專利名稱:一種含窩羅可類藥物的經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
本發(fā)明涉及一種含窩羅可類藥物的經(jīng)皮吸收制劑，是一種經(jīng)皮吸收的具有抗發(fā)炎作用的解熱鎮(zhèn)痛劑。
目前于臨床上可使用的非固醇類抗炎藥物依照其結(jié)構(gòu)可區(qū)分為羧酸(carboxylic acid)類，及烯醇酸(enolicoacid)類兩大類?；隰人犷惙枪檀碱惪寡姿幬镌隗w內(nèi)易于被代謝，或易與葡萄糖醛酸(glucuronic acid)結(jié)合而快速地被排除到尿中，因此該類非固醇類抗炎藥物的血中半衰期極短。其中具有窩羅可(oxicam)結(jié)構(gòu)的抗炎劑由于具有在體內(nèi)能快速被吸收，于肝中代謝速率較慢、腎清除率較低的優(yōu)點，頗受歡迎。而排羅可(4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridy)-2H-1，2-benzo-thiazine-3-carboxamide-1，1-dioxide，通用名Piroxicam)為該類非固醇類抗炎藥物中較一般非固醇類抗炎藥物更少副作用者。而窩羅可(oxicam)類的抗炎劑除了排羅可(Piroxicam)外，尚包含異窩羅可(isoxicam)、舒羅可(sudoxicam)、昔挪羅可(cinnoxicam)、帖羅可(tenoxicam)、羅陌可(lomoxicam)。由于此等抗炎、解熱鎮(zhèn)痛劑具有止痛或抗發(fā)炎作用，但無一般諸如呼吸抑制、習(xí)慣性等麻醉藥所存在的不良副作用，所以此類非固醇類抗炎藥物被歸類為非麻醉性止痛藥(Nonnarcotic analgesics)，由于該類藥物具有緩解輕度至中度疼痛，降低上升體溫的解熱作用，以及減輕發(fā)炎癥狀，預(yù)防或緩解痛風(fēng)病癥等效果，臨床上可適用的范圍頗廣排羅可(Piroxicam)的生體可用率依據(jù)Brogden R.N.等人于1981年Drugs第22卷第165-187頁的報告，是一種線性藥動學(xué)性質(zhì)，不論單劑量或多劑量給藥，其血中最高濃度(Cmax)及曲線下面積(AUC)均與劑量成正比。對于老鼠及兔子運用口服、肛門、靜脈注射途徑給藥的實驗結(jié)果顯示，口服給藥幾乎可完全被吸收?；谌跛嵝缘呐帕_可(Piroxicam)于胃中大多呈現(xiàn)非解離態(tài)，經(jīng)Be-nvenisteC.等人于1985年Eur.J.Clin.Pharmacol。第38卷第547-549頁的報告，一般口服給藥后兩小時血中濃度即可出現(xiàn)最高峰，而經(jīng)腸肝循環(huán)的結(jié)果于12小時呈現(xiàn)第二高峰。
近年來制劑學(xué)上為促使藥品的吸收途徑可不經(jīng)腸胃道及肝臟，以避免初渡效應(yīng)或引發(fā)胃腸道不適的缺點，并達(dá)到血中濃度變化小，即使治療指數(shù)低的藥物類別亦能運用而開發(fā)各種劑型。其中的經(jīng)皮輸藥系統(tǒng)是一種可對照性的藥物輸送系統(tǒng)(drug delivery system)，既能持續(xù)對照藥物的釋出，使藥物穿透表皮進(jìn)入微血管，經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)治療標(biāo)的區(qū)而產(chǎn)生療效的目的。且可對照性的藥物輸送系統(tǒng)更能達(dá)到使用方便，貼在皮膚上并能隨時撕去，不致于發(fā)生藥物突然大量釋出的危險性。以及可減少給藥次數(shù)，半夜不需起床服藥的優(yōu)點。一般成年人皮膚總面積約為2M2，而微血管的血流量為全身三分之一，因此經(jīng)皮輸藥系統(tǒng)為一種具有潛力的給藥途徑。
基于經(jīng)皮輸藥系統(tǒng)亦受藥物理化性質(zhì)，如分配系數(shù)、分子量大小、濃度、分子極性；或是經(jīng)皮輸藥系統(tǒng)本身理化性質(zhì)，如基劑極性、藥物于基劑的溶解度、系統(tǒng)內(nèi)組成成分、基劑的黏度；以及皮膚的生理及病理狀況，如角質(zhì)層儲存效應(yīng)、皮膚表面脂質(zhì)膜、皮膚水合程度，皮膚溫度，貼在皮膚部位的差異性，皮膚外傷，病理傷害和藥物在皮膚內(nèi)代謝狀態(tài)等因素所影響。目前經(jīng)皮吸收輸藥系統(tǒng)所遭遇到的難題為缺乏強力且安全的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
