專利名稱:一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配制品，具體涉及以中藥為原料制成的原位凝膠劑。
背景技術(shù)：
隨著生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增大，頭痛的發(fā)病率已呈現(xiàn)出不斷上升的態(tài)勢，已成為困擾現(xiàn)代人的常見病。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國成年人頭痛的患病率達(dá)7.7% 18. 7%，其中女性患者比男性患者多3 4倍，而且多數(shù)處于青春期。周期性頭痛發(fā)作會使人疲憊不堪，從經(jīng)濟(jì)角度來說，由于幾天不能正常工作，生產(chǎn)率降低，給病人和社會帶來了巨大負(fù)擔(dān)。全世界抗頭痛藥物市場的增長是快速的，1991年全球抗頭痛藥物銷售額為3億美元，到1997年已接近15億美元，1993 2000年的年均增長率達(dá)40%。
中國是世界中藥大國，在國知局的數(shù)據(jù)庫中，涉及治療頭痛的中藥制劑近200項之多。其中，公開號為CN1546136A發(fā)明專利申請公開了一種以冰片君藥，石菖蒲、川彎和白芷為臣藥造成的口服制劑，該中藥制劑可治療偏頭痛、緊張性頭痛、血管性頭痛及外傷性頭痛等疾??；公開號為CN1857425A發(fā)明專利申請公開了一種“治療頭痛的藥物”，該藥物由細(xì)辛、白芷、川芎、冰片、遠(yuǎn)志和甘草六味中草藥物組成，諸藥合用配伍合理，有散寒，祛風(fēng)，止痛，通竅的功效，能夠快速治療多種原因引起的頭痛；公開號為CN1012^216A發(fā)明專利申請公開了一種治療疼痛的外用中藥合劑，該合劑以透骨草、八角楓、細(xì)辛、白芷、川芎、冰片和薄荷精為有效成分，所造成的外用藥具有使用方便，起效快，療效確切的特點，長期使用可達(dá)到消疼痛防疼痛的目的。但是，
CN1546136A發(fā)明專利申請方案，采用冰片為君藥，白芷、石菖蒲、川芎為臣藥主治偏頭痛、緊張性頭痛、血管性頭痛及外傷性頭痛，處方藥物先制備成原料藥粉，再分別制得顆粒劑、膠囊、片劑和滴丸。處方中石菖蒲辛、苦，溫。歸心、胃經(jīng)。功效化濕開胃，開竅豁痰， 醒神益智。用于脘痞不饑，噤口下痢，神昏癲癇，健忘耳聾。用于治療頭痛不如細(xì)辛在臨床中用的多。該制劑采用口服給藥，起效時間相對于鼻腔給藥延遲，生物利用度降低。
公開號為CN1857425A發(fā)明專利申請方案，其中遠(yuǎn)志性溫，味苦、辛，具有安神益智、祛痰、消腫的功能，多用于心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸，神志恍惚，咳痰不爽，瘡瘍腫毒，乳房腫痛。甘草補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥。用于脾胃虛弱，倦怠乏力，心悸氣短，咳嗽痰多，脘腹、四肢攣急疼痛，癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性。用于頭痛的記載不多。且制劑為打粉入藥，不能完全排除藥粉對鼻黏膜的刺激性。
公開號為CN1012^216A發(fā)明專利申請方案為一種外用制劑，但是，其中所用薄荷精是芳香藥、調(diào)味藥及驅(qū)風(fēng)藥。可用于皮膚或粘膜產(chǎn)生清涼感以減輕不適宜。透骨草治感冒、跌打損傷，外用治毒瘡、濕疹、疥瘡。該藥辛、溫、有毒?？伸铒L(fēng)除濕、散瘀止痛。八角楓主治風(fēng)濕筋骨疼痛，跌打損傷，二者與頭痛關(guān)系不大，且制劑為經(jīng)皮給藥，對于治療頭痛制劑的起效時間與生物利用度遠(yuǎn)不如鼻腔給藥。
發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在上述不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種改進(jìn)的治療頭痛的中藥制劑。
本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案如下所述
一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，該原位凝膠劑中含有以下重量百分比的原料 白芷提取物5 15%，川芎油1 5%，細(xì)辛油1 5%，冰片0. 05 0. 15%，pH敏感型原位凝膠基質(zhì)10 20%，增溶劑3 10%，抗氧化劑0.5 1.5%，滲透壓調(diào)節(jié)劑1 5%， 黏膜吸收促進(jìn)劑1 3 %，金屬絡(luò)合劑0. 01 0. 05%，其余為水；其中
所述的白芷提取物由以下方法制備得到取白芷，加6 10倍70% 90%乙醇超聲15 30分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克原料藥；
PH敏感型原位凝膠基質(zhì)為卡波姆；
所述的增溶劑為丙二醇；
所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉；
所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；
所述的黏膜吸收促進(jìn)劑為月桂醇硫酸鈉；
