專利名稱：生發(fā)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑和具有生發(fā)作用的肉堿衍生物。
作為頭發(fā)生長(zhǎng)所需的能量，目前通常使用的是ATP(腺苷三磷酸)，ATP是通過酵解系統(tǒng)和TCA(三羧酸)循環(huán)由葡萄糖的代謝而產(chǎn)生的。但是，在男性型脫發(fā)癥中，作為催化酵解系統(tǒng)的酶之一的磷酸果糖激酶(PFKase)被雄性激素所抑制從而阻礙了頭發(fā)生長(zhǎng)所需能量的供應(yīng)。
在現(xiàn)有技術(shù)中，已知的生發(fā)水含有十五烷酸單酸甘油酯和肉堿(3-羧基-2-羥丙基三甲基銨氫氧化物，分子內(nèi)鹽)的壬酸酯或十七烷酸酯作為活性組份(日本特許公開41363/1988和45533/1994)。在現(xiàn)有技術(shù)中，還有一種生發(fā)水，它含有具有奇碳原子數(shù)(5至25)的直鏈脂族一元醇作為活性組份(日本特許公開41364/1988)。另外，在日本特許公開199905/1989中，申請(qǐng)人指出γ-三烷基銨-β-羥基丁酸鹽氯化物(肉堿氫氯化物)具有護(hù)發(fā)作用。
另一方面，在日本臨時(shí)特許公開339218/1993中公開了肉堿衍生物如十一烷酰基-L-肉堿十一烷酯氯化物((R)-2-十一烷酰氧基-3-十一烷氧羰基丙基)-三甲基銨氯化物)。在該文獻(xiàn)中，申請(qǐng)人指出這些化合物具有抗菌作用，但并未說明其具有生發(fā)作用。在日本臨時(shí)特許公開339219/1993中，申請(qǐng)人指出日本臨時(shí)特許公開339218/1993中公開的這些化合物具有抗真菌作用，但也未說明其具有生發(fā)作用。另外，在日本臨時(shí)特許公開167262/1980中描述了丙酰基肉堿異丙酯可用作治療心肌收縮性低下的制劑，但也未說明其具有生發(fā)作用。
本發(fā)明的目的是提供一種含有肉堿衍生物作為活性組份的優(yōu)異的生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑。
因此，本發(fā)明涉及的是含有式(I)肉堿衍生物作為活性組份的生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑 其中R1至R3分別表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基；R4表示具有3至31個(gè)可以被取代的碳原子的脂族?；?；R5表示具有3至31個(gè)可以被取代的碳原子的烷基或具有3至31個(gè)可以被取代的碳原子的鏈烯基；X-表示藥學(xué)上可接受酸的陰離子。
本發(fā)明的肉堿衍生物(I)與常用的生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑相比具有優(yōu)異的生發(fā)作用，因此，它是一種有用的生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑。
下面將詳細(xì)說明本發(fā)明。
作為本發(fā)明活性組份的肉堿衍生物的具體實(shí)例，R1至R3的具有1至6個(gè)碳原子的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；R4的具有3至31個(gè)碳原子的脂族?；ū；?、丁?；?、異丁?；?、巴豆酰基、異丁烯?；⑽祯；?、異戊酰基、新戊?；?、己?；?-甲基戊?；⑸嚼骢；⒏；?、辛?；?、2-丙基戊酰基、壬?；?、癸酰基、十一烷?；?、10-十一烷酰基、十二烷?；?、十三烷?；?、十四烷?；⑹逋轷；?、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、油?；⒎从王；?、亞油?；?、亞麻?；?、十九烷酰基、2，6，10，14-四甲基十六烷酰基、二十烷酰基、3，7，11，15-四甲基十六烷?；?、花生酰基、二十一烷酰基、二十二烷酰基、二十三烷?；⒍耐轷；⒍逋轷；⒍轷；?、二十七烷?；?、二十八烷?；?、二十九烷酰基、三十烷酰基或三十一烷?；?；R5的具有3至31個(gè)碳原子的烷基包括丙基、異丙基、丁基、異丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、2-乙基-1-甲基丙基、2-乙基-2-甲基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、2-丙基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基、三十烷基或三十一烷基；R5的具有3至31個(gè)碳原子的鏈烯基包括2-丙烯基、1-甲基乙烯基、10-十一烯基、14-十五烯基、3，7，11，15-四甲基-2-十六烯基、20-二十一烯基或30-三十一烯基；X-的藥學(xué)上可接受的酸的陰離子包括氯離子、乙酸根離子、檸檬酸根離子、煙酸根離子、硝酸根離子、磺酸根離子或水楊酸根離子。
R4或R5的取代基包括羥基和具有2至7個(gè)碳原子的烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、戊氧基羰基、3-甲基丁氧羰基、己氧羰基、異己氧羰基、庚氧羰基和5-甲基己氧基羰基。
在上述的化合物中，優(yōu)選的是定義如下的化合物，其中R1至R3每一個(gè)都為甲基；R4為丙酰基、異丁?；?、戊?；?、己?；?、4-甲基戊?；?、庚?；?、辛?；?、2-丙基戊?；?、壬?；⑹煌轷；?0-十一碳烯?；?、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷?；?、十五烷?；?、十六烷?；?、十七烷酰基、亞油酰基或3-乙氧羰基丙酰氧基；和R5為丙基、異丁基、戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異己基、庚基、2-丙基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十一烷基、10-十一碳烯基、3-乙氧羰基丙?；?2-羥基十二烷基。上述化合物中，特別優(yōu)選的是定義如下的化合物，其中R4為丙?；惗□；?、戊?；?、己?；?、4-甲基戊?；?、庚?；?-丙基戊?；⑷甚；?、十一烷酰基、10-十一碳烯?；?、十三烷?；?、十四烷?；?、十五烷?；?、十六烷?；?、十七烷?；騺営王；?；R5為丙基、戊基、2-甲基丁基、異己基、庚基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十一烷基或10-十一碳烯基。
在上述化合物中，更優(yōu)選的是定義如下的化合物，其中R4為丙?；?、異丁酰基、戊?；?、己?；?、4-甲基戊?；?、庚?；?、十一烷酰基、10-十一碳烯?；?、十三烷?；蚴逋轷；缓蚏5為丙基、戊基、2-甲基丁基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基。
在上述化合物(I)中，其中R4為具有3至31個(gè)碳原子的未取代的脂族酰基和R5為具有3至31個(gè)碳原子的未取代的烷基或具有3至31個(gè)碳原子的未取代的鏈烯基，其它優(yōu)選的化合物為R4和R5的碳原子數(shù)的總和為3至34，特別是14至26的化合物。對(duì)于R4和R5的碳原子數(shù)的具體組合可以是，例如，(1)在碳原子總數(shù)為6時(shí)，R4的碳原子數(shù)為3和R5的碳原子數(shù)為3；(2)在碳原子總數(shù)為8時(shí)，R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為3；(3)在碳原子總數(shù)為12時(shí)，R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為7；(4)在碳原子總數(shù)為14時(shí)，R4的碳原子數(shù)為3和R5的碳原子數(shù)為11或R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為3；(5)在碳原子總數(shù)為15時(shí)，R4的碳原子數(shù)為4和R5的碳原子數(shù)為11；(6)在碳原子總數(shù)為16時(shí)，R4的碳原子數(shù)為3和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為7和R5的碳原子數(shù)為9、R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