專利名稱：烏拉皮迪爾緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)于一種烏拉皮迪爾緩釋制劑。
活性物質(zhì)6-(｛3-[4-(鄰-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基｝氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶(簡(jiǎn)稱烏拉皮迪爾Urapidil)是一種已知的治療高血壓和良性前列腺增生的活性物質(zhì)。
由于該藥物在不同個(gè)體身上的藥物動(dòng)力學(xué)很不相同，以及它具有較短的(2.7小時(shí))排出半衰期，使得藥物學(xué)家很難生產(chǎn)出適合于長(zhǎng)期口服治療的制劑，后者總是能保證有效控制血壓水平，但能避免能導(dǎo)致像直立性調(diào)節(jié)障礙這類不想有的副反應(yīng)的峰值血壓水平。尤其期望有這樣一種劑型，它允許完全的每日劑量在一次或最多兩次中服完。這一點(diǎn)在血壓過(guò)高的情況下特別重要，因?yàn)檫@種疾病在患者身上往往不會(huì)產(chǎn)生任何癥狀來(lái)提醒患者服藥。這就是為什么一種有利于患者遵從的劑量形式在治療高血壓時(shí)顯得特別重要的原因。
DE-C3 2336218公開(kāi)了一種口服的儲(chǔ)存藥物的劑型，其中藥物以球形顆粒的形式存在，它的外面包著含有一種不溶的纖維素醚和一種含有游離羧基的有機(jī)化合物所組成的滲透膜。按照這一公開(kāi)說(shuō)明，它可能生產(chǎn)出含有烏拉皮迪爾的緩釋制劑，后者可以在一段長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)在體外基本上與pH無(wú)關(guān)地釋放出活性物質(zhì)。本申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)表明，實(shí)際上可能像所說(shuō)的專利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的那樣來(lái)制備烏拉皮迪爾的緩釋配方，它在體外顯示出的釋放行為使它看起來(lái)適宜于制成每天只服用一次的制劑。但是，在人體內(nèi)進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)研究表明，這種很慢地釋放活性物質(zhì)的制劑的生物藥效降低到不能被接受的低的數(shù)值。例如，在體外于15小時(shí)內(nèi)釋放的制劑在體內(nèi)達(dá)到的生物藥效僅為34%。因此用這種方法只可能生產(chǎn)出一天至少服用兩次的烏拉皮迪爾的儲(chǔ)存藥物的劑型。
本申請(qǐng)人應(yīng)用其它通常的緩釋方法，比如用丙烯酸樹(shù)酯(Eudragit
)(參看Lehmann，Dreher在Pharm.Ind.，31319-322頁(yè)以及409-412頁(yè);Lehmann，Pharm.Ind.，334-41頁(yè))所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)揭示出，這些方法也不可能生產(chǎn)出每天服用一次或兩次的具有可接受的體內(nèi)生物藥效的烏拉皮迪爾制劑形式。
US-A 4629619和US-A 4629620描述了生產(chǎn)涂有多孔膜的緩釋藥片的方法。本申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)表明，用這些方法可能配制出多達(dá)16小時(shí)線性釋放出活性物質(zhì)的烏拉皮迪爾緩釋藥片。在人體內(nèi)進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)研究中測(cè)定的生物藥效是68%，因而仍在可忍受的限度范圍內(nèi)。但是，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這些配方在攝取食物時(shí)顯示出生物藥效的劇烈地降低，因而不能實(shí)際被用來(lái)作為一天僅服用一次或兩次的制劑。
本申請(qǐng)人在EP-A 0275444中公開(kāi)了一種烏拉皮迪爾緩釋配方，其中烏拉皮迪爾是和脂肪二元羧酸一起被合并在小丸劑中，后者再包上腸溶衣。對(duì)于禁食的病人和在少量早餐后的情況下，這種配方能在一段時(shí)間里完全有用地控制血壓水平，這甚至允許病人每天只需服藥一次。但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)在這種情況下如果不控制正常地?cái)z取食物，仍會(huì)發(fā)生生物藥效不可接受地降低。
DE-C2328409公開(kāi)了一種基于滲透泵原理起作用的配方，其中具有有限溶解度的活性物質(zhì)和一種具有滲透活性的物質(zhì)一起，被用帶有供活性物質(zhì)出口的小孔的半透性包罩所圍繞。