近年來醫(yī)學(xué)發(fā)展很快，人們對東方醫(yī)學(xué)的評價也有了明顯的提高，例如日本厚生省在1975年就同意將210種中藥復(fù)方運用于國民健康保險.中藥治病所采用方式有汗、吐、泄、下、托、補、和、解等類復(fù)方方劑，經(jīng)調(diào)查此等復(fù)方中，甘草的出現(xiàn)頻率最高占71.4％，其后依序為生姜占42.9％、茯苓占35.2％、芍藥占32.9％、大棗占31.9％而桂枝占29.5％等。而且日本厚生省國民醫(yī)藥集第二修訂版注解中收載的93種復(fù)方處方，其中甘草仍是出現(xiàn)頻率最高的中藥，第2位是生姜，前面6位順序的生藥與上述情況相近，而6位以下的順序也運用于國民健康保險中藥復(fù)方的頻率相似。
中藥復(fù)方中使用頻率較高藥材如甘草(Glycyrrhizaeadix)、桂皮(Cinnamoni Cortex et caulis)、安息香(enzoinum)、姜(Zingiberis Rhizoma)、大棗(Zizyphiructus)、莪術(shù)(ZedoariaeRhizoma)、辛夷(Magnoliae Flos)、茴香(FoeniculiFructus)、小豆蔻(Cardamomi Fructus)、桉葉(Eucalypti Folium)、花椒(Zanthoxyli Fructus)、忽布(Lupuli Strobilus)、厚樸(Magnoliae Cortex)、蛔萵花(Cinae Flos)、紫蘇葉(Perillae Herba)、擷草根(Valerianae Radix)、細(xì)辛(Asari Herba cum Radice)、白豆寇(Amomi Cardamomi Fructus)、肉豆蔻(Myristioae Semen)、薄荷(Menthae Herba)、毛地黃葉(Digitales Folium)、安息香(Benzoinum)、山茱萸(CorniFructusus)、胡椒(Piperis Fructus)、茯苓(Hoeten)、豬苓(Polyporus)、麥角(Ergota)、麻黃(Ephedrae Herba)、桔梗(Platycodi Radix)、丁香(Caryophylli Fios)、蟾酥(Bufonis Venenum)、荊芥(SchizonepetaeHerab)、陳皮(Oitri Exocarpium)、枳實、大黃(Rhei Rhizoma)、檳榔子(Arecae Semen)、兒茶(Gambir)等藥材，由于產(chǎn)地、采收季節(jié)的差異，已知某些成份的含量或許有所不同，甚至于含有完全相左成份的情形。
上述這些藥材的單帖類配醣體、三類配醣體、三類皂、鞣質(zhì)、精油成份，均具有生理活性。如三類皂有界面活性的性質(zhì)，可降低皮膚表面張力，協(xié)助藥物經(jīng)由皮膚到達(dá)較深層的組織，增加其穿透及治療效果。精油、甘草酸和甘草次酸在體外試驗中均有消炎作用，甘草酸和甘草次酸在體外試驗中均有消炎作用，甘草酸和甘草次酸對腳掌腫脹(pawswelling)有抑制能力。
本發(fā)明的目的在于提供一種強力而且安全的含窩羅可類藥物的經(jīng)皮吸收制劑，參照所附圖表，說明如下以常用純中藥藥引子作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，依照比例組合為一種含純中藥藥引子的抗發(fā)炎、解熱鎮(zhèn)痛經(jīng)皮吸收劑；其中包括0.1％至30％的抗發(fā)炎、解熱鎮(zhèn)痛劑，2％至30％的純中藥藥引子，及必須的經(jīng)皮吸收賦形劑。
本發(fā)明“窩羅可類(oxicam)的經(jīng)皮吸收制劑”是包括0.1％至30％的抗發(fā)炎解熱鎮(zhèn)痛劑，0.1％至30％的純中藥藥引子，及必須的經(jīng)皮吸收賦形劑。其中所述的賦形劑含量17％至25％，賦形劑的組成按重量百分比為9.1％羧甲基纖維素鈉(OMC Na)與90.9％乙二醇(EG，Ethyleneglycol)。本發(fā)明形成的制劑包括軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、乳劑、乳膠劑、貼劑、噴霧劑局部投藥制劑。本發(fā)明主成份的抗發(fā)炎解熱鎮(zhèn)痛劑是指窩羅可(oxicam)的抗發(fā)炎、解熱鎮(zhèn)痛劑其結(jié)構(gòu)如
圖1所示包括排羅可(Piroxicam)、舒羅可(sudoxicam)、帖羅可(tenoxicam)、異窩羅可(isoxicam)、昔挪羅可(cinnoxicam)、羅陌可(lomoxicam)、其中較適宜之化合物為排羅可(Piroxicam)、異窩羅可(isoxicam)、
