專(zhuān)利名稱(chēng)：便于電離子滲透輸送的一次性劑量計(jì)量裝置的制作方法
本申請(qǐng)是1990年9月25日申請(qǐng)的第07/587,406號(hào)美國(guó)申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及便于電離子滲透經(jīng)皮輸送的一次性劑量計(jì)量裝置，在裝置的存儲(chǔ)電極中采用該劑量裝置的電離子滲透治療裝置，以及存儲(chǔ)電極。
本發(fā)明還提供了用于經(jīng)皮輸送可電離藥物，特別是那些只在很少程度上被經(jīng)皮吸收或根本無(wú)法被經(jīng)皮吸收的藥物的電離子滲透治療方法。該劑量裝置適于按照被電離藥物是陰離子還是陽(yáng)離子而被裝配成陽(yáng)極或陰極的一部分，以使得當(dāng)該電離子滲透治療裝置處于工作狀態(tài)時(shí)被電離藥物能經(jīng)皮輸送并被系統(tǒng)地吸收。
許多藥物需要被注射輸入。而其它一些藥物需要口服，但在某些情況下，藥物不能有效地被吸收進(jìn)血液中而使藥物不能達(dá)到預(yù)期治療效果。而且，考慮到口服的情形，許多口服藥物在肝—胃腸第一通道代謝中都要受到高度破壞。第一通道代謝通常會(huì)產(chǎn)生不希望的生物活性或毒性。在口服過(guò)程中，不同的個(gè)體在胃腸吸收程度上所產(chǎn)生的不希望的變化也不相同，尤其是在某些藥物的情況下。并且還存在由最初的大量吸收作用引起的伴有不希望的副作用或毒性的不規(guī)律血液值以及隨后的低于治療最佳值的血液值的有關(guān)問(wèn)題。
人們已經(jīng)對(duì)經(jīng)皮輸送產(chǎn)生了濃厚的興趣。然而，相當(dāng)數(shù)目的藥物的經(jīng)皮吸收尚未被滿意地研制出來(lái)以用于適當(dāng)?shù)闹委熤?，這是因?yàn)檫@些藥物尚無(wú)法在任何有效程度上被經(jīng)皮吸收。
人們已進(jìn)行了多種研究以檢測(cè)通過(guò)采用電離子滲透治療方法經(jīng)皮輸送某些治療藥劑的情況。以前對(duì)于存儲(chǔ)電極裝置的研究已有報(bào)道，如由Sanderson等人申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利第4,722,726號(hào)并作為在此引用的參考文獻(xiàn)。
非常希望提供一種新的和改進(jìn)的電離子滲透治療裝置，存儲(chǔ)電極以及電離子滲透療法以及便于與存儲(chǔ)電極一起使用的一次性劑量裝置并且進(jìn)而進(jìn)一步提供具有有效的生理上能接受的低電流的系統(tǒng)活性藥物的治療水準(zhǔn)。
本發(fā)明提供的是一種適合于與經(jīng)皮周期性電離子滲透治療系統(tǒng)的存儲(chǔ)電極可拆卸地組裝在一起的藥物劑量裝置，該劑量裝置被用來(lái)與待電離子滲透治療的無(wú)損皮膚電接觸以便經(jīng)皮輸入系統(tǒng)上有效劑量的且可被經(jīng)皮吸收的量的電離藥物；該劑量裝置中包含散布在其內(nèi)的所述電離藥物的溶液，其中具有低于或高于該藥物的pKa或等電位點(diǎn)至少一個(gè)pH單位的電離子滲透治療方面有效的以及生理上可接受的pH值；該劑量裝置適合于當(dāng)向存儲(chǔ)電極施加一個(gè)有效脈沖的DC電流時(shí)釋放出所述藥物；所述劑量裝置具有以下部件a.一個(gè)形狀穩(wěn)定的親水性膠體聚合物第一層，它包含一種其中分布有離子交換樹(shù)脂的親水性聚合物，該樹(shù)脂能夠有效地去除在電離子滲透治療系統(tǒng)工作過(guò)程中由電極產(chǎn)生的離子；b.一層緊密地粘接在親水性聚合物第一層的頂部表面的選擇性滲透膜，該膜中孔的大小足夠小以防止任何藥物通過(guò)該膜；c.一個(gè)緊密地粘接在選擇性滲透膜的頂面上的親水性膠體聚合物第二層，且其中分布有一種有效劑量的電離藥物溶液，該溶液具有低于或高于藥物的pKa或等電位點(diǎn)至少一個(gè)pH單位的一個(gè)pH值；d.一個(gè)緊密地粘接在親水性膠體聚合物第二層上的薄織物盤(pán)；和e.與薄織物盤(pán)緊密接觸并提供了與待治療個(gè)體的皮膚緊密接觸的一個(gè)粘性聚合物第三層；該劑量裝置適于被容納在藥物存儲(chǔ)電極中并與該藥物存儲(chǔ)電極的電極限點(diǎn)電接觸。
還希望將薄織物盤(pán)在施加任何可剝離的保護(hù)墊膜之前與親水性膠體聚合物第一層表面緊密接觸地放置。該劑量裝置可以包括在將劑量裝置和存儲(chǔ)電極組裝起來(lái)之前被去掉的覆蓋著親水性膠體聚合物第一層和粘性聚合物第三層的下部暴露表面的膜或剝離襯里。在制作采用一種適合的親水性聚合物的劑量裝置過(guò)程中，要選擇一種與劑量裝置的電離藥物相容的親水性聚合物，而且在形狀上要能夠穩(wěn)定以便保存、運(yùn)輸并在輸入該電離藥物時(shí)采用的電離子滲透治療裝置中應(yīng)用該劑量裝置。