為5或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為3；(7)在碳原子總數(shù)為17時(shí)，R4的碳原子數(shù)為4和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為12、或R4的碳原子數(shù)為6和R5的碳原子數(shù)為11；(8)在碳原子總數(shù)為18時(shí)，R4的碳原子數(shù)為3和R5的碳原子數(shù)為15、或R4的碳原子數(shù)為4R5的碳原子數(shù)為14、或R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為6和R5的碳原子數(shù)為12、或R4的碳原子數(shù)為7和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為9和R5的碳原子數(shù)為9、或R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為7、或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為5、或R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為3；(9)在碳原子總數(shù)為19時(shí)，R4的碳原子數(shù)為4和R5的碳原子數(shù)為15、或R4的碳原子數(shù)為6和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為8和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為8、或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為6、或R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為4、或R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為3；(10)在碳原子總數(shù)為20時(shí)，R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為15、或R4的碳原子數(shù)為7和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為9和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為9、或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為7；(11)在碳原子總數(shù)為21時(shí)，R4的碳原子數(shù)為8和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為5、或R4的碳原子數(shù)為18和R5的碳原子數(shù)為3；(12)在碳原子總數(shù)為22時(shí)，R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為7和R5的碳原子數(shù)為15、或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為9；(13)在碳原子總數(shù)為23時(shí)，R4的碳原子數(shù)為8和R5的碳原子數(shù)為15；(14)在碳原子總數(shù)為25時(shí)，R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為12、或R4的碳原子數(shù)為14和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為9；(15)在碳原子總數(shù)為26時(shí)，R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為11；(16)在碳原子總數(shù)為27時(shí)，R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為11；(17)在碳原子總數(shù)為28時(shí)，R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為17和R5的碳原子數(shù)為11或R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為12；(18)在碳原子總數(shù)為30時(shí)，R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為15；(19)在碳原子總數(shù)為34時(shí)，R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為21。這些未取代的R4和R5可以被取代。
其它優(yōu)選的化合物是其中的R1至R3都為具有1至6個(gè)碳原子的烷基、R4為具有4至31個(gè)碳原子的脂族酰基、R5為具有11至31個(gè)碳原子的烷基的化合物。其它優(yōu)選的化合物是其中R4的脂族?；騌5的烷基為具有4至15個(gè)碳原子的支鏈脂族?；蚓哂?至15個(gè)碳原子的支鏈烷基。上述支鏈脂族酰基或支鏈烷基優(yōu)選的是具有支鏈甲基的脂族?；蛲榛?。另外，碳鏈的偶數(shù)碳原子上有支鏈甲基的化合物則更為優(yōu)選。碳鏈上端部碳原子附近的偶數(shù)碳原子上有支鏈甲基的化合物是最優(yōu)選的化合物。
在本發(fā)明的活性組份肉堿衍生物(I)中，R4的脂族?；梢允蔷哂衅鏀?shù)或偶數(shù)碳原子的、直鏈或支鏈的、飽和或不飽和脂族?；?。R5的烷基或鏈烯基分別可以是具有奇數(shù)或偶數(shù)碳原子的、直鏈或支鏈的烷基或烯基。
本發(fā)明的肉堿衍生物(I)包括基于肉堿(3-羧基-2-羥丙基三甲基銨氫氧化物，分子內(nèi)鹽)2-位上的不對(duì)稱碳原子的旋光異構(gòu)體和它們的混合物，不對(duì)稱碳原子存在于R1，R2，R3，R4或R5中。其中從藥效來看，不對(duì)稱碳原子在肉堿2-位上的R構(gòu)型的化合物是特別優(yōu)選的化合物。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的肉堿化合物(I)包括如下定義的化合物，其中(1)R1至R3都為甲基；R4為十五烷?；蚏5為十一烷基；(2)R1至R3都為甲基；R44-甲基戊酰基和R5為十一烷基；(3)R1至R3都為甲基；R4為戊酰基和R5為十三烷基；(4)R1至R3都為甲基；R4為丙?；蚏5為十一烷基；(5)R1至R3都為甲基；R4為十三烷?；蚏5為戊基；(6)R1至R3都為甲基；R4為庚?；蚏5為壬基；(7)R1至R3都為甲基；R4為庚?；蚏5為十三烷基；
(8)R1至R3都為甲基；R4為十一烷?；蚏5為戊基；(9)R1至R3都為甲基；R4為戊酰基和R5為十一烷基；(10)R1至R3都為甲基；R4為十一烷?；蚏5為庚基；(11)R1至R3都為甲基；R4為十三烷?；蚏5為庚基；(12)R1至R3都為甲基；R4為異丁?；蚏5為十三烷基；(13)R1至R3都為甲基；R4為丙?；蚏5為十三烷基；(14)R1至R3都為甲基；R4為4-甲基戊?；蚏5為十二烷基；(15)R1至R3都為甲基；R4為4-甲基戊?；蚏5為十三烷基；(16)R1至R3都為甲基；R4為異丁?；蚏5為十四烷基；(17)R1至R3都為甲基；R4為戊?；蚏5為十五烷基；(18)R1至R3都為甲基；R4為丙酰基和R5為十五烷基；(19)R1至R3都為甲基；R4為己?；蚏5為十一烷基；本發(fā)明的生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑可以用常用的方法以生發(fā)水、發(fā)洗劑、發(fā)乳、香波和調(diào)理劑等形式使用。除了本發(fā)明的活性組份肉堿衍生物以外，在這些生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑中還可以加入那些在生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑中常用的物質(zhì)。例如蒸餾水、乙醇、多元醇、油脂、和油可以作為基料配制在生發(fā)劑中，另外，同時(shí)還可以在生發(fā)劑中加入那些在已知的生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑中常用的物質(zhì)如維生素、激素、血管擴(kuò)張劑、氨基酸、消炎劑、皮膚功能促進(jìn)劑和角皮去除劑。