由這種配方釋放出活性物質(zhì)的理論是已知的(參見(jiàn)F.Theeuwes，J.Pharm.Sci.，64 1987-1991頁(yè))。這樣，按照這種理論后來(lái)發(fā)現(xiàn)，例如對(duì)于烏拉皮迪爾鹽酸鹽，由于它具有很高的在水中的溶解度(37℃時(shí)為710毫克/毫升)，由這種類型的配方中遭受線性釋放的活性物質(zhì)少于30%，這就是說(shuō)是以零級(jí)速率釋放的。事實(shí)上，重新生產(chǎn)這種類型的配方揭示出與零級(jí)釋放并無(wú)差別。在所說(shuō)的公開(kāi)文獻(xiàn)中已經(jīng)提到，對(duì)于溶解度小于1%重量百分?jǐn)?shù)的活性物質(zhì)，除無(wú)機(jī)鹽以外還可用尿素，肌醇，酒石酸、蔗糖，棉子糖，葡萄糖和a-d-乳糖-水合物等作為有滲透活性的物質(zhì)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用在37℃在水中的溶解度小于30%重量百分?jǐn)?shù)的糖和/或糖醇作為輔助物質(zhì)，即使對(duì)于易溶的烏拉皮迪爾鹽也令人驚奇地可以被制備成按滲透泵原理起作用的劑量形式，后者由于在充分長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)按線性釋放活性物質(zhì)的特性以及它不會(huì)被攝取食物而受影響的高的生物藥效，能非常好地適宜于一天服用一次或兩次。另外還發(fā)現(xiàn)這種緩釋制劑特別適用于治療良性前列腺增生。
于是，本發(fā)明是有關(guān)于一種基于滲透泵原理的烏拉皮迪爾緩釋制劑，其中的活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)一起被作為芯體安置在帶有小孔的半透性包罩中，其特征為它含有一種易溶的烏拉皮迪爾鹽作為活性物質(zhì)，以及一種在水中，在37℃時(shí)溶解度小于30%重量百分?jǐn)?shù)的糖和/或糖醇作為輔助物質(zhì)。
本發(fā)明進(jìn)一步的主題可見(jiàn)于專利權(quán)利要求書(shū)中。
糖和/或糖醇存在的量最好是至少為基于芯體重量的10%重量百分?jǐn)?shù)。
乳糖和/或甘露糖醇最好被用作糖和/或糖醇。
緩釋制劑的組成最好這樣選擇，以使得多于70%重量百分?jǐn)?shù)的烏拉皮迪爾鹽遭受線性釋放。
對(duì)于本發(fā)明的目的，易溶的烏拉皮迪爾鹽意指一種在37℃在水中的溶解度大于300毫克/毫升的烏拉皮迪爾鹽，最好是烏拉皮迪爾鹽酸鹽。
易溶的烏拉皮迪爾鹽與糖和/或糖醇一起，可在通常的輔助物質(zhì)存在條件下，用標(biāo)準(zhǔn)的方法被加工成芯體。合適的輔助物質(zhì)是通常的粘合劑，著色劑，潤(rùn)滑劑和分散劑。合適的粘合劑的實(shí)例有聚乙二醇，明膠，瓊脂，羧基纖維素，聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮。典型的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，硬脂酸鋁，鹵代植物油和滑石。
用于生產(chǎn)半透性包罩的材料對(duì)水是可滲透的，而對(duì)溶解的物質(zhì)則是不可滲透的。這些材料對(duì)于本專業(yè)熟練的技術(shù)人員是已知的，他應(yīng)當(dāng)能在例如基于滲透泵原理的制劑這一領(lǐng)域的許多保護(hù)性權(quán)利要求中找到它們。半透性包罩基本上是惰性的并在由劑量形式服用的時(shí)期內(nèi)保持它的物理和化學(xué)的完整性?！氨３炙奈锢砗突瘜W(xué)的完整性”這一措詞意指半透性包罩保持它的結(jié)構(gòu)并且在劑量形式的生存期間和服用期間不被改變。半透性包罩最好是含有選自纖維素酯，纖維素醚和纖維素酯醚當(dāng)中的一種物質(zhì)。在一個(gè)具體的經(jīng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，半透性包罩含有選自下面這組化合物中的一種物質(zhì)，包括?；w維素，二?；w維素，三?；w維素，纖維素醋酸酯，纖維素二醋酸酯，纖維素三醋酸酯和乙基纖維素。形成半透性包罩的聚合物質(zhì)除了別的以外還有取代程度為1，乙?；繛?1%的纖維素醋酸酯，取代程度為1至2，乙?；繛?1至35%的纖維素二醋酸酯，取代程度為2至3，乙?；繛?5至44%的纖維素三醋酸酯，以及被乙氧基取代的程度為1.5至3，乙氧基含量約為40至50%，粘度范圍在7至100mpa×(7至100cp)或以上的乙基纖維素。在這劑量形式的半透性包罩中纖維素聚合物的量一般在65至100%重量百分?jǐn)?shù)之間。
在半透性包罩上的小孔可用機(jī)械方法鉆孔，或最好是用激光束。開(kāi)孔的直徑可選擇在0.1至0.5毫米之間，最好是在0.2至0.4毫米之間。


圖1是由按本發(fā)明制造的緩釋制劑釋放活性物質(zhì)的曲線。作為比較，圖2和圖3是由不按本發(fā)明制造的緩釋制劑釋放活性的物質(zhì)的曲線。