親水性膠體聚合物第二層包括一種水凝膠形式的交聯(lián)聚合物材料。希望通過(guò)對(duì)適當(dāng)?shù)膯误w材料催化劑溶液和交聯(lián)劑進(jìn)行聚合作用來(lái)形成這種材料，溶液是一種適當(dāng)?shù)乃跃彌_液?？蓪⒕酆衔锓磻?yīng)混合物加入到一個(gè)具有最終希望的形狀和大小的模子中。聚合反應(yīng)之后，希望用去離子水徹底清洗該層并干燥。對(duì)于干燥后產(chǎn)生的第二層，希望利用下面的“膨脹法”將藥物加入到該層上，其中僅僅將干燥后的第二層引入到電離藥物的水溶液中，適當(dāng)?shù)夭捎靡环N具有低于或高于pKa或等電位點(diǎn)至少一個(gè)pH單位的pH值的水性緩沖液。允許親水性膠體聚合物第二層占據(jù)藥物溶液直到它回到其原始尺寸并容納了所需量的電離藥物。
聚丙烯酰胺是目前在制作劑量裝置中的一種優(yōu)選的親水性聚合物。也可以采用其它適合的聚合物，例如，以聚α-羥基乙基丙烯酸酯(稱(chēng)作HEMA)、羧甲基納纖維素及類(lèi)似物為例。
而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在胰島素或其它肽類(lèi)藥物中包含一種制劑，當(dāng)電離藥物在電離子滲透療法中已被經(jīng)皮吸收之后，這種制劑將抑制或阻止蛋白降解。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一種抑制這種蛋白降解作用的合適的制劑是一種蛋白酶降解抑制劑，如抑肽酶。還可以將其它的可電離肽類(lèi)藥物與一種合適的蛋白降解抑制劑結(jié)合起來(lái)使用，這種抑制劑既可以是一種蛋白酶抑制劑也可以是另一種有效的蛋白降解抑制劑，只要它們與劑量裝置相容并與藥物組合以及待治療個(gè)體的身體和皮膚是生物相容的。
存在于最后的第二層中的電離藥物溶液具有一定劑量的電離藥物溶液(如果藥物屬于肽類(lèi)性質(zhì)的話，則希望pH值高于或低于該電離藥物的pKa或等電位pH值1.0、1.5或2個(gè)pH單位)并分布在該層的聚合物中，其中該層聚合物的特點(diǎn)在于它與藥物以及皮膚是相容的，是親水的并且能夠釋放出藥物以便于電離子滲透療法的經(jīng)皮吸收。
還希望該劑量裝置包括一個(gè)外殼元件，它有助于將劑量裝置與存儲(chǔ)電極組裝在一起并在需要替換劑量時(shí)有助于拆卸。外殼元件在底部具有一個(gè)開(kāi)口以允許具有離子交換樹(shù)脂的親水性膠體聚合物第一層與電離子滲透治療裝置的極限點(diǎn)電接觸。
劑量裝置被保持在被覆蓋狀態(tài)以便保持無(wú)菌直到需要使用時(shí)。而且，劑量裝置可在無(wú)菌狀態(tài)下被密封在一個(gè)單獨(dú)的盒中。
將要容納一個(gè)本發(fā)明的劑量裝置的藥物存儲(chǔ)電極用作一個(gè)合適的電離子滲透治療裝置的一部分，該裝置可被用于對(duì)電離藥物進(jìn)行電離子滲透治療的輸送和經(jīng)皮吸收。分別根據(jù)藥物是以陽(yáng)離子還是陰離子形式存在，藥物存儲(chǔ)電極既可以是一個(gè)陰極也可以是一個(gè)陽(yáng)極。在治療過(guò)程中，希望電離子滲透治療裝置產(chǎn)生在電離子滲透療上有效的并且在生理學(xué)上可接受的周期性脈沖電流，該電流具有根據(jù)約5cm2的存儲(chǔ)電極與皮膚接觸面積的高達(dá)約10mA幅度和至少10Hz至50KHz的有效頻的特定波形，直到被治療個(gè)體已接受了藥理學(xué)上有效的系統(tǒng)劑量的電離藥物。
劑量裝置中的藥物可在能夠從被電離的藥物中選擇，包括那些一般無(wú)法通過(guò)無(wú)損傷皮膚經(jīng)皮吸收達(dá)有效劑量的藥物，這些藥物包括(但不局限于)胰島素、抗利尿激素、肝素、生長(zhǎng)激素、高血糖素、催產(chǎn)素、降鈣素和其它大分子藥物以及大量其它的能以離子形式提供的藥物。大量的天然存在于人體中的及經(jīng)常以肽類(lèi)形式存在的化合物也包含于上述藥物中，其中大部分可被同樣地制作出來(lái)或者作為一種相關(guān)的采用DNA重組或其它生物技術(shù)的化合物。


圖1是本發(fā)明劑量裝置的一個(gè)剖面圖，其中的一個(gè)保護(hù)性支持物在底部具有一個(gè)開(kāi)口以允許與和其一起被使用的并保持在一個(gè)保護(hù)盒內(nèi)的電離子滲透治療裝置的存儲(chǔ)電極的極限點(diǎn)電接觸。
圖2是一種帶有一個(gè)可以與待采用電離子滲透治療的個(gè)體連接的腕帶的便攜式電離子滲透治療裝置，該裝置內(nèi)具有一體的圖1所示那種劑量裝置并表示出在腕帶內(nèi)有驅(qū)動(dòng)該裝置的袖珍申池。
圖2A是表示電池的環(huán)狀形狀的A-A′段的頂部平面圖。