本發(fā)明活性組在制劑中的用量沒有特殊限制，它可以根據(jù)制劑中其它物質(zhì)如基料的量和種類以一個(gè)合適的量配制在制劑中。通常，以制劑總為計(jì)，合適的量為0.1％至2％(重量)。
本發(fā)明的肉堿衍生物(I)可以通過下述方法來制備如式(II)的化合物與式(III)的化合物進(jìn)行縮合來制備 其中R1、R2、R3、R4如上述定義R5Y(III)其中Y表示鹵素原子；和R5如上述定義本發(fā)明的肉堿衍生物(I)也可以通過下述方法來制備如式(II)的化合物或具有反應(yīng)活性羧基的反應(yīng)衍生物與式(IV)的化合物的縮合來制備 其中R1、R2、R3、R4如上述定義R5OH (IV)其中R5如上述定義化合物(II)和化合物(III)的縮合及化合物(II)和化合物(IV)的縮合可以在0至60℃下，在有酸接受體(如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳?xì)渌猁}、N，N-二烷基苯胺、吡啶、N-烷基嗎啉和三低級(jí)烷基胺)或無酸接受體存在下，在合適的溶劑(如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈)中進(jìn)行。
化合物(II)和化合物(IV)的縮合可以在-30至30℃下，在有縮合劑(如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-嗎啉代碳化亞胺和N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺)或無縮合劑存在下，在上述縮合反應(yīng)中所用的溶劑中進(jìn)行。
化合物(II)的反應(yīng)衍生物可以是其相應(yīng)的酰鹵、混合酸酐或反應(yīng)性酯。
如果需要，上述所得的本發(fā)明的肉堿衍生物(I)還可以，例如，與藥學(xué)上可接受酸的堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)進(jìn)行反應(yīng)以使X-轉(zhuǎn)化成其它藥學(xué)上可接受酸的陰離子。
起始化合物(II)可以用常用的方法如用與上述的縮合相同的反應(yīng)，通過式(V)的肉堿衍生物與式(VI)的羧酸化合物的反應(yīng)來制備 其中其中R1、R2、R3如上述定義R4OH(VI)其中R4如上述定義在本發(fā)明中，具有1至6個(gè)碳原子的烷基其優(yōu)選的實(shí)例可以是具有1至4個(gè)碳原子的烷基，特別是甲基；具有3至31個(gè)碳原子的烷基其優(yōu)選的實(shí)例可以是具有3至21個(gè)碳原子的烷基，特別是具有3至15個(gè)碳原子的烷基；具有3至31個(gè)碳原子的鏈烯基其優(yōu)選的實(shí)例可以是具有3至21個(gè)碳原子的鏈烯基，特別是具有3至15個(gè)碳原子的鏈烯基；具有3至31個(gè)碳原子的脂族?；鋬?yōu)選的實(shí)例可以是具有3至18個(gè)碳原子的脂族?；貏e是具有3至15個(gè)碳原子的脂族?；?；具有2至7個(gè)碳原子的烷氧羰基其優(yōu)選的實(shí)例可以是具有2至5個(gè)碳原子的烷氧羰基。
另外，在本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受酸的陰離子可以是，例如，氯離子、乙酸根離子、檸檬酸根離子、煙酸根離子、硝酸根離子、磺酸根離子或水楊酸根離子。其中氯離子、煙酸根離子、硝酸根離子、磺酸根離子是優(yōu)選的，氯離子、煙酸根離子是特別優(yōu)選的。
實(shí)施例下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述試驗(yàn)實(shí)施例1(在剃光的小鼠身上所作的毛發(fā)生長(zhǎng)試驗(yàn))(方法)在使用試驗(yàn)制劑樣品開始之前3天，先用電動(dòng)理發(fā)軋刀，然后再用保安剃刀將每組10只長(zhǎng)至6周的C3H/HeN小鼠的背部剃光。在小鼠長(zhǎng)至7周之后，用30天的時(shí)間，以每周連續(xù)5天，每天一次地將0.1ml含有2％(w/v)或0.5％(w/v)試驗(yàn)制劑樣品或乙醇(對(duì)照組)的乙醇溶液用于小鼠剃光的部位。
根據(jù)下述6個(gè)等級(jí)通過記錄毛發(fā)生長(zhǎng)程度以評(píng)價(jià)生發(fā)作用。
0未觀察到有毛發(fā)生長(zhǎng)。
1有少于25％的剃光部位上長(zhǎng)出了硬毛。
2有25％至少于50％的剃光部位上長(zhǎng)出了硬毛。
3有50％至少于75％的剃光部位上長(zhǎng)出了硬毛。
4有75％至少于100％的剃光部位上長(zhǎng)出了硬毛。
5100％的剃光部位上長(zhǎng)出了硬毛。
(結(jié)果)試驗(yàn)結(jié)果列于下述表1中(使用每種試驗(yàn)樣品的2％溶液)和表2中(使用每種試驗(yàn)樣品的0.5％溶液)
表1
1表示分別用下述實(shí)施例制得的試驗(yàn)樣品*2表示在對(duì)照組試驗(yàn)中，進(jìn)行5次上述試驗(yàn)所獲得的平均值表1(續(xù))
*1表示分別用下述實(shí)施例制得的試驗(yàn)樣品表2
*1表示分別用下述實(shí)施例制得的試驗(yàn)樣品*2表示在對(duì)照組試驗(yàn)中，進(jìn)行5次上述試驗(yàn)所獲得的平均值表2(續(xù))
*1表示分別用下述實(shí)施例制得的試驗(yàn)樣品實(shí)施例1將三乙胺(0.53ml，3.81mmol)和1-溴十三烷(5.0g，19.0mmol)連續(xù)加至(R)-(3-羧基-2-十三烷酰氧基丙基)三甲基銨氯化物(1.5g，3.81mmol)在30ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中，在氬氣氛下，于50-60℃攪拌該混合物23小時(shí)。減壓除去反應(yīng)混合物中的溶劑。向殘余物中加入20ml乙醚，在室溫下攪拌該混合物。然后，通過過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥后得到粗產(chǎn)物(R)-(2-十三烷酰氧基-3-十三烷酰氧羰基丙基)三甲基銨溴化物，為無色固體。向得到的2.5g產(chǎn)物中加入50ml水，室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后，用四氫呋喃-乙酸乙酯(1∶1)進(jìn)行萃取。向萃取層中加入100ml飽和鹽水溶液和30ml水，在室溫下攪拌18小時(shí)。然后，收集有機(jī)層，減壓除去溶劑。殘余物與乙酸乙酯一起進(jìn)行共沸處理，再在減壓及室溫下干燥得到1.75g粗目的產(chǎn)物。經(jīng)重結(jié)晶處理得到1.58g的(R)-(2-十三烷酰氧基-3-十三烷氧羰基丙基)三甲基銨氯化物，為無色結(jié)晶。m.p.146 to 147℃IR(Nujol)cm-11735，1725NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.8Hz)，1.26(38H，brs)，1.55 to 1.65(4H，m)，2.31 to 2.36(2H，m)，2.80(1H，dd，J＝17，5.9Hz)，2.85(1H，dd，J＝17，6.8Hz)，3.52(9H，s)，4.01 to 4.13(3H，m)，4.32(1H，brd)，5.64 to 5.71(1H，m)實(shí)施例2按照實(shí)施例1同樣的方法處理(R)-(3-羧基-2-十五烷酰氧羰基丙基)三甲基銨氯化物，得到(R)-(2-十五烷酰氧基-3-十三烷氧羰基丙基)三甲基銨氯化物。
m.p.153 to 154℃IR(Nujol)cm-11760，1740，1730NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.8Hz)，1.26(42H，br s)，1.55 to 1.65(4H，m)，2.30 to 2.36(2H，m)，2.80(1H，dd，J＝17，6.0Hz)，2.85(1H，dd，J＝17，6.8Hz)，3.53(9H，s)，4.03 to 4.12(3H，m)，4.34(bt d)，5.64 to 5.71(1H，m)
