專利名稱：以塔三烷衍生物為主組分的新組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)是1993年10月29日在中國(guó)提出的申請(qǐng)?zhí)枮?3119653.1的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明是關(guān)于一種主要含具有抗腫瘤及抗白血病活性的治療劑的新的藥物制劑。特別是關(guān)于一種含塔三烷衍生物的新的注射制劑。
背景技術(shù)：
含塔三烷衍生物如塔三醇(taxol)、塔三得爾(taxotere)具有下面的通式 式中(I)中R代表氫原子或乙?；琑1代表叔丁氧羰基氨基或苯甲?；被?。在這些衍生物中，優(yōu)選兩種衍生物R代表乙?；癛1代表苯甲酰 基氨基；或R代表氫原子及R1代表叔丁氧羰基氨基。
上述兩個(gè)化合物中第一個(gè)化合物的更為熟知的名稱為塔三醇，第二個(gè)化合物以塔三得爾的名稱為人們所知。
這些產(chǎn)品在體內(nèi)對(duì)惡性腫瘤具有重要活性，在用所有其它抗腫瘤藥治療疾病發(fā)生抗藥時(shí)，就可開展本項(xiàng)研究。
不幸的是，這些產(chǎn)品在水中的溶解度相當(dāng)小，需要準(zhǔn)備一種以表面活性劑和乙醇為主的注射制劑配方。乙醇是最好的藥用溶劑，它使式(I)的相應(yīng)分子能夠溶解。
例如，按Rowinsky、Lorraine、Cazenave及Donehower在Journal of the National Cancer Institute，Vol.82，No15，1247-1259頁(yè)中，1990年8月1日公開的方法，人們先制備一種溶液(所謂“母液”)，它在由下列溶劑組成的混和溶劑中含有大約6mg/ml的塔三醇-50％(體積)乙醇-50％(體積)Cremophor EL注射時(shí)將此溶液與含氯化鈉或葡萄糖的輸液液體混和。為了得到一種從物理和化學(xué)角度都穩(wěn)定的混合液，此文獻(xiàn)作者認(rèn)為在輸液溶液中活性成份的濃度應(yīng)限制在0.03至0.6mg/ml左右(見上述出版物1251頁(yè)，第1欄，第3段)。
當(dāng)然希望能夠注射足夠劑量的活性成份，關(guān)于這一點(diǎn)臨床醫(yī)生希望的活性成份在輸液液體中的濃度在大約0.3到1mg/ml之間，超過此劑量將出現(xiàn)難以處理的主要由Crémophor引起的過敏性休克(見Rowinsky的文獻(xiàn)第1250頁(yè)，第二欄，最后一段)。
為了得到這樣的濃度(在0.3到1mg/ml之間)，按照此文獻(xiàn)，注射的溶液除含有活性成份，也應(yīng)同時(shí)在每100ml的輸液溶液中分別含有8g的乙醇或一種Cremophor。治療經(jīng)常要求投入大劑量活性成份，然而活性成份在溶液中的濃度相對(duì)地小，大量注射溶液在治療過程中除誘發(fā)過敏癥狀外面還引起乙醇中毒癥狀。
按照法國(guó)專利申請(qǐng)91.08527，人們發(fā)現(xiàn)實(shí)施全新的藥物制劑，要么使乙醇濃度大大減低，要么徹底取消輸液液體中的Cré-mophor及乙醇。
關(guān)于這一點(diǎn)，按照此專利申請(qǐng)的第一種實(shí)施方法，制備一種母液，活性成份在由乙醇(塔三烷類活性成份最好的生物相容溶劑)和一種選自下列表面活性劑的混合溶劑中多乙氧基醚特別是商品化的Tween和Montanox，或酯醚和脂肪酸(氫化或沒氫化的蓖麻油)氧化乙烯酯及甘油酯，例如商品化的Crémophor或Emulphor。
將活性成份溶解在乙醇中，然后逐漸加入表面活性劑來制備母液。這樣就可以制備出在含大約50％表面活性劑的混合物中含10到100mg/ml活性成份的溶液。此溶液中所含乙醇隨后通過真空蒸發(fā)或其它適當(dāng)方法至少部分消除。
按照制備母液的第二種方法，直接將活性成份溶解在表面活性劑中。根據(jù)此發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方法，制備一種表面活性劑溶液(尤其是含1-2％的乙醇)，再向此溶液中連續(xù)加入活性成份，并同時(shí)用如螺旋破碎機(jī)或撕裂渦輪攪拌。少量乙醇的存在可帶來許多好處，介質(zhì)的粘性較小，粉末的濕潤(rùn)性及溶液的最后過濾得以改善。
母液的乙醇含量是最好低于5％，如低于2％則尤為優(yōu)選。這樣的溶液是穩(wěn)定的，并可在表面活性劑中含高達(dá)200mg/ml，優(yōu)選含達(dá)80mg/ml的活性成份。