圖3是本發(fā)明的一種便攜式電離子滲透治療裝置的另一個(gè)實(shí)施例的剖面圖，表示出了電池電源、液晶顯示器、集成電路、帶有本發(fā)明劑量裝置的存儲(chǔ)電極、用來(lái)將電離子滲透治療裝置與待治療個(gè)體腕部相連的腕帶，該腕帶在其相對(duì)于所安裝的劑量裝置處有一個(gè)接收器電極。
圖4是表示電離子滲透輸送胰島素的滲透分布的圖表。
圖5是表示電離子滲透輸送胰島素的滲透通量的圖表。
圖6是表示在不同波型下體外電離子滲透輸送黃體化釋放激素(LHRH)效果的圖表。
圖7是表示脈沖電流開(kāi)/關(guān)比對(duì)體外電離子輸送黃體化釋放激素(LHRH)的影響的圖表。
圖8是表示在老鼠體內(nèi)用電離子滲透輸送LHRH時(shí)藥物運(yùn)動(dòng)分布的圖表。
圖9是表示在雌兔體內(nèi)用電離子滲透輸送LHRH時(shí)藥效響應(yīng)的圖表。
圖1為本發(fā)明一次性劑量裝置的一個(gè)剖面圖。劑量裝置被裝在一個(gè)保護(hù)盒12中，保護(hù)盒可由聚合材料或其它合適的材料制成。適宜的聚合材料可以由高密度的聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯或其它類(lèi)似的材料中選擇。盒12可用傳統(tǒng)的模壓方法壓制。盒的形狀足以容納并保護(hù)劑量裝置。劑量裝置由外殼元件26所固定和保護(hù)，外殼元件也可用傳統(tǒng)的模壓方法由生物相容的聚合物制成，此種聚合物可以是線性聚乙烯或聚丙烯，聚四氟乙烯或其它類(lèi)似的材料。外殼元件26內(nèi)的劑量裝置，它包括一個(gè)親水性膠體聚合物層28，其中分布著有效數(shù)量的離子交換樹(shù)脂。一個(gè)選擇性滲透膜22貼在層28上，將層28與親水性膠體聚合物第二層24隔開(kāi)，在第二層24中的溶液里含有電離藥物，該溶液具有低于或高于藥物的pKa或等電位點(diǎn)至少一個(gè)pH單位的一個(gè)pH值。膜22上有小孔，這些孔優(yōu)選地要足夠小，以防止第二層28中的藥物分子大量地移入第一層28，但也要足夠大，以使第一層和第二層中的電解質(zhì)溶液能夠完全的水性接觸。一種合適的選擇性滲透膜的選擇，取決于將以電離子滲透法輸入的藥物，和包含在第一和第二容器中的電解溶液所選定的pH值。所說(shuō)的選擇性滲透膜是可以買(mǎi)到的，如核子模、微孔膜、譜/孔膜和其它的膜。
在外殼元件26底部中心處設(shè)有一孔，以使電連接到電離子滲透治療系統(tǒng)的電極能夠通過(guò)。電極可以由任何一種合適的導(dǎo)電材料制成，以使其與第一聚合物層28保持緊密的電接觸，電極可以合適地由金屬箔制成，如白金片。在第一層中分布有合適的陰離子的或陽(yáng)離子的樹(shù)脂微粒。第一層28中的樹(shù)脂微粒的分布方式，使得在電離子滲透治療的操作過(guò)程中，能夠抑制第一層28電解質(zhì)溶液中離子含量的增加，其中的電極是實(shí)施治療的電離子滲透治療裝置的一個(gè)安裝好的元件。關(guān)于第一聚合物層的制備的更為全面的描述將在隨后進(jìn)行。同時(shí)還示出了第二聚合物層24，它是由一種聚合的水凝膠制成。聚合物第二層24的上表面與選擇性滲透膜22保持緊密的電接觸。在下文中將對(duì)劑量裝置的配制進(jìn)行更為詳盡的描述。
層20是一個(gè)粘著的聚合物層，而盤(pán)18是薄纖維層。層20是由親水性聚合物制成，如線性聚丙烯酰胺。盤(pán)18可由薄的無(wú)紡人造纖維制成。
圖2為一個(gè)手表型電離子滲透治療系統(tǒng)30的橫斷面圖，此系統(tǒng)使用了本發(fā)明的劑量裝置54。在劑量裝置的聚合物第一層中示出了離子交換樹(shù)脂微粒52。圖中所示的選擇性滲透膜40將聚合物第一和第二層隔開(kāi)。所示的電離子滲透治療系統(tǒng)包括液晶顯示器32，有源電極34，集成電路36，控制器38，腕帶42，袖珍電池44，微處理器46，計(jì)算機(jī)接口48，傳感器接口50，接收器電極56和親水性膠體聚合物層58。
圖2A為串聯(lián)的圓形袖珍電池頂視圖的A-A′段，這由腕帶42的內(nèi)側(cè)可以看出。
圖3為另一種手表式電療系統(tǒng)60的剖面圖。它具有一個(gè)程控電子裝置62，和白金電極64，該電極電連接在程控電子裝置62上。所示出的本發(fā)明的一次性劑量裝置66是在其與存儲(chǔ)電極安裝在一起的情況。所示的接收器電極68是在其被安裝上了的情況。
圖中，以聚丙烯酰胺為親水性聚合物和以胰島素為藥物，可以進(jìn)行一個(gè)單位劑量的輸入。藥物胰島素被溶解于緩沖溶液中。一種適于使用的水性緩沖液為檸檬酸鹽溶液，它具有低于胰島素(pH5.3—天然商用胰島素的等電位點(diǎn))等電位點(diǎn)pH值至少1個(gè)和優(yōu)選地至少2個(gè)pH單位的pH值。還應(yīng)用了合適的離子強(qiáng)度。一種被發(fā)現(xiàn)是合適的緩沖液為一種pH為3.6的檸檬酸鹽緩沖液，離子強(qiáng)度為0.64mM。使用一種較高離子強(qiáng)度的緩沖液，通過(guò)添加藥物溶液和其它添加物進(jìn)行稀釋?zhuān)瑥亩鴮?shí)現(xiàn)最后所需要的離子強(qiáng)度是很方便的。使用一種兩倍于最后所需要的強(qiáng)度的緩沖液被發(fā)現(xiàn)是合適的。
