本發(fā)明涉及衣康酸及其衍生物作為新型cdk4/6的抑制劑和抗腫瘤用途，具體涉及衣康酸、衣康酸4-辛酯作為新型cdk4/6的抑制劑和抗腫瘤用途。

背景技術(shù)：

1、衣康酸(itaconic?acid,ita)是由tca循環(huán)中間體順式-烏頭酸衍生的一種免疫代謝產(chǎn)物，由烏頭酸脫羧酶1(acod1,又稱irg1)合成。近年來，研究表明acod1表達上調(diào)發(fā)生在被激活的免疫細胞(如巨噬細胞和單核細胞)中，以響應(yīng)病原體感染(如細菌和病毒)、病原體相關(guān)的分子模式分子(如lps)、細胞因子(如tnf和ifn)和損傷相關(guān)的分子模式(如尿酸鈉)。acod1催化順式烏頭酸脫羧產(chǎn)生抗炎代謝物衣康酸。作為三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，衣康酸在線粒體內(nèi)可抑制琥珀酸脫氫酶的活性，從而減少線粒體活性氧的產(chǎn)生，最終達到減弱炎癥反應(yīng)的效果。

2、

3、衣康酸4-辛酯(4-octyl?itaconate,4-oi)是一種具有細胞滲透性的衣康酸衍生物，可將kelch樣ech關(guān)聯(lián)蛋白1(kelch-like?ech-associated?protein?1,keap1)上的半胱氨酸殘基烷基化，激活核因子紅細胞2相關(guān)因子2(nrf2)，對多種疾病具有優(yōu)異的抗氧化和抗炎作用。最近，有研究表明4-oi烷基化半胱氨酸殘基可抑制糖酵解酶甘油醛3-磷酸脫氫酶(gapdh)的酶活性，導(dǎo)致有氧糖酵解抑制。4-oi在巨噬細胞內(nèi)主要發(fā)揮抗炎功能。因此，4-oi成為生物醫(yī)學(xué)研究中備受關(guān)注的對象。

4、癌癥的本質(zhì)是細胞增殖的異常激活，許多癌基因和抑癌基因直接參與細胞周期的調(diào)控，它們的異常表達會使細胞周期失控，導(dǎo)致癌細胞不受控制地生長，從而促進癌癥的發(fā)生和發(fā)展。例如細胞周期蛋白d1(cyclin?d1,ccnd1)蛋白量的增加，促進細胞周期更加快速運轉(zhuǎn)和腫瘤的發(fā)生。cdk4(cyclin-dependent?kinase?4)是蛋白激酶復(fù)合物的催化亞基，對細胞周期g1期的進展很重要。cdk4激酶的活性存在于g1/s期，受調(diào)節(jié)亞基d型細胞周期蛋白和cdk抑制劑p16(ink4a)的控制。cdk4激酶被證明與視網(wǎng)膜母細胞瘤基因產(chǎn)物(rb)的磷酸化有關(guān)。因此，了解細胞周期與腫瘤之間的聯(lián)系對于開發(fā)治療癌癥的新策略具有重要意義，可能包括通過調(diào)節(jié)細胞周期來抑制腫瘤細胞增殖，進而抑制癌癥的發(fā)展。

5、目前，全球共批準(zhǔn)四款cdk4/6抑制劑，即輝瑞的palbociclib(ibrance，哌柏西利)、諾華的ribociclib(kisqali，瑞波西利)、禮來的abemaciclib(verzenio，阿貝西利)及g1therapeutics的trilaciclib(cosela)，2020年全球市場規(guī)模為69.92億美元。目前國內(nèi)已獲批的cdk4/6抑制劑為哌柏西利和阿貝西利。因此，探究新型cdk4/6的抑制劑和抗腫瘤應(yīng)用具有廣闊前景和重要意義。

6、cdk4/6抑制劑最常見的不良反應(yīng)是中性粒細胞減少癥。與化療引起的中性粒細胞減少不同，cdk4/6抑制劑不會導(dǎo)致中性粒細胞前體死亡，也較少引起發(fā)熱性中性粒細胞減少(1％-2％)。除此之外，cdk4/6抑制劑的不良反應(yīng)還有qt間期延長、靜脈血栓栓塞(vte)、間質(zhì)性肺炎等。其中，利柏西利導(dǎo)致的qt間期延長發(fā)生率最高，≥3級的發(fā)生率為1.0％-3.1％?？梢?，臨床使用的相關(guān)cdk4/6抑制劑存在一定缺陷。

