本發(fā)明涉及醫(yī)藥，更具體地說，涉及一種培美曲塞在制備防治生物鐘紊亂藥物中的應(yīng)用和用途。

背景技術(shù)：

1、培美曲塞(pemetrexed)，2004年2月美國食品與藥物管理局(fda)首次批準(zhǔn)聯(lián)合順鉑用于無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤(mpm)治療。是第一個獲得fda批準(zhǔn)的用于治療惡性胸膜間皮瘤的藥物。2004年8月，美國fda批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌(nsclc)的二線治療。2008年9月，美國fda和歐盟批準(zhǔn)對非鱗狀非小細(xì)胞癌的一線治療。2009年，美國fda和歐盟批準(zhǔn)對非鱗狀非小細(xì)胞癌的維持治療。pemetrexed通過聚γ-谷氨?；M行細(xì)胞內(nèi)活化，這對其抗增殖活性至關(guān)重要。聚谷氨酸衍生物主要抑制細(xì)胞內(nèi)葉酸代謝的三種關(guān)鍵酶，即胸苷酸合酶(tyms)、二氫葉酸還原酶(dhfr)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶(garft)，其中tyms是最相關(guān)的靶點。但是尚未見其在治療生物鐘紊亂方面具有報道和專利。因此在此基礎(chǔ)上，繼續(xù)研究pemetrexed的新用途，擴展其應(yīng)用領(lǐng)域。

2、導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂的因素有很多，主要分為外界因素和內(nèi)在因素：外界因素主要是由于有規(guī)律的燈光干預(yù)；有規(guī)律的攝食行為和運動也是有效的非燈光授時因子；溫度和聲音對外周振蕩器也有一定的影響；部分藥物的治療作用也可能與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律有關(guān)。在日常生活中，導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂的因素主要是環(huán)境因素，例如倒時差，熬夜工作，輪班工作，工作與學(xué)習(xí)的壓力，智能手機的普及等。晝夜節(jié)律紊亂也會導(dǎo)致心血管疾病，腫瘤的生成，以及代謝及免疫疾病的產(chǎn)生。由此可見，緩解晝夜節(jié)律紊亂是目前人們急需攻克的一個科學(xué)難題，但目前在緩解生物鐘紊亂的研究中，在臨床上還沒有一種藥物被得到廣泛的認(rèn)可。因此，研發(fā)緩解生物鐘紊亂的治療藥物，對于防治和/或減輕生物鐘紊亂，具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種培美曲塞在制備防治生物鐘紊亂藥物中的應(yīng)用，以提供一種預(yù)防和/或緩解生物鐘紊亂的新途徑以及培美曲塞的藥物新用途。

2、為了達到上述目的，本發(fā)明的第一方面，提供了一種培美曲塞在制備防治生物鐘紊亂藥物中的應(yīng)用，所述藥物中包括培美曲塞。

3、優(yōu)選方案下，培美曲塞在所述藥物中的含量為100mg/kg。

4、優(yōu)選方案下，所述生物鐘紊亂為因燈光、或非燈光授時因子引起的生物鐘紊亂。

5、優(yōu)選方案下，所述藥物的劑型選自經(jīng)胃腸道給藥劑型、或非經(jīng)胃腸道給藥劑型。

6、優(yōu)選方案下，所述藥物為注射劑。

7、優(yōu)選方案下，所述注射劑注射方式為腔內(nèi)注射。

8、優(yōu)選方案下，所述注射劑還包括藥學(xué)上可接受的載體。

9、本發(fā)明的第二方面，提供了一種以上所述培美曲塞在制備治療生物鐘紊亂藥物中的用途，用于預(yù)防和/或緩解生物鐘紊亂。

10、本發(fā)明的目的是提供一種培美曲塞的藥物新用途。

11、本發(fā)明所提供的培美曲塞的藥物新用途為預(yù)防和/或緩解生物鐘紊亂的藥物。

12、本發(fā)明還提供一種預(yù)防和/或緩解生物鐘紊亂的藥物，所述藥物含有培美曲塞原藥及其鹽、酯、水合物。

13、上述藥物可通過注射、或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機體。

14、在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。

15、上述藥物可以制成注射液的形式。上述藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。

16、術(shù)語定義

17、術(shù)語“非燈光授時因子”指的是溫度、社會交互作用、運動、飲食模式等。

18、術(shù)語“經(jīng)胃腸道給藥劑型”是指藥物制劑經(jīng)口服用后進入胃腸道，起局部或經(jīng)吸收而發(fā)揮全身作用的劑型，如常用的散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑等。

19、術(shù)語“非經(jīng)胃腸道給藥劑型”是指除口服給藥途徑以外的所有其他劑型，可在給藥部位起局部作用或被吸收后發(fā)揮全身作用。例如常用的非經(jīng)胃給藥劑型為注射給藥劑型，如注射劑，包括靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、皮內(nèi)注射及腔內(nèi)注射等多種注射途徑。

20、術(shù)語“預(yù)防”包括抑制和延遲疾病的發(fā)作，并且不僅包括在發(fā)展疾病之前的預(yù)防，還包括在治療后預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)。

21、術(shù)語“治療”意指逆轉(zhuǎn)、減輕或清除這樣的術(shù)語所應(yīng)用的病癥或病況或者這樣的病癥或病況的其中一種或多種指標(biāo)或者一種或多種癥狀的進展。

22、本發(fā)明的有益效果

23、本發(fā)明實驗結(jié)果表明，培美曲塞可以與生物鐘蛋白bmal1發(fā)生直接結(jié)合，并顯著抑制bmal1luc?u2os和per2luc?u2os細(xì)胞生物節(jié)律的振幅，可以有效地調(diào)控生物節(jié)律。此外，注射pemetrexed的小鼠在第5天時便可以適應(yīng)新的時差，對照組小鼠則需要9～10天，注射100mg/kg的pemetrexed后可以使小鼠更快地調(diào)整時差，有效地緩解了小鼠的生物鐘紊亂。以上結(jié)果顯示培美曲塞對緩解生物鐘紊亂具有優(yōu)異的治療作用。

技術(shù)特征：

1.培美曲塞在制備防治生物鐘紊亂藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物中包括培美曲塞。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，培美曲塞在所述藥物中的含量為100mg/kg。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述生物鐘紊亂為因燈光、或非燈光授時因子引起的生物鐘紊亂。

4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的劑型選自經(jīng)胃腸道給藥劑型、或非經(jīng)胃腸道給藥劑型。

5.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為注射劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述注射劑注射方式為腔內(nèi)注射。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述注射劑還包括藥學(xué)上可接受的載體。

8.一種權(quán)利要求1～7任一項所述培美曲塞在制備防治生物鐘紊亂藥物中的用途，其特征在于，用于預(yù)防和/或緩解生物鐘紊亂。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及培美曲塞在防治生物鐘紊亂中的應(yīng)用和用途。培美曲塞可以與生物鐘蛋白Bmal1發(fā)生直接結(jié)合，顯著抑制細(xì)胞生物節(jié)律的振幅，可以使小鼠更快地調(diào)整時差，有效地緩解了生物鐘紊亂，培美曲塞對生物鐘紊亂具有一定的治療作用。

技術(shù)研發(fā)人員：楊光銳,劉寨義,陳麗紅,金博,鄭惠文,張淑穎,楊永亮,魏小鵬,熊輝
受保護的技術(shù)使用者：上海健康醫(yī)學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6