專利名稱：：用于控制釋放活性組分的穩(wěn)定親脂基質為主要組分的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用于生產能夠控制釋放活性組分的藥物組合物的新型親脂基質。該新型組合物基本上由穩(wěn)定的親脂基質組成。生產能夠控制釋放活性組分的藥物組合物的主要目的是通過消除通常在血液中由于立即釋放而形成的峰來使人體內血液中活性組分的濃度均勻一致，因此，目的不僅在于避免由于血液中這些濃度峰產生的不需要的效果，而且還在于減少該藥物的日攝入數(shù)目，這樣可以使患者易于堅持治療。作為已知的緩釋形式之一，親脂基質在文獻中得到描述。然而，其主要缺點是活性組分的釋放動力學隨著時間發(fā)生變化。對基于親脂基質的形式進行穩(wěn)定性研究的結果表明，活性組分的釋放動力學加速完成，從而意味著不可能得到確切的藥品失效日期。這一活性組分的溶解動力學的變化通過基質的內部狀態(tài)的改變得到表述。這種脂肪賦形劑在室溫下發(fā)生轉化并且可延續(xù)數(shù)月之久。除了具有新穎性這一事實以外，本發(fā)明的親脂基質能夠解決先有技術所述其它基質存在的穩(wěn)定性的問題。它以一種獨特的方式結合了兩類不同的化合物，從而能夠使該藥物在貯存期間充分穩(wěn)定并且使活性組分完全控制釋放。第一類化合物包括由加氫植物油獲得的并且由聚乙二醇酯和甘油酯組成的脂肪酸一或二或三甘油酯或者飽和聚糖基化單或二或三甘油酯。這類化合物的一部分被稱為Gelucire。這類賦形劑通常被用于生產親脂基質。這些賦形劑的特征在于其熔點和HLB(親水親油平衡)值。用于本發(fā)明的賦形劑具有較強的親脂性，即其HLB值小于10。能夠穩(wěn)定溶解動力學的第二種化合物包括纖維素酯如甲基羥丙基纖維素、甲基纖維素，羥甲基纖維素和羥丙基纖維素。此外，可以在保持該基質的親脂性的同時穩(wěn)定化處理該基質。因此，在本發(fā)明的基質中，能夠穩(wěn)定該基質的纖維素衍生物的百分含量不得超過配方總量的15％。因此，通過使用三甘油酯衍生物呈親脂性的基質出人意料地通過添加纖維素衍生物而得到穩(wěn)定化處理。因此，本發(fā)明的親脂性基質由下列組分組成一種或多種聚糖基化或脂脂酸三甘油酯衍生物(脂類物質)，一種或多種纖維素衍生物(穩(wěn)定劑)，一種或多種活性組分，以及視具體情況存在的一種或多種可用作增塑劑、增香劑或增甜劑的賦形劑。本發(fā)明的親脂基質可以有利地被用于生產微球或微粒。它們隨后被用于制備膠囊、片劑、凝膠、乳劑、移植片、經過粘液或經皮膚發(fā)揮作用的體系，或可飲用或可注射溶液。優(yōu)選用于生產膠囊。在用于本發(fā)明藥物組合物的活性組分中，可以非限制性方式被提及的有抗感染藥如青霉素、先鋒霉素、環(huán)素、β-青霉素酶抑制劑、丁酰肼、Chinolones、硝基咪唑、硫酰胺或抗菌劑、抗組胺，抗過敏劑、麻醉劑、甾族或非甾族消炎劑、局部或全身作用的止痛藥、鎮(zhèn)痙藥、抗癌藥、利尿劑、β-blocker、降壓劑、抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、血管擴張劑、減慢心律藥、鈣抑制劑、鎮(zhèn)靜藥、強心劑、抗真菌劑、抗?jié)兯?、靜脈收縮劑、血管保護劑、抗局部缺血劑、止吐藥、抗凝劑、抗血栓形成劑、免疫抑制劑、免疫調節(jié)劑、抗病毒劑、抗糖尿病藥、脂血降低劑、治肥胖病藥、抗驚厥劑、安眠藥、抗帕金森氏病藥、抗偏頭痛藥、精神抑制藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、精神興奮劑、記憶增強劑、鎮(zhèn)咳劑、支氣管擴張藥、antisteoporotic、肽激素、類固醇、酶、酶抑制劑以及褪黑激素能的興奮劑與拮抗劑。