7、而4-oi作為體內(nèi)的代謝產(chǎn)物的衍生物，分子較小，在多種炎癥和免疫疾病的研究和治療中都具有廣泛的潛力。已有文獻報道4-oi具有強大的抗炎作用，可顯著降低對多種致病性病毒(sars-cov-2、單純皰疹病毒1/2、寨卡病毒和牛痘病毒)引起的炎癥反應(yīng)。同時對體內(nèi)的代謝調(diào)控也發(fā)揮著重要作用，一些分子過程受到ita的影響，包括琥珀酸脫氫酶(sdh)抑制，導(dǎo)致琥珀酸積累和代謝重編程；蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基的烷基化，誘導(dǎo)由nrf2和核因子κb抑制因子ζ(iκbζ)介導(dǎo)的親電應(yīng)激反應(yīng)，有氧糖酵解受損。此外，衣康酸鹽具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性的早期認識也表明，有作為炎癥驅(qū)動疾病的免疫調(diào)節(jié)和細胞保護干預(yù)的潛力。盡管4-oi作為免疫疾病治療藥物已有不少相關(guān)研究，但迄今尚未見到有關(guān)其調(diào)控腫瘤細胞增殖和發(fā)展的治療報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、癌癥的本質(zhì)是細胞增殖的異常激活，許多癌基因和抑癌基因直接參與細胞周期的調(diào)控，它們的異常表達會使細胞周期失調(diào)，導(dǎo)致癌細胞不受控制地生長，從而促進癌癥的發(fā)生和發(fā)展。因此，抑制活躍的細胞周期可一定程度抑制腫瘤細胞的增殖，減緩癌癥發(fā)展，進而達到治療的效果。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：ita和4-oi可以介導(dǎo)ckd4/6的烷基化修飾，并抑制其活性；ita和4-oi可以體外抑制腫瘤細胞增殖，4-oi可以體內(nèi)抑制腫瘤細胞增殖。利用kaplan-meier?plotter公開數(shù)據(jù)庫分析，發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)基因1(irg1，能將順式檸檬酸轉(zhuǎn)化為衣康酸)的表達與乳腺癌患者的生存期顯著相關(guān)并且irg1是一個好預(yù)后因子(圖1)。本發(fā)明的目的是提供新型cdk4/6活性抑制的策略，提出衣康酸及其衍生物衣康酸4-辛酯的新用途。

2、本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

3、衣康酸或衣康酸4-辛酸在制備治療肝癌藥物中的用途。

4、優(yōu)選的，所述的用途為衣康酸或衣康酸4-辛酸在制備通過抑制cdk4/6治療肝癌藥物中的用途。

5、衣康酸4-辛酸在制備治療乳腺癌藥物中的用途。

6、優(yōu)選的，所述的用途為衣康酸4-辛酸在制備通過抑制cdk4/6治療乳腺癌藥物中的用途。

7、衣康酸或衣康酸4-辛酯在制備cdk4/6抑制劑的用途。

8、優(yōu)選的，所述的用途為所述的用途為衣康酸或衣康酸4-辛酯在制備通過烷基化修飾ckd4/6抑制ckd4/6活性的藥物中用途。

9、進一步優(yōu)選的，所述的用途為cdk4的烷基化修飾位點為cdk4蛋白第78、135、202位半胱氨酸，cdk6的烷基化修飾位點為cdk6蛋白第15位半胱氨酸。

10、本發(fā)明的有益效果：

11、ita和4-oi可介導(dǎo)cdk4/6的烷基化，從而進一步影響cdk4/6激酶活性。ita和4-oi在體外進一步影響相關(guān)肝癌細胞以及乳腺癌細胞的體外增殖，為治療癌癥提供相關(guān)可能。同時4-oi可通過cdk4和cdk6抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，在體內(nèi)有效抑制乳腺癌細胞的增殖，具有改善乳腺癌患者生存的潛力，開拓了4-oi的新用途，為治療乳腺癌提供了新選擇，在治療惡性腫瘤的發(fā)展有較好的應(yīng)用前景。4-oi能夠

技術(shù)特征：

1.衣康酸或衣康酸4-辛酸在制備治療肝癌藥物中的用途。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于：衣康酸或衣康酸4-辛酸在制備通過抑制cdk4/6治療肝癌藥物中的用途。

3.衣康酸4-辛酸在制備治療乳腺癌藥物中的用途。

4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其特征在于：衣康酸4-辛酸在制備通過抑制cdk4/6治療乳腺癌藥物中的用途。

5.衣康酸或衣康酸4-辛酯在制備cdk4/6抑制劑的用途。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于：所述的用途為衣康酸或衣康酸4-辛酯在制備通過烷基化修飾ckd4/6抑制ckd4/6活性的藥物中用途。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于：cdk4的烷基化修飾位點為cdk4蛋白第78、135、202位半胱氨酸，cdk6的烷基化修飾位點為cdk6蛋白第15位半胱氨酸。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了衣康酸或衣康酸4?辛酸在制備治療肝癌藥物中的用途。本發(fā)明公開了衣康酸4?辛酸在制備治療乳腺癌藥物中的用途。本發(fā)明公開了衣康酸或衣康酸4?辛酯在制備CDK4/6抑制劑的用途。衣康酸和衣康酸4?辛酸可介導(dǎo)CDK4/6的烷基化，從而進一步影響CDK4/6激酶活性。衣康酸和衣康酸4?辛酸在體外進一步影響相關(guān)肝癌細胞以及乳腺癌細胞的體外增殖。同時衣康酸4?辛酸可通過CDK4和CDK6抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，在體內(nèi)有效抑制乳腺癌細胞的增殖，具有改善乳腺癌患者生存的潛力。

技術(shù)研發(fā)人員：錢民先,王中原,王佳璇,王天知,馬曉雨,李蘇
受保護的技術(shù)使用者：中國藥科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6