本發(fā)明采用的體外經(jīng)皮試驗的方法，包括傳統(tǒng)式經(jīng)皮吸收裝置(manual)及自動吸收裝置(Auto-UV)；傳統(tǒng)式經(jīng)皮吸收裝置，系一種如圖2所示直立式經(jīng)皮穿透槽(Franz Cell)，其構(gòu)造為一組直立式且上下可分離的雙層玻璃容器。下層容器充填定量含0.2M磷酸緩沖液，底部放置攪拌石以產(chǎn)生600rpm之?dāng)嚢栊Ч?。?nèi)外壁間的夾層以循環(huán)水流維持恒定的溫度，上層容器內(nèi)放置0.5ml或0.5g不同劑型的檢品，上、下二層間夾著實驗設(shè)計動物的皮膚，如兔子腹部皮膚、裸鼠(nudemice)腹部皮膚及人類小腿皮膚作為滲透障壁，利用金屬固定夾加以固定。由取樣口(sampling port)定時抽取200μl的酸緩沖液樣品，并立即添加同量的磷酸緩沖液于容器內(nèi)，以維持固定的溶液量。每次所取的樣品再加入內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)品100μL×30μg/ml的異窩羅可(isoxicam)，以高壓液態(tài)層析法(HPLC)分析檢品的含量，依校正曲線換算出藥品的穿透量，可判斷制劑中釋出程度。
而自動經(jīng)皮吸收裝置(Auto-UV)是結(jié)合上述傳統(tǒng)式經(jīng)皮吸收裝置與紫外光流動槽而成；其經(jīng)皮穿透槽為一組直立式且上下可分離的雙層特氟龍容器，其底部玻璃視窗用以檢視是否有氣泡流滯。其下端容器連接一個多槽泵(multichannel cassette pump)以便使定量的30％二甲基磺酸(DMSO)磷酸緩沖溶液循環(huán)于經(jīng)皮穿透槽(flow-throughdiffusion cell)及紫外光流動槽(UV flow-cell)之間，并定時由電腦偵測紫外光吸光值(UV)，加以記錄和計算結(jié)果。經(jīng)皮穿透槽放置于不銹鋼的浴槽中，以保持恒溫32℃。容器上端內(nèi)置入0.5ml或0.5g不同劑型的樣品，上端的開口則以保鮮膜覆蓋；每次實驗均以一組空白測定紫外光吸收值(UV)為基準(zhǔn)。
本發(fā)明對于排羅可構(gòu)造同類型抗發(fā)炎、解熱鎮(zhèn)痛劑藥物分別選擇不同種類不同比例的純中藥藥引子作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。所謂純中藥藥引子是選自齊墩果酸(Oleanolicacid)、桂皮酸(Transcinnamicacid)、甘草酸(Glycyrrhizin)、月桂烯(β-myrcene)、trans-桂皮醛(trans-cinnamaldehyde)、桉葉素(Cineole)、松油醇(Terpineol)、白樺酯酸(betulin)、異兒茶精(epicatechin)、月桂醇(laurylalcohol)、麥角固醇(ergosterol)、塔酚(terphenyl)、蒎烯(Pinene)、檸檬烯(limonene)、毛地黃皂(digitonin)、乙基肉豆蔻酸酯(ethyl myristate)、熊果酸(ursolic acid)以及界面活性劑吐恩(Tween 80)的任一種，或并用其中二種以上純中藥藥引子。而此等純中藥藥引子分別存在于各種藥材，例如蒎烯存在于桉葉，而其結(jié)構(gòu)尚可區(qū)分為α-型與β-型，據(jù)報導(dǎo)其中分別有所謂(-)-a、(+)-α以及(+)-β，于藥材中可能僅含其中一種，亦可能含不同型態(tài)的蒎烯。于擷草根、白豆蔻、厚樸等中藥含有α-型與β-型；于細(xì)辛、胡椒等中藥含有β-型，于紫酥葉、薄菏、姜等中藥含有α-型；于蛔萵花含有(-)-α-型；于肉豆蔻含有(+)-α-型以及(+)-β-型；于茴香含有(+)-α型。桂皮酸存在于安息香；桂皮醛存在于桂皮。桉葉素存在于姜、小豆蔻、白豆蔻、桉葉、辛夷、莪術(shù)等中藥，結(jié)構(gòu)上可區(qū)分為1，8-結(jié)構(gòu)或1，4-結(jié)構(gòu)，其中1，8-結(jié)構(gòu)存在于白豆蔻、小豆蔻、桉葉、辛夷，而1，4-結(jié)構(gòu)存在于莪術(shù)；甘草酸存在于甘草；月桂烯存在于白豆蔻、忽布等中藥，其結(jié)構(gòu)有所謂β-型，β-型存在于姜。齊墩果酸存在于連翹、山茱萸、丁香、大棗等中藥；松油醇存在于蛔萵花、擷草根、桉葉，且松脂醇的結(jié)構(gòu)亦區(qū)分為α型、β型與(+)-α型，其中α型存在于肉豆蔻、擷草根；(+)-α-型存在于小豆蔻。檸檬烯存在于厚樸、小豆蔻、茴香及花椒等中藥，其結(jié)構(gòu)區(qū)分為(+)-型、(-)-型與d-型，而(+)-型存在于肉豆寇、紫酥葉、荊芥，(-)-型存在于薄荷，d-型存在于陳皮、枳實。異兒茶精結(jié)構(gòu)區(qū)分為(+)-型、(-)-型，其中(-)-型存在于桂皮、大黃、檳榔子，(+)-型存在于兒茶。白樺酯酸存在于桔梗。麥角固醇存在于茯苓、豬苓、麥角及蟾酥等中藥；毛地黃皂存在于毛地黃葉。