實(shí)施例3在冰冷卻下，向(R)-(3-羧基-2-十五烷酰氧基丙基)三甲基銨氯化物(2g，4.74mmol)在10ml二氯甲烷中的懸浮液中滴加草酰氯(1.41g，11.1mmol)，室溫下攪拌該混合物2.5小時(shí)。減壓除去反應(yīng)混合物中的溶劑。殘余物用甲苯(15ml×2)進(jìn)行共沸處理，得到粗酰氯，為無色固體。在氫氣氛下及冰冷卻下，向酰氯在10ml的二氯甲烷中的溶液中滴加1-十一醇(1.49g，7.2mmlol)。在冰冷卻下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)，再在室溫下攪拌30分鐘，然后除去溶劑。向殘余物中加入60ml乙醚，在室溫下攪拌15分鐘。過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥后后得到2.62g粗產(chǎn)物，為無色固體。向2.62g所得到的產(chǎn)物中加入50ml水，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后用四氫呋喃-乙酸乙酯(1∶1)進(jìn)行萃取。在減壓下除去萃取層中的溶劑，殘余物用乙酸乙酯進(jìn)行共沸處理。以后，殘余的固體用乙腈進(jìn)行重結(jié)晶處理得到2.0g的(R)-(2-十五烷酰氧基-3-十一五烷氧羰基丙基)三甲基銨氯化物，為無色結(jié)晶。m.p.152 to 153℃IR(Nujol)cm-11760，1740，1730NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.7Hz)，1.26(38H，brs)，1.54 to 1.66(4H，m)，2.30 to 2.36(2H，m)，2.80(1H，dd，J＝17，5.9Hz)，2.85(1H，dd，J＝17，6.7Hz)，3.53(9H，s)，4.03 to 4.11(3H，m)，4.34(btd)，5.64 to 5.71(1H，m)實(shí)施例4和5按照實(shí)施例3相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表3示出的化合物。
表3
實(shí)施例6向?qū)嵤├?得到的(R)-(2-十五烷酰氧基-3-十三烷氧羰基丙基)三甲基銨氯化物(1.5g，2.48mmol)和煙酸鈉(3.0g，20.7mmol)在30ml四氫呋喃-乙酸乙酯(1∶1)中的懸浮液中加入15ml水，在室溫下，攪拌該混合物46.5小時(shí)。分離出有機(jī)層并用10ml水洗滌，減壓除去反應(yīng)混合物中的溶劑。殘余物用乙酸乙酯進(jìn)行共沸處理。將殘余的油狀產(chǎn)物溶解于20ml乙醚中，過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓除去乙醚后，干燥得到1.62g的(R)-(2-十五烷酰氧基-3-十三烷氧羰基丙基)三甲基銨煙酸鹽，為無色結(jié)晶。m.p.62 to 68℃IR(Nujol)cm-11740，1610NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.7Hz)，1.26(42H，br s)，1.56 to 1.63(4H，m)，2.25 to 2.31(2H，m)，2.77(1H，dd，J＝17，5.7Hz)，2.82(1H，dd，J＝17，6.9Hz)，3.49(9H，s)，3.97 to 4.18(3H，m)，4.35(1H，brd)，5.63 to 5.71(1H，m)，7.25(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，8.30(1H，dt，J＝7.7，1.8Hz)，8.56(1H，m)，9.23(1H，brs)實(shí)施例7-11按照實(shí)施例1或3相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表4示出的化合物。
表4
表4(續(xù))
實(shí)施例12按照實(shí)施例6同樣的方法處理(R)-(2-十三烷酰氧基-3-十三烷氧羰基丙基)三甲基銨氯化物，得到(R)-(2-十三烷酰氧基-3-十三烷氧羰基丙基)三甲基銨煙酸鹽，為油狀產(chǎn)物。IR(Neat)cm-12920，2840，1740NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝7.0Hz)，1.26(38H，s)，1.55to 1.65(4H，m)，2.28(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(1H，dd，J＝5.5，17Hz)，2.85(1H，dd，J＝7.3，17Hz)，3.46(9H，s)，4.00 to 4.20(3H，m)，4.34(1H，d，J＝14Hz)，5.65 to 5.68(1H，m)，7.20 to 7.2 5(1H，m)，8.31(1H，dt，J＝7.8，1.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.1，4.6Hz)，9.22(1H，s)實(shí)施例13-14按照實(shí)施例1或3相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表5示出的化合物。
表5
實(shí)施例15按照實(shí)施例1同樣的方法(只是用飽和硝酸鈉水溶液代替飽和鹽水溶液并將反應(yīng)時(shí)間改為20分鐘)處理(R)-(3-羧基-2-丙酰氧基丙基)三甲基銨氯化物和1-溴十一烷，得到(R)-(3-十一烷氧羰基-2-丙酰氧基丙基)三甲基銨硝酸鹽。m.p.68 to 70℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(16H，brs)，1.55 to 1.65(2H，m)，2.39(2H，q，J＝7.5Hz)，2.75(1H，dd，J＝17，5.9Hz)，2.82(1H，dd，J＝17，6.7Hz)，3.35(9H，s)，4.00 to 4.10(4H，m)，5.60 to5.70(1H，m)實(shí)施例16按照實(shí)施例1同樣的方法(只是用飽和硝酸鈉水溶液代替飽和鹽水溶液)處理(R)-(3-羧基-2-丙酰氧基丙基)三甲基銨氯化物和1-溴十三烷，得到(R)-(2-丙酰氧基-3-十三烷氧羰基丙基)三甲基銨硝酸鹽。m.p.79 to 80℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(20H，brs)，1.55 to 1.65(2H，m)，2.39(2H，q，J＝7.3Hz)，2.75(1H，dd，J＝17，5.9Hz)，2.82(1H，dd，J＝17，6.6Hz)，3.35(9H，s)，4.00(2H，d，J＝5.1Hz)，4.00 to 4.10(2H，m)，5.60 to 5.70(1H，m)實(shí)施例17按照實(shí)施例3同樣的方法(只是用硝酸鈉水溶液處理萃取層)處理(R)-(3-羧基-2-丙酰氧基丙基)三甲基銨氯化物和1-十五烷醇，得到(R)-(2-丙酰氧基-3-十五烷氧羰基丙基)三甲基銨硝酸鹽。m.p.83.5 to 84.5℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.26(24H，brs)，1.55 to 1.65(2H，m)，2.39(2H，q，J＝7.7Hz)，2.75(1H，dd，J＝17，5.9Hz)，2.82(1H，dd，J＝17，6.6Hz)，3.35(9H，s)，4.00 to 4.10(4H，m)，5.60 to 5.70(1H，m)實(shí)施例18-26按照實(shí)施例1、3或15相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表6示出的化合物。
表6
表6(續(xù))
表6(續(xù))
實(shí)施例27按照實(shí)施例1同樣的方法(只是用飽和磺酸鈉水溶液代替飽和鹽水溶液)處理(R)-(3-羧基-2-戊酰氧基丙基)三甲基銨氯化物和1-溴十三烷，得到(R)-(3-十三烷氧羰基-2-戊酰氧基丙基)三甲基銨半磺酸鹽。m.p.＞57℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26 to 1.38(22H，m)，1.50 to 1.61(4H，m)，2.29(2H，t，J＝7.6Hz)，2.83(1H，dd，J＝17，7.2Hz)，3.08(1H，dd，J＝17，4.5Hz)，3.44(9H，s)，3.76(1H，dd，J＝14，9.6Hz)，3.95 to 4.03(2H，m)，4.51(1H，br d)，5.69 to 5.77(1H，m)實(shí)施例28-74按照實(shí)施例1、3、6、15、17或27相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表7示出的化合物。
