本申請屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及磷酸化parkin蛋白、pink1激酶表達(dá)促進(jìn)劑在制備治療攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、神經(jīng)退行性疾病是一類影響大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，其特點(diǎn)是隨著時(shí)間的推移，神經(jīng)細(xì)胞逐漸喪失，導(dǎo)致認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙。這類疾病包括帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（als）、亨廷頓病等。

2、以帕金森氏?。╬arkinsion’s?disease，以下簡稱pd）為例，是僅次于阿爾茲海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直、靜止性震顫以及步態(tài)障礙。目前帕金森病的治療方法能夠在一定程度上緩解病情，但無法阻止大腦神經(jīng)細(xì)胞的退變死亡過程因而無法徹底治愈。

3、目前，臨床治療集中于緩解癥狀，對徹底治愈退行性病變束手無策，其中一個(gè)很重要的原因就是沒有可模擬帕金森患者大腦神經(jīng)細(xì)胞漸進(jìn)性退變死亡重要病理特征的有效動(dòng)物模型，極大限制了臨床藥物開發(fā)。

4、α-突觸核蛋白是大腦中豐富的蛋白質(zhì)之一，主要發(fā)現(xiàn)于被稱為突觸前末梢的神經(jīng)細(xì)胞的末端。已知α-突觸核蛋白與磷酸和蛋白質(zhì)相互作用，有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞物質(zhì)多巴胺的釋放。人類的α-突觸核蛋白由140多個(gè)氨基酸組成并由snca基因編碼。帕金森?。╬d）的主要病理特征是隨年齡增長出現(xiàn)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)細(xì)胞的漸進(jìn)性神經(jīng)退變及由有毒的磷酸化α-突觸核蛋白（ps129-α-syn）積聚形成的路易小體。路易小體是一種細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)聚集體，通常與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。它最常見于帕金森病和阿爾茨海默病，也在亨廷頓病（huntington's?disease），肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic?lateral?sclerosis，als）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中存在。在這些疾病中，路易小體的形成與神經(jīng)元損傷和退化有關(guān)。然而，目前還沒有任何藥物可在臨床上用來降低路易小體的形成。

5、pd也可以由于遺傳基因突變造成。其中parkin基因突變是隱性遺傳帕金森病的第一大致病基因，發(fā)病率較高。parkin蛋白是一種e3泛素-蛋白連接酶，其突變會因基因功能缺失而造成早發(fā)型帕金森病，且伴隨著年齡增長，其病情逐漸加重。體外及小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)parkin在生理狀態(tài)下通常處于非激活態(tài)，僅在被pink1激酶磷酸化后激活發(fā)揮功能。

6、在治病機(jī)理中，磷酸化、泛素化等翻譯后修飾往往在細(xì)胞信號通路介導(dǎo)的生理和病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但具有不同修飾如何發(fā)揮作用是未知的。因此，有必要探尋與磷酸化相關(guān)的新的藥物靶點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于此，本申請一實(shí)施例提供磷酸化parkin蛋白在制備治療攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。

2、本申請一方面提供磷酸化parkin蛋白在制備治療攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用；

3、所述磷酸化parkin蛋白與野生型parkin蛋白相比，其第65位點(diǎn)絲氨酸被磷酸化。

4、本申請另一方面提供pink1激酶表達(dá)促進(jìn)劑在制備治療攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用；

5、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述α-突觸核蛋白聚集物包括ps129-α-突觸核蛋白聚集物。

6、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物的神經(jīng)退行性疾病包括帕金森氏病和路易體癡呆病中的一種或兩種。

7、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述帕金森氏病為散發(fā)性帕金森氏病及攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的家族性帕金森氏病。

8、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述藥物包括所述磷酸化parkin蛋白或其表達(dá)載體。

9、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述基因表達(dá)載體包括腺病毒載體、慢病毒載體和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體中的一種或多種。

10、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述腺病毒載體的血清型為aav2型、aav9型、aav?mac型和php.eb型中的任一種類型。

11、本申請另一方面提供一種治療攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物，所述藥物的活性成分包括磷酸化parkin蛋白或pink1激酶表達(dá)促進(jìn)劑。

12、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述藥物還包括藥學(xué)上可以接受的輔料；

13、在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述輔料選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和濕潤劑中的一種或多種。

14、本申請的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例細(xì)節(jié)在下面的描述中提出，本申請的其他特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將從說明書及其權(quán)利要求書變得明顯。

技術(shù)特征：

1.磷酸化parkin蛋白在制備治療攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用；

2.pink1激酶表達(dá)促進(jìn)劑在制備治療攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求1~2任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述α-突觸核蛋白聚集物包括ps129-α-突觸核蛋白聚集物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物的神經(jīng)退行性疾病包括帕金森氏病和路易體癡呆病中的一種或兩種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述帕金森氏病為散發(fā)性帕金森氏病及攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的家族性帕金森氏病。

6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物包括所述磷酸化parkin蛋白或其表達(dá)載體。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述基因表達(dá)載體包括腺病毒載體、慢病毒載體和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體中的一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腺病毒載體的血清型為aav2型、aav9型、aav?mac型和php.eb型中的任一種類型。

9.一種治療攜帶病理性α-突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物，其特征在于，所述藥物的活性成分包括磷酸化parkin蛋白或pink1激酶表達(dá)促進(jìn)劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可以接受的輔料；

技術(shù)總結(jié)
本申請屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及磷酸化Parkin蛋白在制備治療攜帶病理性α?突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。本申請通過研究發(fā)現(xiàn)Parkin蛋白與PINK1蛋白在生理狀態(tài)下的猴腦中具有明顯不同的表達(dá)模式，但Parkin磷酸化水平依賴于PINK1蛋白的表達(dá)。隨后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)正常衰老的猴腦中及散發(fā)性PD患者腦中，均出現(xiàn)了Parkin磷酸化表達(dá)減少及有毒pS129?α?syn的明顯聚集，進(jìn)一步地，本申請通過過表達(dá)野生型Parkin發(fā)現(xiàn)S65位點(diǎn)磷酸化的Parkin能夠減少猴腦中pS129?α?syn的積累，而不能被PINK1磷酸化的突變型Parkin則不能減少有毒pS129?α?syn的聚集。因此，本申請?zhí)岢隽姿峄疨arkin蛋白能夠用于制備治療攜帶病理性α?突觸核蛋白聚集物特征的神經(jīng)退行性疾病藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：楊偉莉,王琦,梁雪瑩,李曉江,李世華
受保護(hù)的技術(shù)使用者：暨南大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9