按照此發(fā)明塔三醇母液的活性成份在表面活性劑中的濃度在6-20mg/ml之間。塔三得爾母液的活性成份在表面活性劑中的濃度優(yōu)選在20-80mg/ml之間。
這些在表面活性劑中的可能含有少量乙醇的溶液可被溶解在輸液液體中，但要借助于如Vorten型裝置的非常劇烈的攪拌。所有醫(yī)院都沒有這種設(shè)備，但這些設(shè)備在幫助上述組合物形成溶液時(shí)是必要的，這就是本發(fā)明的目的。
另一種使母液溶解于輸液溶液中的方法是加熱，使整體溫度約達(dá)40℃。但在這種情況下，式(I)的化合物部分分解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在于在塔三烷類衍生物在表面活性劑中的溶液和含有添加劑的水溶液之間形成一種中間溶液，其中添加劑此后可以幫助上述中間溶液溶解于輸液溶液中。
所用的添加劑選自那些能夠破壞或避免在含有塔三烷類衍生物的乳化劑與水之間形成膠化層的添加劑。
在這些可以破壞或避免這種膠化層形成的添加劑中，可以例舉出那些分子量等于或小于200的衍生物。在這些化合物中更優(yōu)選那些至少帶有一個(gè)羥基或一個(gè)胺基功能團(tuán)的化合物，例如氨基酸。
作為這樣的化合物的例子列舉如下-乙醇-葡萄糖-甘油-丙二醇-甘氨酸-山梨醇-甘露糖醇-苯甲醇-聚乙二醇。
也可以用無機(jī)鹽，如氯化鈉。
添加劑的用量隨著它的性質(zhì)而變化，優(yōu)選大于6％(重量，按表面活性劑的重量計(jì))。對(duì)于多元醇如甘油、葡萄糖或山梨醇更優(yōu)選重量大于15％。
塔三塔衍生物在表面活性劑中的溶液與稀釋添加劑水溶液最好放在燒瓶、卵形瓶或有兩個(gè)室的裝置中，使在注入輸液袋時(shí)兩種溶液能當(dāng)即混和。
然后，按想要注射的活性成份的量將預(yù)先計(jì)算好的塔三得爾或塔三醇的輸液注入人體。用這種溶液時(shí)觀察不到在用以前工藝制備的溶液時(shí)看到的過敏性休克現(xiàn)象。
這樣新的輸液使注入人體的表面活性劑的量如與原工藝比較減少80％左右。
具體實(shí)施方案下列實(shí)施例將補(bǔ)充說明本發(fā)明，但不得視為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1按照專利申請(qǐng)91.08527制備塔三烷衍生物的溶液將32g的塔三得爾溶解在340ml的絕對(duì)乙醇中，然后加入830g的多乙氧基醚80。在30℃、15mm汞柱(2000Pa)壓力下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)乙醇2小時(shí)。
所得溶液穩(wěn)定性好，含40mg/ml的塔三得爾。
將1ml的這種溶液與3ml含重量為70％水及30％甘油的水溶液混合。手工攪拌后徹底溶解。這種情況下，如果將水/甘油混合物用水單獨(dú)代替，攪拌后觀察到非均勻膠的形成。僅加入2ml這種甘油水溶液時(shí)得到了同樣的結(jié)果，即一種流體溶液。
實(shí)施例2
用含35％(重量)的葡萄糖水溶液代替甘油溶液重復(fù)實(shí)施例1。用手工攪拌后，溶液為流體狀。
實(shí)施例3-4用不同的表面活性劑代替多乙氧基醚重復(fù)實(shí)施例1，結(jié)果列于下表

實(shí)施例5-12在與實(shí)施例1相同的條件下操作，但要將1g多乙氧基醚80與1g列于下表中的稀釋混和液混和；觀察到液體相的性質(zhì)

實(shí)施例13-14向6g多乙氧基醚80的溶液中加入xg的添加劑及4ml水，觀察溶液的流體性。
結(jié)果列于下表

權(quán)利要求
1.含有塔三烷類衍生物的可注射組合物，其由在作為表面活性劑的吐溫80中的塔三烷類衍生物的溶液和選自下列成分的添加劑的稀釋水溶液組成葡萄糖，甘油，山梨醇，甘露(糖)醇，甘氨酸，聚乙二醇，丙二醇，芐醇，乙醇或其混合物；并且添加劑與表面活性劑的重量比大于6％但小于或等于101.2％。