表7
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
實(shí)施例75-92按照實(shí)施例15或17相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表8示出的化合物。
表8
下面給出的是實(shí)施例75-92得到的化合物的物理性質(zhì)。
實(shí)施例75樹脂產(chǎn)物IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝7.0Hz)，1.28(12H，brs)，1.55 to 1.65(2H，m)，2.00 to 2.10(2H，m)，2.59(1H，sept，J＝7.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝17，5.2Hz)，2.82(1H，dd，J＝17，7.0Hz)，3.34(9H，s)，4.00 to 4.10(4H，m)，4.90 to 5.05(2H，m)，5.60 to 5.70(1H，m)，5.81(1H，ddt，J＝17，10，6.7Hz)MS(ESI)m/z384[(MH-HNO3)+]實(shí)施例76m.p.51 to 33℃IR(Nujol)cm-11740，1640NMR(CDCl3)δ0.89(6H，d，J＝6.2Hz)，1.29 to 1.43(12H，m)，1.46 to 1.65(5H，m)，2.00 to 2.08 (2H，m)，2.32 to2.38(2H，m)，2.76(1H，dd，J＝17，5.7Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，6.7Hz)，3.34(9H，s)，3.93 to 4.13(4H，m)，4.90 to5.03(2H，m)，5.62 to 5.69(1H，m)，5.81(1H，ddt，J＝17，10，6.6Hz)MS(ESI)m/z412[(MH-HNO3)+]實(shí)施例77樹脂產(chǎn)物IR(Neat)cm-12920，2850，1740，1640NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝6.8Hz)，1.29 to 1.41(18H，m)，1.55 to 1.65(4H，m)，2.00 to 2.08(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.76(1H，dd，J＝17，5.7Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，6.5Hz)，3.34(9H，s)，3.92 to 4.13(4H，m)，4.90 to5.03(2H，m)，5.61 to 5.69(1H，m)，5.81(1H，ddt，J＝17，10，6.7Hz)MS(ESI)m/z426[(MH-HNO3)+]實(shí)施例78m.p.69 to 71℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，0.89(3H，t，J＝7.0H2)，1.26(22H，brs)，1.55 to 1.66(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.76(1H，dd，J＝17，5.7Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，6.7Hz)，3.34(9H，s)，3.93 to 4.13(4H，m)，5.61 to 5.69(1H，m)MS(ESI)m/z428[(MH-HNO3)+]實(shí)施例79樹脂產(chǎn)物IR(Neat)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝5.6Hz)，0.90(6H，t，J＝6.7Hz)，1.26(22H，brs)，1.55 to 1.70(3H，m)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(1H，dd，J＝17，5.9Hz)，2.82(1H，dd，J＝17，6.6Hz)，3.34(9H，s)，3.95 to 4.10(4H，m)，5.60 to 5.70(1H，m)MS(ESI)m/z442[(MH-HNO3)+]實(shí)施例80樹脂產(chǎn)物IR(Neat)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.26(20H，brs)，1.50 to 1.70(5H，m)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(1H，dd，J＝17，5.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝17，6.8Hz)，3.34(9H，s)，3.95 to 4.10(4H，m)，5.60 to 5.70(1H，m)MS(ESI)m/z442[(MH-HNO3)+]實(shí)施例81m.p.72 to 73℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，0，89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(26H，brs)，1.54 to 1.66(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.76(1H，dd，J＝17，5.8Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，6.7Hz)，3.34(9H，s)，3.92 to 4.13(4H，m)，5.61 to 5.69(1H，m)MS(ESI)m/z456[(MH-HNO3)+]實(shí)施例82樹脂產(chǎn)物IR(Neat)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，0.92(6H，d，J＝6.7Hz)，1.26(22H，brs)，1.55 to 1.65(2H，m)，1.85 to 2.00(1H，m)，2.34(2H，t，J＝7.9Hz)，2.77(1H，dd，J＝17，5.9Hz)，2.84(1H，dd，J＝17，6.6Hz)，3.34(9H，s)，3.80 to 4.05(4H，m)，5.60 to 5.70(1H，m)MS(ESI)m/z442[(MH-HNO3)+]實(shí)施例83m.p.62 to 64℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz)，1.26 to 1.34(24H，m)，1.56 to 1.66(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.76(1H，dd，J＝14，5.7Hz)，2.81(1H，dd，J＝14，6.7Hz)，3.34(9H，s)，3.93 to 4.13(4H，m)，5.62 to5.69(1H，m)MS(ESI)m/z442[(MH-HNO3)+]實(shí)施例84樹脂產(chǎn)物IR(Neat)cm-12920，2840，1740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.24 to 1.30(19H，m)，1.55 to 1.65(2H，m)，1.96(2H，quint，J＝6.8Hz)，2.32to 2.41(4H，m)，2.76(1H，dd，J＝17，5.7Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，6.7Hz)，3.34(9H，s)，3.92 to 4.17(6H，m)，5.62 to5.69(1H，m)MS(ESI)m/z458[(MH-HNO3)+]實(shí)施例85樹脂產(chǎn)物IR(Neat)cm-13380(br)，2920，28 40，1740NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝6.8Hz)，1.28(22H，br)，1.56to 1.65(6H，m)，1.85(1H，br)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，2.76(1H，dd，J＝17，5.7Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，6.7Hz)，3.33(9H，s)，3.63(2H，t，J＝6.6Hz)，3.92 to 4.13(4H，m)，5.62to 5.69(1H，m)MS(ESI)m/z458[(MH-HNO3)+]實(shí)施例86
