的劑型，所述載體包括選自由可可脂、聚乙二醇以及它們的混合物組成的組中的成分。
22.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中摻入選自由抗菌劑、免疫抑制劑、防腐劑以及它們的混合物組成的組中的成分。
23.如權(quán)利要求1所述的組合物，其給藥劑量為每日約5mg-17.5g所述的化合物。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其給藥劑量為每日約5mg-10g所述的化合物。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其給藥劑量為每日約100mg-3g所述的化合物。
26.抑制哺乳動(dòng)物中環(huán)氧酶的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥有效抑制哺乳動(dòng)物中環(huán)氧酶的量的化合物或其鹽，所述化合物具有以下通式
或
其中，R1是H、烷基、鏈烯基、苯基、亞烷基、alkenylene或苯基亞烷基或它們的取代衍生物；R1是亞烷基或alkenylene時(shí)，R1可任選地連接在上述包含R1的通式中的脒基Ns、Z或X上，形成5-、6-或7-元雜環(huán)，其條件是，在R1連接于Z上時(shí)，Z是亞烷基或alkenylene或它們的取代衍生物，而在R1連接于X上時(shí)，X是CR5或N；R2、R3、R′2和R′3相互獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、鏈烯基、亞烷基、alkenylene、氨基、苯基或苯基亞烷基，或者是它們的取代衍生物；R2或R′2為亞烷基或alkenylene時(shí)，R2或R＇2任選地連接在位于鄰近脒基C上的亞氨基N上，形成5-或6-元雜環(huán)；Z和Z′相互獨(dú)立地是亞烷基、alkenylene、環(huán)亞烷基或環(huán)alkenylene或者是它們的取代衍生物；R2、R3、R′2或R′3是亞烷基、alkenylene時(shí)，R2、R3、R′2或R′3任選地連接在相鄰的Z或Z′上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，所述雜環(huán)任選地為低級(jí)烷基、烷氧基、鹵素、羥基或氨基所取代；X是N、NR4、O、CR5或CR4R5；X′是N、NR′4、O、CR′5或CR′4R′5；Y是S；R4和R＇4獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基；R5和R＇5獨(dú)立地是H、烷基、亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基、硫酯亞烷基、氨基或羧基；以及如果R4或R＇4是亞烷基、alkenylene、硫代亞烷基或硫酯亞烷基時(shí)，R4或R＇4任選地連接在R2、R3、R′2或R′3上，形成5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)包括N、C、以及不超過(guò)一個(gè)的O或S原子，其條件是，R2、R3、R′2或R′3獨(dú)立地為亞烷基、alkenylene、氨基、苯基、苯基亞烷基或者是它們的取代衍生物，其中取代衍生物是低級(jí)烷基或鹵素。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述R1的取代衍生物選自烷氧基、鹵素、羥基、氨基和硝基的一種或多種。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述R2、R3、R＇2或R′3的取代衍生物相互獨(dú)立地選自低級(jí)烷基和鹵素。
29.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，R4、R5、R′4或R＇5硫代亞烷基具有[-(CH2)n-SH]的通式，其中n獨(dú)立地是1-4。
30.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，R4、R5、R′4或R′5硫酯亞烷基具有[-(CH2)n-S-R6]的通式，其中R6獨(dú)立地是低級(jí)烷基，而n獨(dú)立地是1-4。
31.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述Z或Z′的取代衍生物獨(dú)立地選自烷氧基、鹵素、羥基、氨基和硝基。
32.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，R1選自H或低級(jí)烷基；R2是H；R3是H；R′2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4和R＇4獨(dú)立地選自H、甲基和乙基；而Z和Z′獨(dú)立地是亞烷基。
33.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，R1是H；R2是H；R3是H；R＇2是H；R′3是H；X是NR4；X′是NR′4；R4是H；R＇4是H；而Z和Z′獨(dú)立地是C1-6亞烷基。
34.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述化合物選自巰基乙基胍、巰基丙基胍、S-甲基-巰基乙基胍、S-甲基巰基丙基胍和胍基乙基化二硫。
35.如權(quán)利要求26所述的方法，其用于治療通過(guò)抑制環(huán)氧酶來(lái)治療的病癥。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述病癥選自循環(huán)性休克、系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合癥、用細(xì)胞分裂藥物的治療、用細(xì)胞分裂誘導(dǎo)藥物的治療、器官移植、移植器官排斥、局部炎癥應(yīng)答、系統(tǒng)炎癥、自體免疫疾病、成人呼吸窘迫綜合癥、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎、氣喘、牙周炎、腎變病、神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、與AIDS病有關(guān)的并發(fā)癥、阿爾茨海默氏病、局部缺血心臟病、心肌病、腎上腺缺乏、血膽甾醇過(guò)多、動(dòng)脈粥樣硬化、與骨吸收增加有關(guān)的骨疾病、驚厥前期、驚厥、尿毒并發(fā)癥、慢性肝衰竭、中風(fēng)、腦局部缺血以及癌癥。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述病癥選自關(guān)節(jié)炎和胃腸道炎性疾病。
38.如權(quán)利要求26所述的方法，其通過(guò)選自以下的方法給藥所述化合物口服、直腸、鼻腔、局部、頰部、舌下、陰道、非胃腸道、肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、吸入或吹入給藥。
39.如權(quán)利要求26所述的方法，其是口服給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由粘合劑、填料、潤(rùn)滑劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、惰性稀釋劑、表面活性劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、食用油、調(diào)味劑以及它們的混合物組成的組中的成分。
40.如權(quán)利要求26所述的方法，其是口腔內(nèi)局部給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由調(diào)味劑、蔗糖、阿拉伯膠、西黃耆膠、明膠、甘油以及它們的混合物組成的組中的成分。
41.如權(quán)利要求26所述的方法，其是鼻腔給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由分散劑、增溶劑、懸浮劑以及它們的混合物組成的組中的成分。
42.如權(quán)利要求26所述的方法，其是吸入給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括推進(jìn)劑。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中，所述推進(jìn)劑選自二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳以及它們的混合物。
44.如權(quán)利要求26所述的方法，其是吸入或吹入給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由乳糖、淀粉以及它們的混合物組成的組中的成分。
45.如權(quán)利要求26所述的方法，其是非胃腸道給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑、懸浮劑、增粘劑、鹽水、水以及它們的混合物組成的組中的成分。
46.如權(quán)利要求26所述的方法，其是直腸給藥在藥物學(xué)上可接受的載體中的所述化合物，所述載體包括選自由可可脂、聚乙二醇以及它們的混合物組成的組中的成分。
47.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述化合物包含選自由抗菌劑、免疫抑制劑、防腐劑以及它們的混合物組成的組中的成分。
48.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述化合物的給藥劑量為每日約5mg-17.5g。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述化合物的給藥劑量為每日約5mg-10g。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述化合物的給藥劑量為每日約100mg-3g。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抑制哺乳動(dòng)物中環(huán)氧酶的藥物組合物,該組合物包含巰基衍生物以及藥物學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及抑制環(huán)氧酶、以及治療各種通過(guò)抑制環(huán)氧酶來(lái)治療的病癥的方法。該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥純物質(zhì)形式的或在藥物學(xué)上可接受的載體中的巰基衍生物的步驟。
文檔編號(hào)A61P1/02GK1212620SQ97192848
公開(kāi)日1999年3月31日 申請(qǐng)日期1997年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月5日
發(fā)明者巴西利婭·津加雷利, 安德魯·薩爾茲曼, 喬鮑·紹博 申請(qǐng)人:兒童醫(yī)院醫(yī)療中心