2.權(quán)利要求1的組合物，其特征在于該組合物具有雙室或兩個(gè)室，所述的雙室或兩個(gè)室組成如下-其中一個(gè)室為帶有乙醇的含有在作為表面活性劑的吐溫80中的塔三烷類衍生物的溶液，并且-另一個(gè)室中為選自葡萄糖，甘油，山梨醇，甘露(糖)醇，甘氨酸，聚乙二醇，丙二醇，芐醇，乙醇或其混合物的添加劑的稀釋水溶液。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中含有塔三烷的溶液中的乙醇用量小于5％。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于塔三烷類衍生物是選自具有式(I)的塔三烷類衍生物的化合物 其中R代表氫原子或乙?；⑶襌1代表叔丁基氧羰基氨基或苯甲?；被?。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于在式1化合物中，R代表乙酰基，R1代表苯甲?；被?br> 6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于在式1化合物中，R代表氫并且R1代表叔丁基氧羰基氨基。
7.制備含有塔三烷類衍生物的可注射組合物的方法，其包括將在作為表面活性劑的吐溫80中的塔三烷類衍生物的溶液與選自葡萄糖，甘油，山梨醇，甘露(糖)醇，甘氨酸，聚乙二醇，丙二醇，芐醇，乙醇或其混合物的添加劑的稀釋水溶液進(jìn)行混合；并且添加劑與表面活性劑的重量比大于6％但小于或等于101.2％。
8.權(quán)利要求7中的制備方法，其中的可注射組合物具有雙室或兩個(gè)室，所述的雙室或兩個(gè)室組成如下-其中一個(gè)室為帶有乙醇的含有在作為表面活性劑的吐溫80中的塔三烷類衍生物的溶液，并且-另一個(gè)室中為選自葡萄糖，甘油，山梨醇，甘露(糖)醇，甘氨酸，聚乙二醇，丙二醇，芐醇，乙醇或其混合物的添加劑的稀釋水溶液。
9.權(quán)利要求8的方法，其中含有塔三烷的溶液中的乙醇用量小于5％。
10.權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于塔三烷類衍生物是選自具有式(I)的塔三烷類衍生物的化合物 其中R代表氫原子或乙?；琑1代表叔丁基氧羰基氨基或苯甲?；被?。
11.權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在式1化合物中，R代表乙?；琑1代表苯甲?；被?。
12.權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在式1化合物中，R代表氫并且R1代表叔丁基氧羰基氨基。
13.含有塔三烷類衍生物的可注射組合物制備輸注溶液的用途，其中所述的可注射組合物由在作為表面活性劑的吐溫80中的塔三烷類衍生物的溶液和選自葡萄糖，甘油，山梨醇，甘露(糖)醇，甘氨酸，聚乙二醇，丙二醇，芐醇，乙醇或其混合物的添加劑的稀釋水溶液組成；并且添加劑與表面活性劑的重量比大于6％但小于或等于101.2％。
14.權(quán)利要求13的用途，其中的可注射組合物具有雙室或兩個(gè)室，所述的雙室或兩個(gè)室組成如下-其中一個(gè)室為帶有乙醇的含有在作為表面活性劑的吐溫80中的塔三烷類衍生物的溶液，并且-另一個(gè)室中為選自葡萄糖，甘油，山梨醇，甘露(糖)醇，甘氨酸，聚乙二醇，丙二醇，芐醇，乙醇或其混合物的添加劑的稀釋水溶液。
15.權(quán)利要求14的用途，其中含有塔三烷的溶液中的乙醇用量小于5％。
16.權(quán)利要求13-15任一項(xiàng)所述的用途，其中的塔三烷類衍生物是選自具有式(I)的塔三烷類衍生物的化合物 其中R代表氫原子或乙?；?，R1代表叔丁基氧羰基氨基或苯甲?；被?。
17.權(quán)利要求13-15任一項(xiàng)所述的用途，其中在式1化合物中，R代表乙酰基并且R1代表苯甲?；被?br> 18.權(quán)利要求13-15任一項(xiàng)所述的用途，其中在式1化合物中，R代表氫并且R1代表叔丁基氧羰基氨基。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有塔三烷類衍生物的可注射組合物，其由在作為表面活性劑吐溫80中的塔三烷類衍生物的溶液和添加劑的稀釋水溶液組成，并且添加劑與表面活性劑的重量比大于6％但小于或等于101.2％。本發(fā)明還涉及所述組合物的制備方法以及用于制備輸注溶液的用途。
文檔編號(hào)A61K47/26GK1636560SQ2140724
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期1993年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月2日
發(fā)明者J·M·鮑畢, P·戴蘭狄, G·古倫, M·瓦拉德 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物股份有限公司