一種非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領域，尤其涉及一種非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法。本發(fā)明一種非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片，所述的緩釋片制劑是將琥珀酸美托洛爾制備成緩釋微丸后與非洛地平緩釋顆?；旌虾蠹尤肫渌o料壓片，其特征在于所述的制劑包含美托洛爾緩釋微丸、非洛地平緩釋顆粒及其他輔料。本發(fā)明通過調(diào)節(jié)非洛地平緩釋顆粒的組份及配比，不僅可以達到控制非洛地平的釋放，同時還可以對琥珀酸美托洛爾的釋放起到調(diào)節(jié)作用。本發(fā)明采用了微丸壓片的特殊制備工藝，但由于處方中各成分選擇恰當、比例合適，使得制備工藝簡單，重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及一種非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方 法，具體涉及一種包含琥珀酸美托洛爾緩釋微丸、非洛地平緩釋顆粒及其他輔料的緩釋片 及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 非洛地平為一種血管選擇性鈣離子拮抗劑，通過降低外周血管阻力而降動脈血 壓。由于對小動脈平滑肌的高度選擇性，在治療劑量范圍內(nèi)對心肌收縮力和心臟傳導無直 接作用，又因對靜脈平滑肌和腎上腺素能血管張力調(diào)節(jié)無影響，故不引起體位性低血壓。本 品有輕微的排鈉利尿作用，所以不引起體液潴留。在臨床用于治療各種高血壓。
[0003] 美托洛爾是一種選擇性的β 1受體阻滯劑，其對心臟β 1受體產(chǎn)生作用所需劑量 低于其對外周血管和支氣管上的β2受體產(chǎn)生作用所需劑量。琥珀酸美托洛爾的選擇性是 劑量依賴的，將其制備成緩釋片后，由于緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通片， 使該劑型有相對更高的β?受體選擇性。美托洛爾無β受體激動作用，幾乎無膜激活作 用。美托洛爾的治療可減弱與生理和心理負荷有關的兒茶酚胺的作用，降低心率、心排出量 及血壓。在應激狀態(tài)下，腎上腺分泌的腎上腺素增加，美托洛爾不會妨礙生理性血管擴張。
[0004] 非洛地平和美托洛爾聯(lián)用有協(xié)同和累加作用，且可中和彼此觸發(fā)的反調(diào)節(jié)機制： 非洛地平可逆轉美托洛爾引起的外周血管收縮并防止心率過緩，美托洛爾可消除非洛地平 所致心率加快。兩者小劑量聯(lián)用治療高血壓等心血管疾病的療效已得到廣泛認可，療效和 安全性顯著優(yōu)于單一用藥，并有利于兼顧患者存在的多種危險因素與并存疾病。
[0005] CN 101756976 A的專利中，申請了一種含有非洛地平和美托洛爾的復方制劑，使 得療效有協(xié)同、互補作用，并且減少用量，服用方便。但該專利將其制備成了普通制劑，使得 患者服用后血藥濃度波動大，會造成較大的不良反應。
[0006] CN 102784143 A的專利中，申請了一種含美托洛爾和非洛地平的單層滲透泵控釋 制劑，該制劑能夠實現(xiàn)美托洛爾和非洛地平的同步恒速釋放，但是滲透泵制劑生產(chǎn)工藝復 雜，成本高；并且體內(nèi)個體差異大，同時釋放不穩(wěn)定，容易形成局部釋放，導致局部藥物濃度 大，造成局部刺激性。