本發(fā)明以羧酸甲基酯纖維素鈉(CMC Na)與乙二醇(EG)為基劑添加各種純中藥藥引子的4％排羅可凝膠劑(Gel)，進(jìn)行裸鼠腹部皮體外經(jīng)皮吸收穿透實驗顯示于72小時的平均單位面積穿透累積量如表3所示，與不含任何純中藥藥引子的對照組(G1)比較如圖3所示，含松油醇處方可產(chǎn)生最好的經(jīng)皮吸收效果，如含20％松油醇處方(G16)的促進(jìn)穿皮效果為對照組的27.6倍，其次含10％松油醇的處方(G11)為對照組的25.9倍，含15％松油醇處方(G13)為對照組的25.4倍，含10％月桂烯(β-myrcene，下同)并混合同量松油醇的處方(G12)為對照組的22.6倍；該等制劑單位面積穿透量于對照組(G1)為259.3μg/cm2，G16處方為7160.1μg/cm2，G11處方為6716.2μg/cm2，G13處方為6574.2μg/cm2，而G12處方為5846.9μg/cm2。
含相同純中藥藥引子的排羅可凝膠劑，其“藥引子”不同濃度對于經(jīng)皮吸收的影響情形如圖4所示，月桂烯作為“藥引子”以含15％的G10處方單位面積穿透量為1977.5μg/cm2，其與對照組(G1)穿透量259.3μg/cm2相較呈現(xiàn)7.6倍的促進(jìn)效果，而含松油醇20％的處方(G16)有27.6倍的促進(jìn)效果。而更一步發(fā)現(xiàn)含單一“藥引子”10％松油醇的G11處方于裸鼠腹部皮所產(chǎn)生的促進(jìn)效果如圖5所示，比搭配他種中藥“藥引子”的處方G12呈現(xiàn)較佳的促進(jìn)效果。
于兔子腹部皮的穿透試驗如表4與圖6所示，于72小時的平均單位面積穿透累積量與不含任何純中藥藥引子的對照組(G1)比較，含松油醇處方可產(chǎn)生最好的經(jīng)皮吸收效果，如含20％松油醇處方G16的促進(jìn)穿皮效果為對照組的153.6倍，其次為含30％松油醇的處方(G32)為對照組的149.7倍，含10％松油醇處方(G11)為對照組的128倍，含10％松油醇并混合15％月桂烯的處方(G18)為對照組的116.9倍，含10％松油醇并混合同量月桂烯的處方(G12)為對照組之77.5倍；該等制劑單位面積穿透量於對照組(G1)為48.2μg/cm2，G16處方為7591.6μg/cm2，于G32處方為7211μg/cm2，G11處方為6165.2μg/cm2，而G18處方為5631μg/cm2，而G12處方為3730.8μg/cm2。
含相同純中藥藥引子的排羅可凝膠劑，其藥引子不同濃度對于經(jīng)皮吸收的影響情形如圖7所示，松油醇作為藥引子以含20％的G16處方單位面積穿透量與對照組(G1)相較呈現(xiàn)153.6倍的促進(jìn)效果，而含30％松油醇的處方(G32)呈現(xiàn)有149.7倍的促進(jìn)效果。更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)含單一藥引子10％松油醇的G11處方于兔子腹部皮所產(chǎn)生的促進(jìn)效果如圖6-C所示，比搭配他種中藥藥引子的處方G12或G18均呈現(xiàn)較佳的促進(jìn)效果。
排羅可于凝膠劑中其添加濃度不同對于經(jīng)皮吸收的影響情形如表5和圖8所示，含5％排羅可的G25處方單位面積穿透量為96.1μg/cm2，其與對照組(G1)穿透量45.2μg/cm2相較呈現(xiàn)2倍的促進(jìn)效果，而與含2％的處方(G23)穿透量61.8μg/cm2相較呈現(xiàn)有1.6倍的促進(jìn)效果。
比較不同接受相對于排羅可經(jīng)皮穿透量的影響，分別將含20％松油醇處方(G16)使用酸堿度(PH)7.4的磷酸緩沖液以及混合30％二甲基磺酸的緩沖液，于兔子腹部皮進(jìn)行穿透試驗。結(jié)果如圖9所示，不論處方G1或G16接受相中是否含有30％二甲基磺酸對于穿透效果沒有統(tǒng)計上顯著差異性。
于人類腿部皮膚的穿皮試驗如表6與圖10所示，以處方G16含20％松油醇的效果最好，其單位面積穿透量相較于對照組(G1)為8.8μg/cm2，G16處方達(dá)161.4μg/cm2為對照組的18.4倍；G12處方達(dá)110.2μg/cm2為對照組(G1)的12.5倍，G8處方單位面積穿透量為55.1μg/cm2為對照組(G1)的6.3倍。更發(fā)現(xiàn)含單一藥引子20％松油醇的G16處方于人類腿部皮膚產(chǎn)生的促進(jìn)效果比搭配他種純中藥藥引子處方G12呈現(xiàn)較佳的促進(jìn)效果。不同接受相對于排羅可經(jīng)皮穿透量的影響性，經(jīng)比較如圖11所示不論處方G1或G16所置放接受相中是否含有30％二甲基磺酸對于穿透效果沒有統(tǒng)計上顯著差異性。含單一藥引子20％松油醇的G16處方中添加20％二甲基磺酸對于穿透效果沒有統(tǒng)計上顯著差異性。含單一藥引子20％松油醇的G16處方中添加20％二甲基磺酸于人體腿部皮膚產(chǎn)生經(jīng)皮穿透量的影響性，結(jié)果如圖12所示，加入20％二甲基磺酸比未加入的G16處方穿透效果還差。