所述的金屬絡(luò)合劑為EDTA_2Na。
本發(fā)明的上述方案中，所述的卡波姆是卡波姆980或卡波姆981。
本發(fā)明的上述方案中，所述的白芷提取物的優(yōu)選制備方法為取白芷，加8倍75 % 乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克原料藥。
本發(fā)明所述的原位凝膠劑中還含有重量百分比為0. 3 0. 5%防腐劑，所述的防腐劑為三氯叔丁醇，它具有在抑菌濃度范圍內(nèi)不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生較小的鼻黏膜刺激性和纖毛毒性的優(yōu)點。
本發(fā)明的所述的原位凝膠劑的制備方法由以下步驟組成
先向pH敏感型原位凝膠基質(zhì)中加入蒸餾水?dāng)嚢柚脸浞秩苊洠硐虬总铺崛∷幰褐屑尤爰?xì)辛油、川彎油、冰片、增溶劑、抗氧化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、黏膜吸收促進(jìn)劑和金屬絡(luò)合劑，攪拌至全部溶解，再將所藥液緩慢加入到充分溶脹的原位凝膠基質(zhì)中并攪拌均勻后添加蒸餾水至100%，最后加入PH調(diào)節(jié)劑，將PH值調(diào)至4. 5，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌， 裝入鼻腔噴霧裝置中即得；其中，所述的PH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。
當(dāng)本發(fā)明所述的原位凝膠劑中含有防腐劑時，上述制備方法還增設(shè)有溶解防腐劑的步驟，該步驟具體是在向PH敏感型原位凝膠基質(zhì)中加入蒸餾水?dāng)嚢柚脸浞秩苊浨?，先將防腐劑溶于所用的蒸餾水中。
本發(fā)明所述的原位凝膠劑中，所述的川芎油和細(xì)辛油均為市售的植物油，其中，所述的川芎油是在中藥材川芎中提取的植物油，所述的細(xì)辛油是在中藥材細(xì)辛中提取的植物油。上述川芎油和細(xì)辛油也可按常規(guī)的方法自制，如采用水蒸汽蒸餾或超臨界二氧化碳萃取法提取揮發(fā)油獲得。
本發(fā)明所述的原位凝膠劑中的有效成分為白芷提取物、川芎油、細(xì)辛油和冰片，其中，所述的白芷提取物為白芷的醇提物，其中含有歐前胡素和異歐前胡素等香豆素類化合物，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，香豆素類化合物治療頭痛的療效確切；所述的川芎油為川芎揮發(fā)油，其中含有川芎嗪、丁基苯酞和3-丁基-4，5-二氫苯酞等，所述的川芎嗪對于頭痛具有輔助治療作用；所述的細(xì)辛 油為細(xì)辛揮發(fā)油，其中含有甲基丁香酚、細(xì)辛醚、欖香素、黃樟醚等，所述的甲基丁香酚可改善腦微循環(huán)，使腦細(xì)胞得到充足的氧和營養(yǎng)物質(zhì)，并及時排出其代謝產(chǎn)物，宣泄郁滯，以兼治腦微循環(huán)障礙；冰片由樟科植物的蒸餾提取物升華制得的結(jié)晶，其中右旋龍腦的含量高達(dá)97.0%，具有入心、肺經(jīng)、開竅醒神、散郁火和消腫止痛功效， 以促進(jìn)上述諸藥透過鼻腔黏膜穿過血腦屏障直達(dá)腦部，治療少陰頭痛、外感風(fēng)邪致偏正頭痛、痛則如破，脈微弦而緊的風(fēng)冷頭痛。
具體實施方式
下述實施例所述處方中的百分比均重量百分比。
例 1
處方
白芷提取物5%
川芎油2%
細(xì)辛油
冰片0.05%
卡波姆98010%
丙二醇
亞硫酸氫鈉0.5%
氯化鈉5%
月桂醇硫酸鈉
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 2
處方
白芷提取物10%
川芎油4%
細(xì)辛油2%
冰片0. 1 %[0049]卡波姆98015%
丙二醇3%
亞硫酸氫鈉
氯化鈉2%
月桂醇硫酸鈉2%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 3
處方
白芷提取物15%
川芎油6%
細(xì)辛油3%
冰片0. 15%
卡波姆98O20%
丙二醇5%
亞硫酸氫鈉1.5%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉3%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油。3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 4
處方
白芷提取物5%
川芎油2%細(xì)辛油
冰片0.05%
卡波姆98020%
丙二醇5%
亞硫酸氫鈉1.5%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉3%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 5
處方
白芷提取物10%
川芎油4%
細(xì)辛油2%
冰片0. 1 %
卡波姆98015%
丙二醇2%