[0007] CN 104173312 A的專利中，申請了一種一種含有美托洛爾鹽和非洛地平的緩釋片 及其制備方法，該緩釋片由美托洛爾鹽緩釋微丸、非洛地平緩釋微丸、片劑填充顆粒、薄膜 包衣層組成，但是將美托洛爾及非洛地平分別制備成微丸后壓片兩種主藥的釋放只受微丸 緩釋衣膜的控制，由于壓片過程中容易造成微丸緩釋衣膜破裂，從而導致主藥突釋，引起不 良反應。
[0008] 采用本發(fā)明的制備方法，所述制劑包括琥珀酸美托洛爾緩釋微丸、非洛地平緩釋 顆粒及其他輔料；將琥珀酸美托洛爾做成緩釋微丸后與非洛地平緩釋顆?；靹颍@樣的好 處是在壓片過程中即使承受巨大的壓力，造成琥珀酸美托洛爾包衣膜的破損，但是由于微 丸外層非洛地平緩釋顆粒的存在能夠對琥珀酸美托洛爾的釋放起到一定的阻滯作用，從而 避免琥珀酸美托洛爾的突釋。
[0009] 由于本發(fā)明特有的工藝和處方，使其釋放機制成為一種獨特的雙重緩釋系統(tǒng)，即 通過骨架式分散系統(tǒng)，結合多層半滲透膜包衣系統(tǒng)，使主藥能夠在人體復雜的內(nèi)環(huán)境中持 續(xù)、穩(wěn)定的釋放。
[0010]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡單，重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)的非洛地 平琥珀酸美托洛爾緩釋片。
[0012] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法。
[0013] 本發(fā)明的非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片包含琥珀酸美托洛爾緩釋微丸、非洛地 平緩釋顆粒及其他輔料，其中琥珀酸美托洛爾緩釋微丸由琥珀酸美托洛爾、空白丸芯及乙 基纖維素包衣層組成；非洛地平緩釋顆粒由非洛地平、羥丙基甲基纖維素 KlOO LV、碳酸鈣 的輔料組成；將琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和非洛地平緩釋顆?；旌霞尤肫渌o料，主要為 潤滑劑，壓片即得非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片。
[0014] 本發(fā)明采用如下技術方案： 琥珀酸美托洛爾緩釋微丸包含琥珀酸酸美托洛爾47. 5份，空白丸芯20~35份，乙基纖 維素30?50份。
[0015] 上面所述的空白丸芯是直徑為0. 15~0. 3mm的蔗糖型空白丸芯、二氧化硅空白丸 芯、微晶纖維素空白丸芯中的一種或多種混合。
[0016] 上面所述的乙基纖維素為醫(yī)藥級EC，其質量標準應符合中國藥典2010年版標準。 乙基纖維素粘度的大小、分子量的大小直接影響緩釋制劑的釋放特性。為得到符合釋放要 求的緩釋片，所用乙基纖維素的粘度為10CPS。
[0017] 目前，有商品化的乙基纖維素水分散體，其優(yōu)點是具有良好的操作性能、不需再添 加其他成分，使用方便，同有機溶媒相比，既節(jié)約了成本，又避免了易燃易爆危險的發(fā)生。但 是，也存在致命的缺陷如不能根據(jù)產(chǎn)品特定釋放度的需要進行有效調(diào)節(jié)。為調(diào)節(jié)非洛地平 琥珀酸美托洛爾緩釋片的釋放度，本發(fā)明對乙基纖維素包衣膜的致孔劑進行了優(yōu)選，最終 確定采用羥丙甲纖維素 KlOO LV，用量為3~5份。
[0018] 采用乙基纖維素包衣時，為增加包衣膜的可塑劑，改善膜的抗張強度，增加膜的柔 韌性，需加入一定量的增塑劑，這一點對于"微丸壓片"更為重要。只有選到合適的增塑劑 才能保證琥珀酸美托洛爾緩釋微丸在壓片過程中最大程度的保持完整性，避免琥珀酸美托 洛爾的突釋。常用的增塑劑有PEG，檸檬酸三乙酯TEC，鄰苯二甲酸二丁酯（DBP)，鄰苯二甲 酸二辛酯（D0P)，環(huán)氧大豆油，磷酸三甲苯酯，磷酸三苯酯，癸二酸二辛酯，氯化石蠟等。在本 發(fā)明中我們選用了檸檬酸三乙酯做為增塑劑，用量為6~10份。