m.p.87 to 88℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26 to 1.33(20H，m)，1.56 to 1.65(2H，m)，2.49 to2.88(6H，m)，3.36(9H，s)，3.97 to 4.11(4H，m)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65.to 5.73(1H，m)MS(ESI)m/z472[(MH-HNO3)+]實(shí)施例87m.p.46 to 48℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.8Hz)，1.26(24H，brs)，1.55 to 1.65(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.75(1H，dd，J＝17，5.8Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，6.7Hz)，3.32(9H，s)，3.90 to 4.13(4H，m)，5.61 to 5.69(1H，m)MS(ESI)m/z442[(MH-HNO3)+]實(shí)施例88m.p.55 to 57℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.6Hz)，1.26(28H，brs)，1.55 to 1.65(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.76(1H，dd，J＝17，5.8Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，6.7Hz)，3.34(9H，s)，3.93 to 4.13(4H，m)，5.61 to 5.69(1H，m)MS(ESI)m/z470[(MH-HNO3)+]實(shí)施例89m.p.62 to 64℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝6.6Hz)，1.26(32H，brs)，1.55 to 1.66(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.76(1H，dd，J＝17，5.7Hz)，2.81(1H，dd，J＝17，6.6Hz)，3.34(9H，s)，3.93 to 4.13(4H，m)，5.62 to 5.69(1H，m)MS(ESI)m/z498 [(MH-HNO3)+]
實(shí)施例90m.p.79 to 81℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26 to 1.33(16H，m)，1.56 to 1.66(2H，m)，2.49 to2.87(6H，m)，3.36(9H，s)，3.97 to 4.11(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65 to 5.73(1H，m)MS(ESI)m/z444[(MH-HNO3)+]實(shí)施例91m.p.81 to 82℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26 to 1.33(1 8H，m)，1.56 to 1.65(2H，m)，2.49 to2.87(6H，m)，3.36(9H，s)，3.97 to 4.11(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65 to 5.73(1H，m)MS(ESI)m/z458[(MH-HNO3)+]實(shí)施例92m.p.85 to 86℃IR(Nujol)cm-11740NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26 to 1.33(22H，m)，1.56 to 1.66(2H，m)，2.49 to2.88(6H，m)，3.36(9H，s)，3.97 to 14.11(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65 to 5.73(1H，m)MS(ESI)m/z4 86[(MH-HNO3)+]參考實(shí)施例1在75-80℃下攪拌正十五烷酸(25g，103mmol)和亞硫酰氯(3.15g，26.5mmol)的混合物3小時(shí)后，在60℃下加入L-肉堿(4.27g，26.5mmol)在25g的三氯乙酸中的溶液。在氬氣氛下攪拌形成的混合物3小時(shí)，然后倒入攪拌中的100ml乙醚中。過濾收集沉淀，用乙醚進(jìn)行洗滌，干燥后得到11.8g的目的粗產(chǎn)物，為無色固體。用異丙醇對(duì)11.8g的粗產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶得到9.38g的(R)-(3-羧基-2-十五酰氧基丙基)三甲基銨氯化物，為無色針狀結(jié)晶。m.p.167 to 169℃IR(Nujol)cm-13020 to 2480，1740，1710NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝6.7Hz)，1.24(22H，brs)，1.47 to 1.57(2H，m)，2.23 to 2.40(2H，m)，2.62 to 2.76(2H，m)，3.12(9H，s)，3.68(1H，brd)，3.81(1H，dd，J＝14，8.1Hz)，5.42 to 5.49(1H，m)參考實(shí)施例2-14按照參考實(shí)施例1相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表9示出的化合物。
表9
表9(續(xù))
表9(續(xù))
表9(續(xù))
參考實(shí)施例15在加熱(60℃)將L-肉堿(2.0g，12.4mmol)溶解于3ml的三氯乙酸中，向該溶液中加入8ml(37.2mmol)的10-十一烷酰氯。將容器緊密密封，在同一溫度下用手劇烈搖動(dòng)該混合物5分鐘直到混合物均勻。除去反應(yīng)混合物中的溶劑后，將殘余物溶于100ml的石油醚中，將溶液倒入100ml的冰水中，在室溫下攪拌混合物30分鐘，用100ml乙醇和100ml水的溶液進(jìn)行洗滌。有機(jī)層進(jìn)一步用60ml乙醇和60ml乙醚的混合物洗滌兩次。再加入適量的水后，分離出的水層用120ml的正丁醇進(jìn)行萃取。正丁醇層連續(xù)用40ml的水、40ml的磷酸緩沖液(67mmol，pH7.2)、和40ml的水進(jìn)行洗滌。除去溶劑后，殘余物用甲苯和乙酸乙酯進(jìn)行共沸處理，用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶得到1.81g的(R)-[3-羧基-2-(10-十一酰氧基丙基)]三甲基銨氯化物，為無色結(jié)晶。m.p.154 to 156℃IR(Nujol)cm-11740NMR(DMSO-d6)δ1.20 to 1.40(10H，m)，1.45 to 1.60(2H，m)，1.95 to 2.05(2H，m)，2.25 to 2.35(2H，m)，2.65(2H，d，J＝6.1Hz)，3.11(9H，s)，3.66(1H，d，J＝13Hz)，3.81(1H，dd，J＝14，8.3Hz)，4.90 to 5.05(2H，m)，5.40 to 5.50(1H，m)，5.70 to 5.90(1H，m)參考實(shí)施例16按照參考實(shí)施例15相同的方法處理L-肉堿和亞油酰氯，得到(R)-[3-羧基-2-亞油酰氧基丙基)]三甲基銨氯化物。IR(Neat)cm-11740NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20 to 1.40(14H，m)，1.45 to 1.60(2H，m)，1.95 to 2.05(4H，m)，2.25 to2.35(2H，m)，2.68(2H，d，J＝5.9Hz)，2.74(2H，t，J＝5.5Hz)，3.10(9H，s)，3.62(1H，d，J＝13Hz)，3.81(1H，dd，J＝15，8.3Hz)5.25 to 5.40(4H，m)，5.40 to 5.50(1H，m)