亞硫酸氫鈉0.75%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉2%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%[0106]制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 6
處方
白芷提取物15%
川芎油6%
細(xì)辛油3%
冰片0.15%
卡波姆98020%
丙二醇
亞硫酸氫鈉0.5%
氯化鈉2%
月桂醇硫酸鈉
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 7
處方
白芷提取物5%
川芎油2%[0131]細(xì)辛油
冰片0.05%
卡波姆98110%
丙二醇
亞硫酸氫鈉0.5%
氯化鈉2%
月桂醇硫酸鈉
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 8
處方
白芷提取物10%
川芎油4%
細(xì)辛油2%
冰片0.1%
卡波姆98115%
丙二醇3%
亞硫酸氫鈉
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉2%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 9
處方
白芷提取物15%
川芎油6%
細(xì)辛油3%
冰片0. 15%
卡波姆98120%
丙二醇5%
亞硫酸氫鈉1.5%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉3%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例10
處方
白芷提取物5%
川芎油2%
細(xì)辛油
冰片0.05%
卡波姆98120%
丙二醇5%
亞硫酸氫鈉1.5%
氯化鈉3%[0188]月桂醇 硫酸鈉3%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例11
處方
白芷提取物10%
川芎油4%
細(xì)辛油2%
冰片0. 1 %
卡波姆98115%
丙二醇2%
亞硫酸氫鈉0.75%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉2%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例12
處方[0213]白芷提取物15%
川芎油6%
細(xì)辛油3%
冰片0. 15%
卡波姆98120%
丙二醇
亞硫酸氫鈉0.5%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發(fā)油，細(xì)辛油為中藥細(xì)辛用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發(fā)油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入到蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細(xì)辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、黏膜吸收促進(jìn)劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、金屬絡(luò)合劑EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用PH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至4. 0， 0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例51效果研究例
發(fā)明者對所發(fā)明產(chǎn)品進(jìn)行了毒性、藥效學(xué)試驗。
一、對鼻纖毛毒性考察
將中華大蟾蜍仰臥固定，使口腔張開并固定，于上腭黏膜處滴加所制備藥液0.5ml 使完全浸沒上腭，接觸30或60分鐘后用生理鹽水洗凈藥物，分離上腭黏膜，取約3mmX3mm 大小，立即用生理鹽水洗凈血塊及雜物，黏膜面向上平鋪于載玻片上，滴加生理鹽水，蓋上蓋玻片，用400倍光學(xué)顯微鏡觀察纖毛運動情況。隨后將載玻片擱置于加有少量蒸餾水飽和的層析缸中，密閉，置于室溫環(huán)境中，此后每隔一定時間取出標(biāo)本，置顯微鏡下觀察，直至纖毛停止運動，記錄纖毛持續(xù)運動的時間。生理鹽水0. 5ml作為對照，其它操作方法同上。 以給藥組的纖毛持續(xù)運動時間除以生理鹽水對照組的纖毛持續(xù)運動時間，得到纖毛持續(xù)運動時間的相對百分率。結(jié)果實施例1 12所制備供試樣品，受試液對蟾蜍上顎黏膜纖毛的毒性都較小，纖毛持續(xù)運動時間的相對百分率為95. 3士2. 40%，損害程度隨藥物濃度不同略有區(qū)別。
二、藥效學(xué)試驗
1實驗動物
健康昆明小鼠，雌 雄各半，體重18_25g。
2 方法
2. 1實驗方法
2. 1.2醋酸扭體法[0237]將60只小鼠，隨機(jī)分為6組，每只10只，稱重并編號。A組為生理鹽水對照組，鼻腔給予0.8g/kg (體重)生理鹽水，在給藥5min后腹腔注射醋酸溶液；B組為口服對照組， 灌胃給予1. 2g/kg (體重)芷冰藥液(實施例1)，給藥后30min腹腔注射醋酸溶液；C組、D 組、E組鼻腔給藥，所用藥物分別為實施例1、2、3的原位凝膠劑，給藥量為0. 8g/kg，在給藥 5min后腹腔注射醋酸溶液。每只小鼠均為腹腔注射0.6%醋酸溶液為0.1ml。F組為參照公開號為CN 1284575C發(fā)明專利的處方，根據(jù)本發(fā)明專利原位凝膠的制備工藝(實施例1) 制成的對照組，給予劑量為0. 8g/kg。