在按重量計(jì)為100份的兩倍強(qiáng)度的緩沖液中，添加重量為15份的丙烯酰胺并攪拌以使丙烯酰胺溶解，這將提供重量為百分之七的丙烯酰胺。其中添加了適量的交聯(lián)劑。為此，使用了雙—丙烯酰胺。添加的量為丙烯酰胺緩沖溶液總體積的1.05倍。在此溶液中，發(fā)現(xiàn)添加一種防腐劑是合適的。在溶液中添加50μg/ml慶大霉素硫酸鹽和每ml溶液中添加50微克桿菌肽是適宜的。同時(shí)，還希望在溶液中增加適量的尿素，例如，濃度為約2mg/ml溶液(或其它適宜的制劑)，以使藥物向用以形成單位劑量的聚合物上的吸附最小，并進(jìn)而抑制胰島素分子的聚集并形成纖絲。溶液應(yīng)預(yù)攪拌以形成均勻的溶液。
在形成單位劑量的過(guò)程中，使用一種由抗壞血酸(百分之0.1，w/v)，硫酸亞鐵(百分之0.0025，w/v)和過(guò)氧化氫(百分之30含量的百分之0.03，w/v)構(gòu)成的催化劑系統(tǒng)以使丙烯酰胺聚合是適宜的。
抗壞血酸和硫酸亞鐵催化劑成分是邊攪拌邊加入丙烯酰胺溶液的。將一定數(shù)量的丙烯酰胺溶液注入到與存儲(chǔ)電極形狀相同的模子內(nèi)。模子由以品牌Teflon出售的四氟聚乙烯制成，這樣的模子在制做劑量裝置中是合用的。而為形成單個(gè)的劑量裝置的合適的溶液數(shù)量為220微升。根據(jù)親水性膠體聚合物第二層的體積以及其它因素，溶液的量可以用得多些或少些。接著，一個(gè)適合聚合作用的數(shù)量的過(guò)氧化氫(或其它合適的引發(fā)劑)被注入以引發(fā)聚合作用。10～15微升的烯釋度是合適的。在一個(gè)較短的時(shí)間內(nèi)輕輕攪拌丙烯酰胺溶液，在短時(shí)間內(nèi)，例如大約半分鐘，聚合作用發(fā)生了，從而提供了一個(gè)包括透明水凝膠層的親水性膠體聚合物第二層。
在另一個(gè)方案中可以采用其它聚合物作為水凝膠材料重復(fù)上述步驟。再者，使用了單體材料并被聚合。最后的聚合水凝膠材料為聚(丙烯酸2-羥基乙基酯)(稱(chēng)作P-HEMA)。P-HEMA聚合水凝膠可以利用下述組合以交聯(lián)方式配制HEMA，40％；甘醇二甲丙烯酸鹽(稱(chēng)作EGDMA)，0.8％；適量的催化劑，如偶氮基腈催化劑，2，2′-偶氮基-雙-異丁烯腈(稱(chēng)為AIBN)，0.02％；水，35％；甘油，25％。這一組合的所有成分被混合在一起。AIBN和EGDMA可以被加進(jìn)適當(dāng)少量的由濃縮的原料在乙醇中溶解的溶液。隨后，HEMA，一種交聯(lián)劑，引發(fā)劑，水和一種增塑劑(甘油)的一種混合物可以在一定的時(shí)間段內(nèi)用氮吹洗，例如5-30分鐘，以移去氧。
然后，聚合混合物即可注入合適的模子，如聚四氟乙烯模子。模子適當(dāng)?shù)赜镁鬯姆锬?fù)蓋。于是，在一個(gè)適于聚合的提高了的溫度下，例如在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)保持90℃，即可實(shí)現(xiàn)聚合反應(yīng)。這個(gè)時(shí)間采用一小時(shí)比較合適。
聚合完成，最終的透明聚合物盤(pán)由模子上取走，并徹底地用蒸餾水去除殘留的聚合混合物或其成分，如單基物。通常用去離子的水連續(xù)去除48小時(shí)是足夠的。所提供的聚合物盤(pán)在室溫下經(jīng)48小時(shí)的空氣干燥即可干燥。
采用pH值為3.6的檸檬性緩沖液的胰島素溶液可以使用“膨脹法”將其用于將胰島素注入到干的聚合物盤(pán)。聚合物盤(pán)被放入胰島素溶液，從而使聚合物盤(pán)提取胰島素。所使用的胰島素溶液以0.65mM為宜。如上面所提到的，加入了濃縮的檸檬性緩沖液，即0.1mM。因此，在一段時(shí)間以后，聚合物盤(pán)提取了所需數(shù)量的胰島素，由胰島素溶液中取出胰島素盤(pán)，并進(jìn)行擦拭，以除去留在單位劑量表面上的殘余的溶液。
總之，與適量的交聯(lián)劑一起可以使用適量的單體材料，以提供交聯(lián)膠體聚合物層，在最后的劑量裝置中該層含有總計(jì)為一個(gè)單位劑量的經(jīng)選擇的電離藥物，其中，交聯(lián)聚合物水凝膠為生物相容的，與電離藥物相容，并能在電離子滲透治療過(guò)程中釋放出所要注入的電離藥物。應(yīng)該提供足夠的水凝膠聚合物的交聯(lián)，以形成形狀穩(wěn)定的劑量裝置。最終的聚合物盤(pán)(“親水性膠體聚合物第二層”)應(yīng)該沒(méi)有不希望有的聚合反應(yīng)合成物殘余，如殘留的單體和催化劑的成分。