實(shí)例1把3850克烏拉皮迪爾鹽酸鹽和1925克乳糖混合，并篩濾到GlattWSG 5型流化床噴霧造粒機(jī)的原料容器中。往此混合物上噴霧3升水中含525克Kollidon 25的溶液(BASF AG生產(chǎn)的平均分子量約為25，000的聚N-乙烯基吡咯烷酮)，形成的顆粒在相對(duì)濕度為20-50%的條件下干燥。105克硬脂酸鎂與干燥后的顆粒混合，這些顆粒被壓縮成273毫克的芯體(＝150毫克烏拉皮迪爾)，芯體用涂布有乙?；繛?2%的醋酸纖維素的薄膜涂布，直到膜的厚度達(dá)到52微米為止。在這醋酸纖維素的薄膜包罩上鉆一個(gè)0.3毫米大小的小孔。
釋放過(guò)程用涉水方法(USP XXI)，通過(guò)測(cè)量269納米處烏拉皮迪爾的吸收來(lái)測(cè)定。
活性物質(zhì)從這種類型的藥劑形式中釋放的過(guò)程可參看圖1。
實(shí)例2把110克烏拉皮迪爾鹽酸鹽和55克甘露糖醇混合，并和10Kollidon
25在10克水和10克乙醇混合物中形成的溶液一起揉捏，潮濕的組合物通過(guò)篩孔大小為1.0毫米的濾網(wǎng)成粒，得到的潮濕顆粒在50℃的循環(huán)空氣爐中干燥40分鐘。混入1.5克硬脂酸鎂，然后把顆粒壓制成直徑為6毫米，重量為176.5毫克的芯體。這些芯體用涂布有乙?；繛?2%的醋酸纖維素，Citroflex
2(是Pfizer GmbH，Karlsruhe出售的一種基于檸檬酸酯的增塑劑)和二氧化鈦的薄膜涂布，直到膜的厚度達(dá)到70微米為止。在這醋酸纖維素的薄膜上鉆一個(gè)0.2毫米大小的小孔。
活性物質(zhì)的釋放過(guò)程類似于圖1。
實(shí)例3相反，如果生產(chǎn)的烏拉皮迪爾鹽酸鹽芯體中沒(méi)有乳糖或甘露糖醇(組成110毫克烏拉皮迪爾鹽酸鹽，10毫克Kollidon
25和1毫克硬脂酸鎂)，也按實(shí)例1那樣涂布上醋酸纖維素，則得到的釋放曲線如圖2所示。
在這種情況下，在15小時(shí)后只達(dá)到83.6%的釋放。這表明用這種方法不可能生產(chǎn)出適合于一次或兩次服用的緩釋劑型。
實(shí)例4如果在實(shí)例2中用蔗糖代替甘露糖醇，并用相同的涂布工藝，則得到的釋放曲線如圖3所示。(15小時(shí)后只達(dá)到85%的釋放)。由此可見(jiàn)在水中，在37℃時(shí)的溶解度大于30%重量百分?jǐn)?shù)的糖類不適宜用于生產(chǎn)本發(fā)明的烏拉皮迪爾緩釋劑型。
權(quán)利要求
1.一種基于滲透泵原理的烏拉皮迪爾緩釋制劑，其中的活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)一起被作為芯體安置在帶有小孔的半透性包罩中，其特征為用一種易溶的烏拉皮迪爾鹽作為活性物質(zhì)，用一種在水中，在37℃時(shí)溶解度小于30%重量百分?jǐn)?shù)的糖和/或糖醇作為輔助物質(zhì)。
2.按照權(quán)利要求1所說(shuō)的緩釋制劑，其特征為所用的糖和/或糖醇的用量基于芯體的重量計(jì)算至少為10%重量百分?jǐn)?shù)。
3.按照權(quán)利要求1所說(shuō)的緩釋制劑，其特征為所用的糖或糖醇是乳糖和/或甘露糖醇。
4.按照權(quán)利要求1所說(shuō)的緩釋制劑，其特征為70%重量百分?jǐn)?shù)的烏拉皮迪爾鹽經(jīng)受線性釋放。
5.一種基于滲透泵原理的生產(chǎn)烏拉皮迪爾緩釋制劑的方法，其特征為易溶的烏拉皮迪爾鹽和在水中，在37℃時(shí)溶解度小于30%重量百分?jǐn)?shù)的糖和/或糖醇以及別的通常用于造粒過(guò)程的輔助物質(zhì)一道，被制成顆粒狀并壓制成芯體，后者再用帶有小孔的半透性包罩包上。
6.應(yīng)用權(quán)利要求1中所說(shuō)的緩釋制劑治療良性前列腺增生。
全文摘要
一種基于滲透泵原理的烏拉皮迪爾緩釋制劑，其中的活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)一起被作為芯體安置在帶有小孔的半透性包罩中，其特征為它包含一種易溶的烏拉皮迪爾鹽作為活性物質(zhì)，并包含在水中，在37℃時(shí)的溶解度顯示出小于30％重量百分?jǐn)?shù)的糖和/或糖醇作為輔助物質(zhì)。易溶的烏拉皮迪爾鹽可被制成每天服用一次或兩次的劑型，它特別以具有很高的生物藥效而著稱，并且不會(huì)因?yàn)閿z取食物而被削弱。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1079147SQ9210392
公開(kāi)日1993年12月8日 申請(qǐng)日期1992年5月23日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月27日
發(fā)明者G·本尼迪克特 申請(qǐng)人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司