選擇不含純中藥藥引子的凝膠劑G1為對照組，含10％月桂烯處方G8，含10％月桂烯與同量松油醇處方G12及20％松油醇處方G16等四種制劑分別于裸鼠腹部皮(I)、兔子腹部皮(II)及人類腿部皮膚(III)比較體外穿透效應(yīng)，結(jié)果如圖13及表7-A所示，72小時置放于酸堿度7.4的磷酸緩沖液內(nèi)，裸鼠皮單位面積穿透累積量該對照組(G1)及G8、G12、G16依次為人類腿部皮膚的29.5倍、15.9倍、53倍及44.4倍；于兔皮72小時單位面積穿透累積量為人類腿部皮膚的5.5倍、6.2倍、33.8倍及47倍。顯示裸鼠腹部皮為人類腿部皮膚的16-53倍；兔皮為人類腿部皮膚的5-47倍。此外于圖14及表7-B所示，對照組G1凝膠劑，含20％松油醇處方G16制劑72小時置放于含有30％二甲基磺酸緩沖液內(nèi)，兔皮單位面積穿透累積量為人類腿部皮膚的0.5倍、14倍。
選擇對照組G1及含20％松油醇處方G16制劑于兔子腹部皮運用全自動經(jīng)皮吸收裝置(Auto-UV)，并和傳統(tǒng)方法比較于72小時的平均單位面積穿透累積量，結(jié)果如圖15所示，處方G1和G16于全自動系統(tǒng)依次為90.5μg/cm2，72μg/cm2(80倍)。雖然圖中顯示傳統(tǒng)系統(tǒng)G16的促進(jìn)效果有些微差異；但在處方G1的差異性并無統(tǒng)計上意義。比較其間的相關(guān)性，如圖16所示其線性關(guān)系相當(dāng)良好，所以運用全自動經(jīng)皮吸收裝置系統(tǒng)具有其特異性。
分別使用帖羅可及異窩羅可添加于羧酸甲基酯纖維素鈉與乙二醇基劑為對照組，比較添加含20％松油醇處方于含30％二甲基磺酸的緩沖液，進(jìn)行兔子腹部皮的穿透試驗。如表8所示運用全自動系統(tǒng)獲得72小時穿皮吸收情形，帖羅可平均單位面積的穿透累積量為7276.5μg/cm2為對照組84.3μg/cm2的86.3倍。異窩羅可平均單位面積穿透累積量為6928.9μg/cm2為對照組372.8μg/cm2的18.6倍?？芍景l(fā)明對于其他窩羅可藥物亦具有顯著的經(jīng)皮吸收促進(jìn)效果。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收劑所適用的賦形劑包括乙烯二醇、羧酸甲基酯纖維素鈉、甘油，及次乙基乙二醇等習(xí)用于經(jīng)皮吸收劑型的賦形劑。而所稱之經(jīng)皮吸收劑型是凡稱可經(jīng)皮膚、黏膜吸收的軟膏劑、懸浮劑、凝膠劑、溶液劑、噴霧劑、貼劑局部投藥制劑。
實施例1精確稱取0.4kg排羅可溶於2kg乙二醇(ethylene glycol，EG)中混勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉(CMC Na)溶於水中混合均勻，再將二者於研缽中混合均勻并添加適量水分至全量為10kg。
實施例2精確稱取0.4kg排羅可、0.2kg的甘草酸溶於2kg乙二醇(EG)中混勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素納(CMC Na)溶於水中混合均勻，再將二者於反應(yīng)釜中混合均勻并添加適量水分至全量為10kg。
實施例3稱取0.2kg齊墩果酸，0.1kg排羅可溶于2kg乙二醇混勻，再稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉在水中混勻，再將二者于反應(yīng)釜中混勻，添加7.59kg水混勻。
實施例4稱取0.2kg白樺酯酸，0.5kg排羅可，溶于2kg乙二醇混勻，再稱取0.2kg羧酸纖維素鈉在水中混勻，再將二者于反應(yīng)釜中混勻，添加7.1kg水混勻。
實施例5稱取0.2kg熊果酸，0.4kg排羅可溶于是1.54kg乙二醇混勻，再稱取0.16kg羧酸甲基纖維素鈉在水中混勻，再將二者于反應(yīng)釜中混勻，添加7.7kg水混勻。
實施例6稱取0.2kg毛地黃皂，3kg排羅可溶于2.27kg乙二醇混勻，再稱取0.23kg羧酸甲基纖維素鈉在水中混勻，再將二者于反應(yīng)釜中混勻，添加4.3kg水混勻。
實施例7稱取0.2kg trans-桂皮酸，0.4kg排羅可溶于2kg乙二醇中混勻，再稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混勻，再將二者于反應(yīng)釜中混勻，添加7.2kg水混勻。