同時(shí)，如果需要，可以使用某些預(yù)聚合的非交聯(lián)聚合物，與一種經(jīng)選擇的電離藥物的水性溶液相拌合，該溶液經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)木彌_和pH值的調(diào)整，例如，如果藥物的性質(zhì)屬肽類(lèi)的，則其pH值應(yīng)低于藥物的pKa或等電位點(diǎn)最少一個(gè)或兩個(gè)pH單位。于是，電離藥物的聚合物和水性緩沖劑溶液。利用適合于聚合物的交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)，該交聯(lián)劑具有適宜的交聯(lián)部位，如非飽和點(diǎn)。在進(jìn)行選擇此種聚合物和此種交聯(lián)劑時(shí)，必須注意到在交聯(lián)后，在此種最終的劑量裝置中藥物的穩(wěn)定性和藥物釋放因素的充分程度，以保證達(dá)到所需要的電離子滲透治療的吸收作用。
如上所述，制備可以將適宜的蛋白降解抑制劑或混合物添加到用于劑量裝置制備的胰島素溶液或其它肽類(lèi)溶液中，以抑制蛋白降解對(duì)藥物被吸收進(jìn)入皮膚的影響。例如，抑肽酶，一種蛋白降解抑制劑，可以添加到用于單位劑量制備的胰島素溶液(或肽類(lèi)藥物溶液)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大約0.1到約0.2mM濃度的蛋白降解抑制劑是合適的，所希望采用的濃度是0.15mM。希望在劑量裝置中所使用的pH值大體上低于或高于所使用的蛋白降解抑制劑的等電位pH值。
其它的親水性膠體聚合物第二層的制備，可以用選擇其它可電離藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)，其它可電離藥物包括其它肽類(lèi)藥物，如加壓素，生長(zhǎng)激素，降鈣素如類(lèi)似的藥物。
在使用劑量裝置和這里所提供的存儲(chǔ)電極裝置進(jìn)行電離子滲透治療時(shí)，使用了一種用于給藥的電離子滲透治療裝置。圖3中所示的一種電離子滲透治療裝置可用于給藥。
為實(shí)施本發(fā)明的電離子滲透治療方法，使用了這里所提供的劑量裝置和此處所提供的存儲(chǔ)電極。所使用的電極治療裝置，可以是如圖2和3所示出的。在圖3中，電源96可以是合適的鈕扣型電池，如一個(gè)6伏電池。所使用的集成電路，可以由已知的用于電離子滲透治療裝置的電路中選擇。希望使用如在1988年2月11日公開(kāi)的WO-88/00846國(guó)際專(zhuān)利出版物中所說(shuō)的電路，在這里，將其包括在參考資料中。優(yōu)選地在電離子滲透療法的給藥中使用提供周期的DC電流的集成電路。在給藥中，優(yōu)選地使用脈沖電流，基于約5cm2的存儲(chǔ)電極與皮膚的接觸面積，脈沖電流可以達(dá)到約10mA。電流密度在約0.1到約1mA/cm2的范圍內(nèi)比較適宜，希望在約0.5到0.8mA/cm2，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約0.6mA/cm2是令人滿意的。在給藥中，優(yōu)選地使用周期的矩形，三角形，正弦，梯形或其它可接受的幾何形狀的波型，或者是它們的組合。
再有，希望電路系統(tǒng)提供一個(gè)由1/50到10/1的開(kāi)/關(guān)比。另外，希望使用生理學(xué)上可接受的至少約10Hz到約50KHz的重復(fù)頻率，如果生理學(xué)上可以接受的話或者更高。
一些藥物，特別是某些相對(duì)為低分子量的藥物，可以利用周期Dc型或周期波型進(jìn)行電離子滲透法給藥。例如，周期DC型“關(guān)”可以是約0.5到約60分，優(yōu)選地為每小時(shí)約1到約30分。在每小時(shí)中的交錯(cuò)的周期，裝置處于“開(kāi)”的位置。根據(jù)提供有效治療的需要，“關(guān)”可以更頻繁些或再稀疏些。在劑量的流動(dòng)中，劑量裝置的開(kāi)/關(guān)比和在這里所描述的設(shè)備可以被采用或者適于用在本發(fā)明的電離子滲透療法的實(shí)際中。
根據(jù)各種情況，每天根據(jù)任意一種方法數(shù)小時(shí)的治療持續(xù)時(shí)間通常是適宜的，例如2到10小時(shí)，這依賴(lài)于藥物，進(jìn)行治療的個(gè)體，所選擇的電離子滲透治療的要素和其它類(lèi)似的因素。