參考實(shí)施例17按照參考實(shí)施例1相同的方法得到下述化合物。 m.p.174 to 176℃IR(Nujol)cm-11735，1705NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.24(16H，brs)，1.48 to 1.57(2H，m)，2.24 to 2.40(2H，m)，2.63 to 2.77(2H，m)，3.12(9H，s)，3.69(1H，brd)，3.82(1H，dd，J＝14，8.2Hz)，5.43 to 5.49(1H，m)MS(ESI)m/z366[(MNa-HCl)+]，344[(MH-HCl)+]參考實(shí)施例18按照參考實(shí)施例1相同的方法得到下述化合物。 m.p.176 to 177℃IR(Nujol)cm-11735，1705NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝6.7Hz)，1.25(8H，brs)，1.48 to 1.58(2H，m)，2.24 to 2.40(2H，m)，2.63 to 2.77(2H，m)，3.13(9H，s)，3.70(1H，brd)，3.82(1H，dd，J＝14，8.1Hz)，5.42 to 5.49(1H，m)，12.8(1H，br)MS(ESI) m/z288 [(MH-HCl)+]參考實(shí)施例19在60-70℃下，攪拌乙基琥珀酰氯(17.6g，107mmol)和水(1.28g，71.0mmol)的混合物1.5小時(shí)，然后，向其中加入L-肉堿(3.83g，23.8mmol)在40℃下溶解于12g的三氯乙酸中的溶液。在60-70℃下攪拌混合物21.5小時(shí)，然后冷卻到室溫。將200ml的乙醚加至混合物中，形成的油狀物質(zhì)通過潷析用200ml乙醚洗滌兩次。再加入150ml的四氫呋喃后固化該油狀殘余物。將形成的固體進(jìn)行研制，過濾收集，用四氫呋喃洗滌，干燥后得至6.5g的(R)-[3-羧基-2-(3-乙氧羰基)丙酰氧基丙基)]三甲基銨氯化物，為無色結(jié)晶。m.p.97 to 99℃IR(Nujol)cm-13400(br)，1730NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54 to 2.64(4H，m)，2.68 to 2.71(2H，m)，3.13(9H，s)，3.69(1H，brd)，3.85(1H，dd，J＝14，8.6Hz)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，5.44 to5.51(1H，m)，12.8(1H，br)MS(ESI)m/z290[(MH-HCl)+]按照本發(fā)明的肉堿衍生物(I)具有優(yōu)良的頭發(fā)生長(zhǎng)作用。
進(jìn)而，本發(fā)明的肉堿衍生物(I)具有低毒性及高安全性。例如，當(dāng)作為本發(fā)明的活性成分的含2％的(R)-(2-十三烷酰氧基-3-十三烷氧羰基丙基)三甲基銨氯化物的乙醇溶液施用30天后，皮膚未觀察到異常。
因此，本發(fā)明的肉堿衍生物(I)是有用的生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑，它能有效地用于促進(jìn)人類的頭發(fā)生長(zhǎng)或動(dòng)物如產(chǎn)羊毛或山羊絨這樣的羊毛制品的綿羊或山羊的毛發(fā)生長(zhǎng)。另外，肉堿衍生物(I)可以有效地用于預(yù)防和治療男性型脫發(fā)癥、老年禿發(fā)、靜止期脫發(fā)和白發(fā)癥。
權(quán)利要求
1.一種含有下列式(I)表示的肉堿化合物作為活性組份的生發(fā)劑 其中R1至R3分別表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基；R4表示具有3至31個(gè)可以被取代的碳原子的脂族?；?；R5表示具有3至31個(gè)可以被取代的碳原子的烷基或具有3至31個(gè)可以被取代的碳原子的鏈烯基；X-表示藥學(xué)上可接受酸的陰離子。
2.按照權(quán)利要求1的生發(fā)劑，其中R1至R3都為具有1至6個(gè)碳原子的烷基；R4為具有3至31碳原子的脂族?；渲械奶荚泳哂羞x自如下的取代基羥基、具有2至7個(gè)碳原子的烷氧羰基；R5為具有3至31個(gè)碳原子的烷基，其中的碳原子具有選自如下的取代基羥基、具有2至7個(gè)碳原子的烷氧羰基，或R5為具有3至31個(gè)碳原子的鏈烯基，其中的碳原子具有選自如下的取代基羥基、具有2至7個(gè)碳原子的烷氧羰基。
3.按照權(quán)利要求1的生發(fā)劑，其中R1至R3都為具有1至6個(gè)碳原子的烷基；R4為具有3至31碳原子的脂族酰基；R5為具有3至31個(gè)碳原子的烷基或?yàn)榫哂?至31個(gè)碳原子的鏈烯基。
4.按照權(quán)利要求3的生發(fā)劑，其中R1至R3都為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；R4為丙?；?、丁?；?、異丁?；?、巴豆?；惗∠；?、戊?；?、異戊?；?、新戊?；⒓乎；?、4-甲基戊?；?、山梨?；?、庚酰基、辛?；?-丙基戊?；?、壬?；?、癸酰基、十一烷酰基、10-十一烷?；?、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷?；?、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷?；⑹送轷；⒂王；?、反油?；営王；?、亞麻?；?、十九烷酰基、2，6，10，14-四甲基十六烷酰基、二十烷?；?，7，11，15-四甲基十六烷?；?、花生酰基、二十一烷?；?、二十二烷酰基、二十三烷?；?、二十四烷?；?、二十五烷?；?、二十六烷?；?、二十七烷?；?、二十八烷酰基、二十九烷酰基、三十烷?；蛉煌轷；籖5為丙基、異丙基、丁基、異丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、2-乙基-1-甲基丙基、2-乙基-2-甲基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、2-丙基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基、三十烷基或三十一烷基；或2-丙烯基、1-甲基乙烯基、10-十一烯基、14-十五烯基、3，7，11，15-四甲基-2-十六烯基、20-二十一烯基或30-三十一烯基；X-是選自氯離子、乙酸根離子、檸檬酸根離子、煙酸根離子、硝酸根離子、磺酸根離子或水楊酸根離子的藥學(xué)上可接受酸的陰離子。
5.按照權(quán)利要求1的生發(fā)劑，其中R1至R3都為具有1至4個(gè)碳原子的烷基；R4為具有3至18碳原子的脂族酰基；R5為具有3至21個(gè)碳原子的烷基或?yàn)榫哂?至21個(gè)碳原子的鏈烯基。
6.按照權(quán)利要求5的生發(fā)劑，其中R1至R3每一個(gè)都為甲基；R4為丙?；惗□；?、戊?；?、己酰基、4-甲基戊酰基、庚?；?、辛?；?-丙基戊?；⑷甚；?、十一烷?；?、10-十一碳烯?；⑹轷；⑹耐轷；⑹逋轷；⑹轷；?、十七烷酰基、亞油?；?；和R5為丙基、戊基、2-甲基丁基、異己基、庚基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十一烷基或10-十一碳烯基。
7.按照權(quán)利要求1的生發(fā)劑，其中R1至R3都為具有1至4個(gè)碳原子的烷基；R4為具有3至15碳原子的脂族?；籖5為具有3至15個(gè)碳原子的烷基或?yàn)榫哂?至15個(gè)碳原子的鏈烯基。
8.按照權(quán)利要求7的生發(fā)劑，其中R1至R3每一個(gè)都為甲基；R4為丙?；?、異丁?；?、戊?；?、己?；?、4-甲基戊酰基、己?；⒏；?、十一烷?；?0-十一碳烯?；⑹轷；?、十五烷?；?；和R5為丙基、戊基、2-甲基丁基、庚基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基。
9.按照權(quán)利要求1的生發(fā)劑，其中R1至R3都為具有1至6個(gè)碳原子的烷基；R4為具有4至31碳原子的脂族?；?；R5為具有11至31個(gè)碳原子的烷基。
10.按照權(quán)利要求1的生發(fā)劑，其中R4脂族?；奶荚訑?shù)與R5烷基部分或鏈烯基部分的碳原子數(shù)的總和為6至34。
11.按照權(quán)利要求3的生發(fā)劑，其中R4的碳原子數(shù)與R5的碳原子數(shù)的總和為6至34。