[0019] 非洛地平緩釋顆粒的制備采用親水凝膠骨架緩釋系統(tǒng)，所采用的緩釋材料為羥丙 基甲基纖維素，型號為L100LV，用量為100~140份。
[0020] 由于琥珀酸美托洛爾緩釋微丸密度較大（0. 5~0. 6g/cm3)，為使其與非洛地平緩釋 顆?；旌暇鶆?，需對非洛地平緩釋顆粒所用輔料進行一定程度的篩選。本發(fā)明為提高非洛 地平緩釋顆粒的密度，采用了能夠提高密度的無機化合物，主要為碳酸鈣、磷酸氫鈣中的一 種或者兩種混合物。該無機化合物密度高、流動性好，可用作直接壓片的填充劑。本發(fā)明中 要求其密度在80~(λ 88g/cm3。
[0021] 本發(fā)明非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備包括以下步驟： (1) 分別制備非洛地平緩釋顆粒及琥珀酸美托洛爾緩釋微丸； (2) 將琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和非洛地平緩釋顆?；旌暇鶆?，加入潤滑劑后壓片即 得。
[0022] 本發(fā)明非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片制備出素片后，可以薄膜包衣，使其美觀， 令患者更加容易接受。
[0023] 具體的，琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備工藝如下： (1)取0. 15~0. 30_空白丸芯置多功能制粒包衣機內(nèi)，將琥珀酸美托洛爾、羥丙甲纖維 素KlOO LV (粘合劑）及水配成溶液，將該溶液側噴上藥，制備素丸。制備過程中控制素丸 水分在5?15%。側噴上藥結束頂噴干燥，素丸水分4~6%時停止干燥，取出。篩選出40? 60目數(shù)素丸,備用。
[0024] (2》將上述制備好的丸芯置多功能制粒包衣機內(nèi)，將羥丙甲纖維素KlOO LV (致孔 劑)、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉用75%乙醇配成包衣液；用該包衣液底噴包衣。試 驗完畢后篩選出30~50目的微丸備用； 非洛地平緩釋顆粒的制備工藝如下：將非洛地平和沒食子酸丙酯加至聚氧乙烯40氫 化蓖麻油中，50°C水浴攪拌均勻，再加入處方量85%乙醇，50°C水浴攪拌后超聲溶解，作為 溶液，備用；稱取乳糖、羥丙甲纖維素KlOO LV、磷酸氫鈣混合均勻，加入上述溶液，用高效濕 法制粒機制備軟材，45°C干燥，得到非洛地平緩釋顆粒。

【具體實施方式】
[0025] 下面結合【具體實施方式】對本發(fā)明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡 明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。
[0026] 實施例1 : 緩釋片處方（1000片） 非洛地平緩釋顆粒： 非洛地平 5g 聚氧乙烯40氫化蓖麻油 6g 沒食子酸丙酯 〇. 5g 乳糖 50g 羥丙甲纖維素KlOO LV 140g 碳酸興 70g 85%乙醇 90g 琥珀酸美托洛爾微丸： 琥珀酸美托洛爾 47. 5g 二氧化硅丸芯 20g 聚維酮K3tl 3g 淀粉 2g 乙基纖維素（IOcps) 30g 朽1檬酸三乙酯 6g 滑石粉 8g 羥丙甲纖維素KlOO LV (粘合劑） 0.3 g 羥丙甲纖維素KlOO LV (致孔劑） 3g 70% 乙醇 600g 其他添加物： 聚乙二醇6000 4g 硬脂酸鎂 3g 制備工藝如下： 非洛地平緩釋顆粒的制備： 將非洛地平和沒食子酸丙酯加至聚氧乙烯40氫化蓖麻油中，50°C水浴攪拌均勻，再加 入處方量85%乙醇，50°C水浴攪拌后超聲溶解，作為溶液，備用；稱取乳糖、羥丙甲纖維素 KlOO LV、磷酸氫鈣混合均勻，加入上述溶液，用高效濕法制粒機制備軟材，45°C干燥，得到 非洛地平緩釋顆粒。