關(guān)于親水性膠體聚合物第二層的構(gòu)成，還有許多種聚合物可供使用。通常，聚合物在本質(zhì)上必需是非離子的，親水性的和與電離藥物及皮膚相容。在構(gòu)成第二層時(shí)所使用的聚合物在電離子滲透治療裝置工作期間，必需能釋放電離的藥物。適于構(gòu)成劑量裝置的最終的聚合物通常是親水性聚合物或水凝膠類(lèi)型的。如上面所指出的，這些是優(yōu)選地從那些可以就地進(jìn)行聚合的材料中選擇出來(lái)的。可以使用的聚合物也可由那些是預(yù)聚合的和具有一定的交聯(lián)環(huán)境的聚合物中選擇，如乙烯樹(shù)脂類(lèi)，羥基類(lèi)，羧基類(lèi)，胺類(lèi)，或其它適合于在制作本發(fā)明的單位劑量時(shí)便于進(jìn)行交聯(lián)的類(lèi)型。所使用的特殊的聚合物與一種藥物的水性溶液混合，溶液的pH值可適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整，如果藥物的性質(zhì)是肽類(lèi)的，pH值可調(diào)整到大體上低于或高于pKa或等電位點(diǎn)。
關(guān)于親水性膠體聚合物第一層，可以合適地采取預(yù)制的電解溶液盤(pán)的形狀，其中有適量的離子交換樹(shù)脂顆粒懸浮在電解溶液中，該溶液具有適當(dāng)?shù)膒H值。一般來(lái)講，該盤(pán)可以根據(jù)上述的制做含有電離藥物的親水性膠體聚合物第二層的方法制成。一種單體材料，交聯(lián)劑，水性緩沖液，催化合成物，穩(wěn)定劑，防腐劑以及其它需要的可以加在一起攪拌的成分。加入所需要的適量的樹(shù)脂顆粒并進(jìn)行足夠的攪拌或搖動(dòng)，以使所選擇的離子交換樹(shù)脂顆粒得以徹底地散布。關(guān)于聚合物第二層，可以如上所述實(shí)現(xiàn)聚合反應(yīng)。用于制做此盤(pán)的精確的聚合過(guò)程和其他方法，在用來(lái)制做聚合物第一層時(shí)，可以根據(jù)第一室的腔的形狀來(lái)進(jìn)行選擇。和在聚合物第二層的情況相同，盤(pán)是充分地聚合和交聯(lián)的，從而是形狀穩(wěn)定的，使所使用離子交換樹(shù)脂顆粒保持均勻的散布。無(wú)論如何，優(yōu)選地，上述的制做聚合物第二層的方法，是以未使用交聯(lián)劑如催化劑，而使用了預(yù)制的聚合物為前提的，預(yù)制的聚合物為如上所述的線性聚丙烯酰胺或其它適合的聚合物。合成物適當(dāng)?shù)乇煌扛苍诮?jīng)選擇的選擇性滲透膜，如下面的例子中所描述的。聚合物混合物用一夜的時(shí)間用空氣干燥法進(jìn)行干燥。
離子交換樹(shù)脂顆粒選自陽(yáng)離子或陰離子交換樹(shù)脂。陽(yáng)離子交換樹(shù)脂具有離子活性集團(tuán)，陽(yáng)離子據(jù)以產(chǎn)生反應(yīng)或被粘合。官能團(tuán)通常是酸性的，例如為磺酸，羧基的或酚醛的集團(tuán)。另一方面，離子交換樹(shù)脂可以是陰離子交換樹(shù)脂，它具有離子活性集團(tuán)，陰離子據(jù)以產(chǎn)生反應(yīng)或被粘合。陰離子交換在實(shí)例中可以具有聚胺結(jié)構(gòu)。所使用的離子交換樹(shù)脂是不溶于水的。
離子交換樹(shù)脂的微粒根據(jù)所選擇的離子交換，使用的總量和其它因素，可以取不同的大小。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通常微粒的尺寸在100到約200微米的范圍內(nèi)，適宜的尺寸為150微米。為實(shí)施本發(fā)明所使用的陰離子交換型和陽(yáng)離子交換型的適宜的離子交換樹(shù)脂是可以買(mǎi)到的。
為實(shí)施本發(fā)明所使用的選擇性滲透膜，如上所述，是可以購(gòu)買(mǎi)到的。通常所選擇的選擇性滲透膜應(yīng)具有相對(duì)于所使用的電離藥物來(lái)講滲透性足夠低的孔，防止電離藥物的分子大量通過(guò)并進(jìn)入聚合物第二層。選擇性滲透膜通常由經(jīng)選擇的聚合材料制成。所選擇的膜應(yīng)與在電離子滲透送藥中所使用的電離藥物相容，在用以隔開(kāi)聚合物第一和第二層時(shí)結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的，并且在使用具有此種選擇性滲透膜的存儲(chǔ)電極時(shí)，不妨礙所需的電離子滲透治療法的功能。
另一方面，存在于第一室中的離子交換樹(shù)脂顆粒，可以采取在一個(gè)預(yù)制的聚合物網(wǎng)格上涂層的形式，而此網(wǎng)格的形狀與第一室的輪廓相適應(yīng)。網(wǎng)格可以是用交叉構(gòu)件保持彼此空間位置關(guān)系的一組同軸環(huán)圈，可以是開(kāi)口的小室矩陣，如蜂窩形，或是一種梯子形網(wǎng)格的形式。
樹(shù)脂顆粒的選擇取決于所使用樹(shù)脂的總量，在用電離子滲透治療的過(guò)程中所產(chǎn)生的離子的總量，所使用的藥物和電離子滲透給藥的持續(xù)時(shí)間以及其它因素。對(duì)于那些熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人來(lái)講，按照這里的說(shuō)明，會(huì)很清楚根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行某一特定的電離子滲透治療中有效的總量是多少。