由這些親脂基質得到的結果表明-一方面該脂類賦形劑不隨溫度(熱處理)發(fā)生轉化，-另一方面，能夠長期穩(wěn)定，在國際標準限定的標準貯存條件下貯存數(shù)月后未發(fā)生任何改變。因此，不必為了獲得穩(wěn)定的基質而進行處理，這在工業(yè)上是一種基本的優(yōu)點，類似地，可以非常顯著地降低生產成本。本發(fā)明的親脂基質借助下列技術獲得熔融，噴熱或冷空氣(噴霧干燥或“噴霧凍凝”)、熱或冷擠出，團成球狀或在有多個振動孔的噴嘴上噴射液體的技術(造粒)。用于生產膠囊的優(yōu)選方法如下所述步驟1在熔化鍋內熔化脂類物質。步驟2將一種或多種纖維素醚加入脂類物質的熔融體中，其次，采用適宜的體系均化該混合物。步驟3必要時加入活性組分和其它賦形劑。其次，采用適宜的體系均化混合物。步驟4用步驟3得到的混合物填充膠囊，填充過程保持在一定溫度與連續(xù)攪拌條件下以便保證該藥物形式的完全再現(xiàn)性。如此得到的膠囊可視具體情況而定經過熱處理。下列實施例用于描述本發(fā)明，但不對其構成限制。實施例1在未加入穩(wěn)定化合物的條件下采用下表給出的配方按上述步驟1，3和4所述方法在不加入穩(wěn)定劑羥丙基甲基纖維素(HPMC)的條件下制備緩釋膠囊。熱處理之前與之后體外溶解曲線如圖1所示。從中可以觀察到熱處理期間活性組分的釋放動力學的增大。在加入穩(wěn)定化合物的條件下采用與上述組分相同并且加入穩(wěn)定劑HPMC的配方制備緩釋膠囊。下表給出確定的配方。其制備方法如前面步驟1～4所述。</tables>熱處理之前與之后體外的溶解曲線如圖2所示。熱處理期間未觀察到活性組分的釋放動力學有所改變。實施例2在未加入穩(wěn)定化合物的條件下采用下表給出的配方按上述步驟1，3和4所述方法在不加入穩(wěn)定劑羥丙基甲基纖維素(HPMC)的條件下制備緩釋膠囊。</tables>熱處理之前與之后體外溶解曲線如圖3所示。從中可以觀察到熱處理期間活性組分的釋放動力學的增大。在加入穩(wěn)定化合物的條件下采用與上述組分相同并且加入穩(wěn)定劑HPMC的配方制備緩釋膠囊。下表給出確定的配方。其制備方法如前面步驟1～4所述。</tables>熱處理之前與之后體外的溶解曲線如圖4所示。熱處理期間未觀察到活性組分的釋放動力學有所改變。實施例3實施例4實施例5實施例6實施例7在由ICH(國際協(xié)調大會)國際標準限定的貯藏條件下對基質的穩(wěn)定性進行研究用于此項研究的配方如實施例2所述。于三種不同條件下貯存一個月之后得到的含或不含羥丙基甲基纖維素的膠囊體外溶解曲線如圖5和6所示。它們表明在無HPMC的條件下基質不穩(wěn)定，而當這些基質含HPMC時，則可以在三種試驗溫度和相對濕度條件下穩(wěn)定1個月。圖5為按照國際標準貯存一個月后芬司匹利的體外溶解曲線(未加穩(wěn)定劑)配方芬司匹利200mgGélucire63/0335mgGélucire63/05200mg圖6為按照國際標準貯存一個月后芬司匹利的體外溶解曲線(加入穩(wěn)定劑)配方芬司匹利200mgGélucire63/0335mgGélucire63/05200mgHPMC45mg25℃/60％HR＝貯存在25℃和60％相對濕度下30℃/60％HR＝貯存在30℃和60％相對濕度下40℃/75％HR＝貯存在40℃和75％相對濕度下實施例8對本發(fā)明基質的長期穩(wěn)定性的研究所用配方如實施例2所述。