實施例8稱取0.4kg排羅可、0.5kgtrans-桂皮醛溶于2kg乙二醇中混合均。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中混合均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例9稱取0.4k排羅可、0.5kg異兒茶精溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中混合均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例10稱取0.4kg排羅可，0.5kg蒎烯溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例11稱取0.4kg排羅可.0.5kg月桂烯溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例12稱取0.4kg排羅可，1kg月桂烯溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例13稱取0.4kg排羅可，1kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例14稱取0.4kg排羅可，1kg乙基肉豆蔻酸酯溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例15稱取0.4kg排羅可，1kg麥角固醇溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例16稱取0.4kg排羅可，1kg檸檬烯溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例17稱取0.4kg排羅可，1kg塔酚溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例18稱取0.4kg排羅可，1kg月桂醇溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例19稱取0.4kg排羅可，1kg桉葉素溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例20稱取0.4kg排羅可，1kg吐恩溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例21稱取0.4kg排羅可，1.5kg月桂烯溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例22稱取0.4kg排羅可，1.5kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例23稱取0.4kg排羅可，2kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例24稱取0.4kg排羅可，2kg桉葉素溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例25稱取0.4kg排羅可，3kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例26稱取0.4kg排羅可，1kg月桂烯并且混合同量松油醇溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例27稱取0.4kg排羅可，1kg乙基肉豆蔻酸酯混合同量松油醇溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例28稱取0.4kg月桂烯混合1kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均勻。另稱取0.2kg羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜中攪拌均勻，并添加適量水至全量為10kg。
實施例29精確稱取0.4kg的帖羅可溶于2kg的乙二醇中混勻。另稱取0.2kg的羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜內(nèi)混合均勻并添加適量水分至全量10kg。
實施例30精確稱取0.4kg的異窩羅可溶于2kg的乙二醇中混勻。另稱取0.2kg的羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜內(nèi)混合均勻并添加適量水分至全量為10kg。