12.按照權(quán)利要求11的生發(fā)劑，其中R4碳原子和R5碳原子數(shù)的組合可以為(1)在碳原子總數(shù)為6時(shí)，R4的碳原子數(shù)為3和R5的碳原子數(shù)為3；(2)在碳原子總數(shù)為8時(shí)，R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為3；(3)在碳原子總數(shù)為12時(shí)，R4的碳原子數(shù)u為5和R5的碳原子數(shù)為7；(4)在碳原子總數(shù)為14時(shí)，R4的碳原子數(shù)為3和R5的碳原子數(shù)為11或R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為3；(5)在碳原子總數(shù)為15時(shí)，R4的碳原子數(shù)為4和R5的碳原子數(shù)為11；(6)在碳原子總數(shù)為16時(shí)，R4的碳原子數(shù)為3和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為7和R5的碳原子數(shù)為9、R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為5或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為3；(7)在碳原子總數(shù)為17時(shí)，R4的碳原子數(shù)為4和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為12、或R4的碳原子數(shù)為6和R5的碳原子數(shù)為11；(8)在碳原子總數(shù)為18時(shí)，R4的碳原子數(shù)為3和R5的碳原子數(shù)為15、或R4的碳原子數(shù)為4R5的碳原子數(shù)為14、或R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為6和R5的碳原子數(shù)為12、或R4的碳原子數(shù)為7和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為9和R5的碳原子數(shù)為9、或R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為7、或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為5、或R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為3；(9)在碳原子總數(shù)為19時(shí)，R4的碳原子數(shù)為4和R5的碳原子數(shù)為15、或R4的碳原子數(shù)為6和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為8和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為8、或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為6、或R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為4、或R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為3；(10)在碳原子總數(shù)為20時(shí)，R4的碳原子數(shù)為5和R5的碳原子數(shù)為15、或R4的碳原子數(shù)為7和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為9和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為9、或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為7；(11)在碳原子總數(shù)為21時(shí)，R4的碳原子數(shù)為8和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為5、或R4的碳原子數(shù)為18和R5的碳原子數(shù)為3；(12)在碳原子總數(shù)為22時(shí)，R4的碳原子數(shù)為11和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為7和R5的碳原子數(shù)為15、或R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為9；(13)在碳原子總數(shù)為23時(shí)，R4的碳原子數(shù)為8和R5的碳原子數(shù)為15；(14)在碳原子總數(shù)為25時(shí)，R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為12、或R4的碳原子數(shù)為14和R5的碳原子數(shù)為11、或R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為9；(15)在碳原子總數(shù)為26時(shí)，R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為11；(16)在碳原子總數(shù)為27時(shí)，R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為11；(17)在碳原子總數(shù)為28時(shí)，R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為13、或R4的碳原子數(shù)為17和R5的碳原子數(shù)為11或R4的碳原子數(shù)為16和R5的碳原子數(shù)為12；(18)在碳原子總數(shù)為30時(shí)，R4的碳原子數(shù)為15和R5的碳原子數(shù)為15；(19)在碳原子總數(shù)為34時(shí)，R4的碳原子數(shù)為13和R5的碳原子數(shù)為21。
13.按照權(quán)利要求12的生發(fā)劑，其中R4的碳原子數(shù)與R5的碳原子數(shù)的總和為14至26。
14.按照權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的生發(fā)劑，其可用作男性型脫發(fā)癥、老年禿發(fā)、靜止期脫發(fā)和白發(fā)癥的預(yù)防劑和治療劑。
15.式(I)表示的肉堿化合物 其中R1至R3都表示甲基；R4和R5表示如下的組合R4為十五烷?；蚏5為十一烷基；R4戊?；蚏5為十三烷；R4為丙?；蚏5為十一烷基；R4為十三烷?；蚏5為戊基；R4為庚?；蚏5為壬基；R4為十一烷酰基和R5為戊基；R4為戊?；蚏5為十一烷基；R4為十一烷?；蚏5為庚基；R4為十三烷?；蚏5為庚基；R4為異丁?；蚏5為十三烷基；R4為丙?；蚏5為十三烷基；R4為4-甲基戊酰基和R5為十二烷基；R4為4-甲基戊?；蚏5為十三烷基；R4為異丁?；蚏5為十四烷基；R4為戊?；蚏5為十五烷基；R4為丙酰基和R5為十五烷基；R4為己?；蚏5為十一烷基；和X-表示藥學(xué)上可接受酸的陰離子。
16.按照權(quán)利要求15的化合物，其中藥學(xué)上可接受酸的陰離子選自氯離子、乙酸根離子、檸檬酸根離子、煙酸根離子、硝酸根離子、磺酸根離子或水楊酸根離子。
17.權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的生發(fā)劑用于促進(jìn)人的頭發(fā)或動(dòng)物的毛發(fā)生長(zhǎng)的用途。
18.權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的生發(fā)劑用于預(yù)防和治療男性型脫發(fā)癥、老年禿發(fā)、靜止期脫發(fā)和白發(fā)癥的用途。
全文摘要
本申請(qǐng)公開了一種含有式(I)肉堿化合物作為活性組份的生發(fā)(頭發(fā)修復(fù))劑其中R
文檔編號(hào)A61K8/44GK1128139SQ95105549
公開日1996年8月7日 申請(qǐng)日期1995年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月20日
發(fā)明者辻原健二, 齊藤邦夫, 古內(nèi)諭 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社