2. 1. 2 熱板法
選擇對50°C熱板痛覺反應(yīng)在5 30s者60小鼠，隨機(jī)分為6組，每組10只。A組為生理鹽水對照組，鼻腔給予生理鹽水；B組為口服對照組，灌胃給予1. 2g/kg芷冰藥液；C 組、D組、E組鼻腔給藥，所用藥物分別為實施例1、2、3的原位凝膠劑，給藥量為0. 8g/kg。 F組為參照公開號為CN 1284575C發(fā)明專利的處方，根據(jù)本發(fā)明專利原位凝膠的制備工藝 (實施例1)制成的對照組，給予劑量為0. 8g/kg。
2. 2觀測指標(biāo)及測定方法
2. 2.1醋酸扭體法
觀察并記錄注射醋酸溶液后出現(xiàn)扭體的時間及20min內(nèi)出現(xiàn)扭體反應(yīng)的次數(shù)，并
根據(jù)下式計算鎮(zhèn)痛率
權(quán)利要求
1.一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，該原位凝膠劑中含有以下重量百分比的原料白芷提取物5 15%，川芎油1 5%，細(xì)辛油1 5%，冰片0. 05 0. 15%，pH敏感型原位凝膠基質(zhì)10 20 %，增溶劑3 10 %，抗氧化劑0. 5 1. 5 %，滲透壓調(diào)節(jié)劑1 5 %，黏膜吸收促進(jìn)劑1 3%，金屬絡(luò)合劑0.01 0. 05%，其余為水；其中所述的白芷提取物由以下方法制備得到取白芷，加6 10倍70% 90%乙醇超聲 15 30分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克原料藥； PH敏感型原位凝膠基質(zhì)為卡波姆； 所述的增溶劑為丙二醇； 所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉； 所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉； 所述的黏膜吸收促進(jìn)劑為月桂醇硫酸鈉； 所述的金屬絡(luò)合劑為EDTA-2Na。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的原位凝膠劑中還含有重量百分比為0. 3 0. 5%防腐劑；所述的防腐劑為三氯叔丁醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的白芷提取物由以下方法制備得到取白芷，加8倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于每毫升藥液中含2克原料藥。
4.一種制備如權(quán)利要求
1所述的鼻用原位凝膠劑的方法，該方法由以下步驟組成 先向PH敏感型原位凝膠基質(zhì)中加入蒸餾水?dāng)嚢柚脸浞秩苊洠硐虬总铺崛∷幰褐屑尤爰?xì)辛油、川彎油、冰片、增溶齊IJ、抗氧化齊 、滲透壓調(diào)節(jié)齊 、黏膜吸收促進(jìn)劑和金屬絡(luò)合劑， 攪拌至全部溶解，再將所藥液緩慢加入到充分溶脹的原位凝膠基質(zhì)中并攪拌均勻后添加蒸餾水至100 %，最后加入ρΗ調(diào)節(jié)劑，將ρΗ值調(diào)至4. 5，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，裝入鼻腔噴霧裝置中即得；其中，所述的PH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。
5.一種制備如權(quán)利要求
2所述的鼻用原位凝膠劑的方法，該方法包括權(quán)利要求
4所述的步驟，其特征在于，還包括防腐劑的加入步驟，該步驟是在向PH敏感型原位凝膠基質(zhì)中加入蒸餾水?dāng)嚢柚脸浞秩苊浨?，先將防腐劑溶于所用的蒸餾水中。
專利摘要
本發(fā)明涉及以中藥為原料制成的中藥制劑，具體涉及一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，該原位凝膠劑中含有以下重量百分比的原料白芷提取物5～15％，川芎油1～5％，細(xì)辛油1～5％，冰片0.05～0.15％，pH敏感型原位凝膠基質(zhì)10～20％，增溶劑3～10％，抗氧化劑0.5～1.5％，滲透壓調(diào)節(jié)劑1～5％，黏膜吸收促進(jìn)劑1～3％，金屬絡(luò)合劑0.01～0.05％，其余為水。本發(fā)明所述的原位凝膠劑可以治療少陰頭痛、外感風(fēng)邪致偏正頭痛和痛則如破，脈微弦而緊的風(fēng)冷頭痛。
文檔編號A61K31/045GKCN101933963 B發(fā)布類型授權(quán) 專利申請?zhí)朇N 201010274137
公開日2011年9月14日 申請日期2010年9月3日
發(fā)明者劉強(qiáng), 劉莉, 董芙蓉, 陳志良 申請人:南方醫(yī)科大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan非專利引用 (1),