實施例31精確稱取0.4kg的異窩羅可、2kg的松油醇溶于2kg的乙二醇中混勻。另稱取0.2kg的羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜內(nèi)混合均勻并添加適量水分至全量為10kg。
實施例32精確稱取0.4kg的帖羅可、2kg的松油醇溶于2kg的乙二醇中混勻。另稱取0.2kg的羧酸甲基纖維素鈉溶于水中混合均勻，再將二者于反應(yīng)釜內(nèi)混合均勻并添加適量水分至全量為10kg。
實施例33于體外經(jīng)皮穿透試驗裝置的上、下二層間夾著人體皮膚、兔皮以及雌性7至9周大的(ICR)裸鼠皮膚皮作試驗皮膚(膜)材料，利用金屬固定夾加以固定。以各種經(jīng)皮吸收劑型進(jìn)行72小時的穿透試驗，而于各設(shè)定時間由取樣口抽取200μl，添加0.05M磷酸緩沖劑成為樣品溶液，經(jīng)高壓液態(tài)層析法(HPLC)分析主成份的含量，依校正曲線換算出藥品穿透量，并判斷各制劑的釋出程度。
上述實施例中的窩羅可類藥物均可用窩羅可類藥物中的任何一種藥物替代。
表例說明表1作為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑中藥藥材表2A.制劑的組成 B.制劑的組成表3裸鼠腹部皮經(jīng)皮吸收穿透累積量及動力參數(shù)表4兔子腹部皮經(jīng)皮吸收穿透累積量及動力參數(shù)表5不同濃度排羅可于兔子腹部皮經(jīng)皮吸收穿透累積量及動力參數(shù)表6人類腿部皮膚皮經(jīng)皮吸收穿透累積量及動力參數(shù)表7四種制劑于不同皮膚的經(jīng)皮吸收穿透累積量及動力參數(shù)A.酸堿度7.4的磷酸緩沖液接受相B.30％二甲基磺酸的緩沖液接受相表8不同窩羅可藥物于兔子腹部皮經(jīng)皮吸收穿透累積量及動力參數(shù)圖示說明圖1窩羅可構(gòu)造的抗發(fā)炎解熱鎮(zhèn)痛劑1為排羅可，2為帖羅可，3為異窩羅可，4為羅陌可，5為昔挪羅可，6為舒羅可。圖2體外經(jīng)皮穿透試驗裝置(1)空氣②檢品(3)透皮吸收區(qū)(4)皮膚(膜)(5)接收槽(6)出水口(7)循環(huán)水流(8)滲透瓶(9)入水口(10)磁石(11)取樣口圖3A純中藥藥引子于裸鼠腹部皮經(jīng)皮吸收G6含5％ trans-桂皮醛，G7含2％ trans-桂皮酸，G4含5％蒎烯，G5含2％齊墩果酸，G2含2％甘草酸，G1對照組。圖3B純中藥藥引子于裸鼠腹部皮經(jīng)皮吸收G17含10％檸檬烯，G29含10％月桂醇，G8含10％月桂烯，G3含5％月桂烯，G9含2％白樺酯酸，G1對照組。圖3C純中藥藥引子于裸鼠腹部皮經(jīng)皮吸收G16含20％松油醇，G13含15％松油醇，G11含10％松油醇，G12含10％月桂烯+10％松油醇，G10含15％月桂烯G1對照組。圖4A于裸鼠腹部皮經(jīng)皮吸收G10含15％月桂烯，G8含10％月桂烯，G3含5％月桂烯，G1對照組圖4B于裸鼠腹部皮經(jīng)皮吸收G16含20％松油醇，G11含10％松油醇，G13含15％松油醇，G1對照組圖5單一或搭配不同純中藥藥引子于裸鼠腹部皮經(jīng)皮吸收G11含10％松油醇，G12含10％月桂烯+10％松油醇，G8含10％月桂烯G1對照組圖6A于兔子腹部皮經(jīng)皮吸收G7含2％ trans-桂皮酸，G19含10％麥角固醇，G15含10％塔酚，G14含5％異兒茶精G1對照組圖6B于兔子腹部皮經(jīng)皮吸收G28含10％吐恩，G31含2％桉葉素，G21含2％毛地黃皂，G30含10％桉葉素G1對照組圖6C于兔子腹部皮經(jīng)皮吸收G11含10％松油醇，G26含10％乙基肉豆蔻酸酯，G12含10％月桂烯+10％松油醇，G18含10％月桂烯+15％松油醇，G8含10％月桂烯G1對照組，G27含10％月桂烯+10％乙基肉豆蔻酸酯圖7不同濃度的相同純中藥藥引子于兔子腹部皮經(jīng)皮吸收G16含20％松油醇，G32含30％松油醇，G11含10％松油醇，G1對照組圖8不同濃度的排羅可的凝膠劑于兔子腹部皮經(jīng)皮吸收G25含5％排羅可，G23含2％排羅可，G24含3％排羅可，G22含1％排羅可，G1對照組圖9將含20％松油醇處方使用不同接受相緩沖液，于兔子腹部皮穿透試驗G1對照組(接受相為酸堿度7.4的磷酸緩沖液)G16含20％松油醇(接受相為酸堿度7.4的磷酸緩沖液)G1對照組(接受相為30％二甲基磺酸的緩沖液)G16含20％松油醇(接受相為30％二甲基磺酸的緩沖液)圖10不同濃度的相同純中藥藥引子于人類腿部皮膚經(jīng)皮吸收G16含20％松油醇，G12含10％月桂烯+10％松油醇，G8含10％月桂烯，G1對照組圖11將含20％松油醇處方使用不同接受相為緩沖液，于人類腿部皮膚穿透試驗G1對照組(接受相為30％二甲基磺酸的緩沖液)G16含20％松油醇(接受相為30％二甲基磺酸的緩