圖7與8給出了在30℃和60％相對濕度下貯存三個月后得到的測試膠囊的體外溶解曲線。這些曲線表明3個月后含本發(fā)明基質的膠囊完全處于穩(wěn)定狀態(tài)，而不含HPMC的膠囊則很不穩(wěn)定，因而不適合于投放市場。圖7為在60％相對濕度下貯存3個月后芬司匹利的體外溶解曲線(未加穩(wěn)定劑)配方芬司匹利200mgGelucire63/0335mgGelucire63/05200mg圖8為在60％相對濕度下貯存3個月后芬司匹利的母體外溶解曲線(加入穩(wěn)定劑)配方芬司匹利200mgGelucire63/0335mgGelucire63/05200mgHPMC45mg權利要求1.一種用于控制釋放活性組分的穩(wěn)定化親脂基質。2.按照權利要求1的穩(wěn)定化親脂基質，其中基質通過采用纖維素衍生物而被穩(wěn)定化處理。3.按照權利要求1或2的穩(wěn)定化親脂基質，其中基質的親脂能力是通過采用由聚糖基化或脂脂酸三甘油酯衍生的脂肪物質得到的。4.按照權利要求1或2的穩(wěn)定化親脂基質，其中基質的親脂能力是通過一種或多種由氫化植物油形成的并且由聚乙二醇酯與甘油酯組成的飽和聚糖基化一、二或三甘油酯得到的。5.按照權利要求1、2、3和4中任一項的穩(wěn)定化親脂基質，其中這些脂肪物質的HLB系數(shù)小于10。6.按照權利要求2、3、4和5中任一項的穩(wěn)定化親脂基質，其中穩(wěn)定劑為羥丙基甲基纖維素。7.按照權利要求2或6的穩(wěn)定化親脂基質，其中纖維素衍生物相對于配方總重不超過15％。8.按照權利要求1～7中任一項的穩(wěn)定化親脂基質，其中含有一種或多種活性組分和藥物可接受的賦形劑。9.按照權利要求8的穩(wěn)定親脂基質，其中活性組分選自抗感染藥如青霉素、先鋒霉素、環(huán)素、β-青霉素酶抑制劑、丁酰肼、Chinolones、硝基咪唑、硫酰胺或抗菌劑、抗組胺，抗過敏劑、麻醉劑、甾族或非甾族消炎劑、局部或全身作用的止痛藥、鎮(zhèn)痙藥、抗癌藥、利尿劑、β-blocker、降壓劑、抗心絞痛藥、抗心律不齊藥、血管擴張劑、減慢心律藥、鈣抑制劑、鎮(zhèn)靜藥、強心劑、抗真菌劑、抗?jié)兯?、靜脈收縮劑、血管保護劑、抗局部缺血劑、止吐藥、抗凝劑、抗血栓形成劑、免疫抑制劑、免疫調節(jié)劑、抗病毒劑、抗糖尿病藥、脂血降低劑、治肥胖病藥、抗驚厥劑、安眠藥、抗帕金森氏病藥、抗偏頭痛藥、精神抑制藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、精神興奮劑、記憶增強劑、鎮(zhèn)咳劑、支氣管擴張藥、antisteoporotic、肽激素、類固醇、酶、酶抑制劑以及褪黑激素能的興奮劑與拮抗劑。10.含有權利要求1～9中任一項的親脂基質的藥物組合物。11.按照權利要求10的藥物組合物，其特征在于呈膠囊的形式。12.權利要求1～9中任一項的親脂基質的制備方法，其中包括下列步驟步驟A在熔化鍋中熔化脂肪物質，步驟B將穩(wěn)定劑加入上述步驟得到的熔融物質中，隨后進行均化，步驟C加入活性組分與賦形劑，隨后進行均化處理。13.權利要求11的藥物組合物的制備方法，其中在保持溫度并且進行均化以便能夠完全重新得到藥物組合物的條件下用權利要求12的穩(wěn)定化親脂基質填充膠囊。全文摘要本發(fā)明涉及用于生產能夠控制釋放活性組分的藥物組合物的新型穩(wěn)定化親脂基質。文檔編號A61K9/48GK1171270SQ97109780公開日1998年1月28日申請日期1997年5月5日優(yōu)先權日1996年5月6日發(fā)明者G·方克尼徹藤,P·根蒂申請人:阿迪爾公司