含有電離藥物的親水性膠體聚合物第二層被疊置在組合物薄膜一親水性膠體聚合物第一層的選擇性滲透膜表面上。
然后，通過(guò)在剝離襯里如聚乙烯襯里上涂以親水性聚合物的混合物，形成一個(gè)粘性層。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一種合適的組合物為10份甘油，5份聚丙烯酰胺和85份蒸餾水。這是用以為所需的粘性層提供的合適的濕性厚度。在其表面上貼上一層合適的薄的織物，希望是一層無(wú)紡織物。貼上的織物通過(guò)一整夜的空氣干燥進(jìn)行干燥。接著粘性層即可貼到含有電離藥物的親水性膠體聚合物第二層。在使用劑量裝置之前移去聚乙烯剝離襯里。
希望在含有樹(shù)脂顆粒的親水性膠體聚合物第一層的底面上也貼上一個(gè)薄的織物盤(pán)。
希望將組裝好的劑量裝置與一個(gè)外殼元件裝在一起，如圖1和圖3所示，外殼元件可以保護(hù)劑量裝置，并可輔助存儲(chǔ)電極的安裝和拆卸。
再有，希望在劑量裝置的下表面貼上一個(gè)合適的可剝離襯里，直到需要使用劑量裝置的時(shí)候。
最后，希望將劑量裝置包在一個(gè)合適的盒或密封裝置里，以便存放和運(yùn)輸，如圖1所示。此裝置可以是傳統(tǒng)的氣囊包裝。
關(guān)于接收器電極，可用聚合物水凝膠盤(pán)或其它合適的元件，以適應(yīng)所使用的特殊的電離子滲透治療裝置。同樣，其外形應(yīng)與所使用的電離子滲透治療裝置所采用的特殊的接收器電極相適應(yīng)。在圖2和圖3中，示出接收器電極為層狀，它適于組裝形成接收器電極。
根據(jù)這里所公開(kāi)的，對(duì)于那些熟悉本專(zhuān)業(yè)的人來(lái)講，很明顯地會(huì)作出某些修改。就這些修改來(lái)講，它們都在本發(fā)明的意向的范圍之內(nèi)，并被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
下列例子是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，而不是企圖進(jìn)行限制。
例1粘性層的構(gòu)成如下所述在一個(gè)聚乙烯剝離襯里上涂以親水性粘性聚合物混合物，它由10份甘油，5份聚丙烯酰胺和85份蒸餾水的混合物所組成，以形成一個(gè)500m的濕性厚度。在粘性聚合物表面貼上一個(gè)無(wú)紡織物(100％人造纖維，厚0.015mm)。貼上的織物在空氣中干燥一整夜。貼上的織物切成圓形，直徑為10mm。
親水性膠體聚合物層的構(gòu)成如下所述一種具有離子強(qiáng)度為0.64mM的pH檸檬酸鹽緩沖液是用下述公式制備的檸檬酸·H2O 0.0835g磷酸氫二鈉12H2O 0.0735g水，適量 1000ml緩沖液是按兩倍強(qiáng)度的原料配制的，因此，為在體積接近最后所需的濃度時(shí)添加單基物、肽和其它添加物保留了余地。在這一緩沖溶液中，添加了15％丙烯酸胺(以重量計(jì))并使溶解。接著將雙—丙烯酰胺(交聯(lián)劑)添加到基于單體重量濃度為7％(最終溶液總體積的重量的1.05％)的丙烯酰胺溶液中。使單基物(丙烯酰胺)聚合的催化劑體系也被添加到此溶液中，以延遲最后步驟的開(kāi)始。催化劑體系的組合如下抗壞血酸0.1％(w/v)硫酸亞鐵0.0025％(w/v)過(guò)氧化氫30％原料的0.03％(w/v)隨后，用滴管將該溶液吸移(220微升)到聚乙烯四氟圓柱形模子(具有10mm的圓形截面)中，而后，通過(guò)添加適當(dāng)稀釋?zhuān)缦♂尩剿璧臐舛仍?0～15微升的過(guò)氧化氫就地進(jìn)行聚合反應(yīng)。緩慢地添加引發(fā)劑并輕輕攪拌。在約半分鐘內(nèi)即產(chǎn)生聚合作用。且極均勻，于是在模子內(nèi)得到了透明的氫單位劑量盤(pán)。用去離子水清洗生產(chǎn)出的劑量盤(pán)48小時(shí)以上。每個(gè)盤(pán)用100ml水清洗。在每8小時(shí)以后，用新的100ml去離子水替代用過(guò)的水。在48小時(shí)結(jié)束時(shí)，從水中將盤(pán)移走，在室溫下空氣干燥48小時(shí)。
用“膨脹法”將胰島素注入干燥的盤(pán)。胰島素被溶解于一定數(shù)量的上述的檸檬酸鹽緩沖液(1mg胰島素/ml檸檬酸鹽緩沖液)中。干燥的盤(pán)放在胰島素溶液中約24小時(shí)。在此期間，盤(pán)吸收約200g胰島素并膨脹，恢復(fù)到干燥前的初始大小。在國(guó)際單位中胰島素單位(IU)，1mg胰島素＝26IU胰島素。