沖液)G16含20％松油醇(接受相為酸堿度7.4的磷酸緩沖液)G1對照組(接受相為酸堿度7.4的磷酸緩沖液)圖12含松油醇、二甲基磺酸于人類腿部皮膚經(jīng)皮吸收G16……含20％松油醇G16……含20％松油醇混合同量二甲基磺酸圖13A于不同皮膚的經(jīng)皮吸收G1處方(I)裸鼠腹部皮(II)兔子腹部皮(III)人類腿部皮膚圖13B于不同皮膚的經(jīng)皮吸收含10％月桂烯G8處方(I)裸鼠腹部皮(II)兔子腹部皮(III)人類腿部皮膚圖13C于不同皮膚的經(jīng)皮吸收含10％月桂烯+10％松油醇G12處方(I)裸鼠腹部皮(II)兔子腹部皮(III)人類腿部皮膚圖13D于不同皮膚的經(jīng)皮吸收含20％松油醇G16處方
(I)裸鼠腹部皮(II)兔子腹部皮(III)人類腿部皮膚圖14A于不同皮膚的經(jīng)皮吸收(接受相為30％二甲基磺酸的緩沖液)含20％松油醇的G16(I)兔子腹部皮 (II)人類腿部皮膚圖14B于不同皮膚的經(jīng)皮吸收(接受相為30％二甲基磺酸的緩沖液)G1處方(I)人類腿部皮膚 (II)兔子腹部皮圖15全自動經(jīng)皮吸收裝置和傳統(tǒng)方法的經(jīng)皮吸收G1對照組(傳統(tǒng)方法經(jīng)皮吸收裝置)G16含20％松油醇(傳統(tǒng)方法經(jīng)皮吸收裝置)G1對照組(全自動經(jīng)皮吸收裝置)G16含20％松油醇(全自動經(jīng)皮吸收裝置)圖16A不同抗炎藥物于兔子腹部皮膚的經(jīng)皮吸收1帖羅可 2帖羅可+含20％松油醇圖16B不同抗炎藥物于兔子腹部皮膚的經(jīng)皮吸收1異窩羅可+含20％松油醇 2異窩羅可圖17窩羅可類全自動經(jīng)皮吸收裝置分析與HPLC分析的相關(guān)性1排羅可 2異窩羅可 3貼羅可圖17A1排羅可高壓液相層析的吸收峰高度比圖17B2異窩羅可高壓液相層析的吸收峰高度比圖17C3帖羅可高壓液相層析的吸收峰高度比表1名稱 來源生藥 M.I.
No.吐恩 7559月桂醇 3851甘草酸 甘草 4401按葉素 辛夷、郁金、番紅花 3402月桂烯 忽布、白豆蔻、姜 6243蒎烯 蛔蒿花、擷草根、薄荷、紫 7414蘇葉、大棗、胡椒、厚樸、辛夷、白豆蔻、姜、香附子、番紅花齊墩果酸 連翹、山茱萸、丁香、大棗 6787熊果酸 熊果葉、山茱萸、大棗 9802trans-桂皮醛 桂皮 2298trans-桂皮酸 安息香 2300松脂醇 蛔蒿花、擷草根、小豆蔻 9103異兒茶精 桂皮、檳榔子、麻黃白樺酯酸 桔梗 1212檸檬烯 荊芥、枳實、花椒 5371塔酚毛地黃皂 毛地黃 3144乙基肉豆蔻酸酯 6246麥角固醇 麥角、苻苓、豬苓、蟾酥 3607注M.I.Merck Index表2A
表2B
表3
注***p∠0.001 **p∠0.01 *p∠0.05表4
注***p∠0.001 **p∠0.01 *p∠0.05表5
表6
注***p∠0.001 **p∠0.01 *p∠0.05表7A
表7B
表8
注***p∠0.0001Piroxicam排羅可；Isoxicam異窩羅可；Tenoxicam帖羅可。
權(quán)利要求
1.一種含窩羅可類藥物的經(jīng)皮吸收制劑，各組成按重量百分比為排羅可為1％～30％，或帖羅可4％，或異窩羅可4％；經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑2％～30％；賦形劑為17％～25％；上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑任選自甘草酸、齊墩果酸、桂皮酸、反式桂皮醛、桉葉素、白樺酯酸、松油醇、異兒茶精、麥角固醇、塔酚、蒎烯、檸檬烯、毛地黃皂、乙基肉豆蔻酸酯、熊果酸、月桂烯；或選用界面活劑吐恩。
2.按照權(quán)利要求
1所述的一種含窩羅可類藥物的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于；所說的賦形劑的組成按重量百分比為90.9％乙二醇和9.1％羧酸甲基纖維素鈉。
專利摘要
本發(fā)明包括(0.1-30)%的窩羅可類，(2-30)%的純中藥藥引子，及必須的經(jīng)皮吸收賦形劑所制備的?？拱l(fā)炎經(jīng)皮吸收劑具有改善該類藥物對于胃腸障礙副作用的效果。于裸鼠皮膚、兔子皮膚及人類皮膚72小時的平均單位面積穿透累積量之實驗?zāi)Ｊ?，證實含20%松油醇處方的促進(jìn)穿皮效果為對照組的157.6倍。
文檔編號A61P29/00GKCN1108155SQ96109837
公開日2003年5月14日 申請日期1996年9月20日
發(fā)明者胡幼圃 申請人:胡幼圃, 陳介甫導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (1),