離子交換樹(shù)脂層構(gòu)成如下制作此層的方法基本上是上述的例子中制作粘性聚合物層的方法?；旌衔锇ǎ灾亓坑?jì)，10份甘油，5份線性聚丙烯酰胺(Polysciences，Lnc.Cat.No.2806)，和85份去離子水，添加的同時(shí)進(jìn)行攪拌，50份磺酸陽(yáng)離子交換樹(shù)脂顆粒，顆粒的尺寸為約100微米(鈉型，AG50W-X8，由Bio-Rad出售)。
混合物被涂到選擇性滲透膜Cel Gard3500上，該膜由Hoechst-Celanese公司出售.其孔的大小為0.075×0.25微米。聚合混合物被涂到濕性厚度為2000m。所提供的離子交換層空氣干燥一整夜。
所得到的一面覆蓋著選擇性滲透膜的離子交換樹(shù)脂層被疊置到上面提供的含有胰島素的親水性膠體聚合物層上。
在親水性膠體聚合物層的表面，貼上覆蓋著無(wú)紡織物的粘性層。
裝配好的劑量裝置置于一個(gè)由Feflon聚合物制做的支持物中，在圖F-2中用3表示了其截面。
例2方法重復(fù)例1中的方法，只是用黃體化激素—釋放激素(LHRH)代替重量相同的胰島素，從而提供了一種LHRH一次性劑量裝置。LHRH的pHiso為9.7，而胰島素的pHiso為5.4。
例3根據(jù)例1和例2的方法，對(duì)劑量裝置進(jìn)行了一般性的評(píng)估，如圖3-9所示。
權(quán)利要求
1.一種適合于與經(jīng)皮周期性電離子滲透治療系統(tǒng)的存儲(chǔ)電極可拆卸地組裝在一起的藥物劑量裝置，該劑量裝置被用來(lái)與待電離子滲透治療的無(wú)損皮膚電接觸以便經(jīng)皮輸入系統(tǒng)上有效劑量的且可被經(jīng)皮吸收的量的電離藥物；該劑量裝置包含散布在其內(nèi)的所述電離藥物的溶液，其中具有低于或高于該藥物的pKa或等電位點(diǎn)至少一個(gè)pH單位的電離子滲透治療方面有效的以及生理上可接受的pH值；該劑量裝置適合于當(dāng)向存儲(chǔ)電極施加一個(gè)有效脈沖的Dc電流時(shí)釋放出所述藥物；所述劑量裝置具有以下部件a.一個(gè)大小穩(wěn)定的親水性膠體聚合物第一層，它包括一種其中分布有離子交換樹(shù)脂的親水性聚合物，該樹(shù)脂能夠有效地去除在電離子滲透治療系統(tǒng)工作過(guò)程中由電極產(chǎn)生的離子；b.一層緊密地粘接在親水性聚合物層的頂部表面的選擇性滲透膜，該膜中孔的大小足夠小以防止任何藥物通過(guò)該膜；c.一個(gè)緊密地粘接在選擇性滲透膜的頂面上的親水性膠體聚合物第二層，且其中分布有一種有效劑量的電離藥物溶液，該溶液具有低于或高于藥物的pKa或等電位點(diǎn)至少一個(gè)pH單位的一個(gè)pH值；d.一個(gè)緊密地粘接在親水性膠體聚合物第二層上的薄織物盤(pán)；和e.與薄織物盤(pán)緊密接觸并提供了與待治療個(gè)體的皮膚緊密接觸的一個(gè)粘性聚合物第三層；所說(shuō)的劑量裝置適于被容納在藥物存儲(chǔ)電極中并與該藥物存儲(chǔ)電極的電極限點(diǎn)電接觸。
2.權(quán)利要求1的劑量裝置，其中用于制做聚合物第二層的聚合物為聚丙烯酰胺。
3.權(quán)利要求1的劑量裝置，其中用于制做聚合物第一層的聚合物為聚丙烯酰胺。
4.權(quán)利要求1的劑量裝置，其中的藥物為胰島素。
5.權(quán)利要求1的劑量裝置，其中的藥物為L(zhǎng)HRH。
6.權(quán)利要求1的劑量裝置，其中pH低于或高于藥物的pKa或等電位點(diǎn)的pH少約2個(gè)pH單位。
7.權(quán)利要求1的劑量裝置，其中藥物為胰島素和pH為約3.6。
8.權(quán)利要求1的劑量裝置，其中聚合物第一或第二層中的一個(gè)或二者是用HEMA制做的。
9.權(quán)利要求1的劑量裝置，其中聚合物第一層具有一個(gè)疊置在其表面的薄織物盤(pán)。
10.權(quán)利要求1的劑量裝置，其中劑量裝置具有一個(gè)支持劑量裝置的外殼元件，它適于與所使用的電離子滲透治療系統(tǒng)的存儲(chǔ)電極一起組裝。
11.一個(gè)保護(hù)盒，它容納一個(gè)權(quán)利要求1的劑量裝置，并在存放和運(yùn)輸中保護(hù)劑量裝置。
全文摘要
提供的是便于在電離子滲透經(jīng)皮輸送中使用的一次性劑量裝置，其具有親水性聚合物第一層(28)和第二層(24)，第一層(28)中散布有離子交換樹(shù)脂顆粒，第二層含有電離藥物。第二層(24)靠著粘性層(20)在其表面有一個(gè)薄織物層(18)。聚合物第一和第二層由一個(gè)選擇性滲透膜分開(kāi)。還提供采用了這種新的一次性劑量裝置的相關(guān)裝置和方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1135184SQ94194148
公開(kāi)日1996年11月6日 申請(qǐng)日期1994年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月5日
發(fā)明者Y·W·錢(qián), L·-L·H·陳 申請(qǐng)人:新澤西州州立大學(xué)(拉特格斯)