[0027] 琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備： 取0. 15~0. 30_空白丸芯置多功能制粒包衣機內(nèi)，將琥珀酸美托洛爾、羥丙甲纖維素 KlOO LV (粘合劑)及水配成溶液，將該溶液側噴上藥，制備素丸。制備過程中控制素丸 水分在5?15%。側噴上藥結束頂噴干燥，素丸水分4~6%時停止干燥，取出。篩選出40? 60目數(shù)素丸,備用。
[0028] 將上述制備好的丸芯置多功能制粒包衣機內(nèi)，將羥丙甲纖維素KlOO LV (致孔劑)、 乙基 纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉用75%乙醇配成包衣液；用該包衣液底噴包衣。試驗完 畢后篩選出30~50目的微丸備用； 混合： 根據(jù)非洛地平顆粒和琥珀酸美托洛爾微丸主藥含量測定結果，計算各部分投料量。將 非洛地平顆粒和處方量的聚乙二醇6000,硬脂酸鎂混合均勻，再加入琥珀酸美托洛爾微丸 混合均勻。
[0029] 壓片 根據(jù)各部分投料量計算理論片重，控制實際片重在理論片重±5%內(nèi)，并控制緩釋片硬 度在3~5kg之間。
[0030] 實施例2 : 緩釋片處方（1000片） 非洛地平緩釋顆粒： 非洛地平 5g 聚氧乙烯40氫化蓖麻油 6g 沒食子酸丙酯 〇. 5g 乳糖 80g 羥丙甲纖維素KlOO LV IOOg 磷酸氫鈣 90g 85% 乙醇 IOOg 琥珀酸美托洛爾微丸： 琥珀酸美托洛爾 47. 5g 微晶纖維素丸芯 35g 聚維酮K30 4g 淀粉 2g 乙基纖維素（IOcps) 50g 檸檬酸三乙酯 IOg 滑石粉 8g 羥丙甲纖維素KlOO LV (粘合劑） 0.8 g 羥丙甲纖維素KlOO LV (致孔劑） 5g 70% 乙醇 600g 其他添加物： 硬脂酸鎂 6g 制備工藝同實施例1. 實施例3藥物釋放度曲線的曲線相似性比較 控、緩釋制劑釋放曲線的比較可以反映不同制劑間（如參比制劑和受試制劑）釋 藥行為的差異。文獻報道的釋放曲線相似性比較的方法很多，其中相似因子4被FDA 推薦為比較兩條溶出曲線相似性的首選方法。f 2可作為評價工藝或者處方中輔料改變時 制劑溶出曲線間的差異性評價參數(shù)，以及研制制劑與市售制劑間溶出曲線的差異性評價參 數(shù)。
[0031] 相似因子&= 501og[[l+l/n Σ Wt(Rt-Tt)2Fa5XlOO] 式中艮為t時間參比制劑累積釋藥百分率；T t為t時間受試制劑累積釋藥百分率；η 為取點數(shù)目；Wt是根據(jù)實際需要選擇的權重系數(shù)。
[0032] 當兩條釋藥曲線完全吻合時，&為100 ;當兩條曲線差異增大時，f2值減少。一般 規(guī)定f2值在50~100時可以認為兩種處方制劑在同一釋藥條件下的釋藥無差別。
[0033] 選取琥珀酸美托洛爾及非洛地平2、4、8、12、16、20、24小時的釋放度數(shù)據(jù)對依照 實施例1和實施例2自制的中試樣品與參比制劑進行曲線相似性比較，結果見表1、2。 [0034] 表1、非洛地平琥珀酸美托洛爾緩釋片非洛地平釋放度檢驗結果

【權利要求】
1. 一種包含琥珀酸美托洛爾緩釋微丸、非洛地平緩釋顆粒和其他輔料的緩釋片，其中 按重量份數(shù)計，琥珀酸美托洛爾緩釋微丸包含琥珀酸酸美托洛爾47. 5份，空白丸芯20~35 份，乙基纖維素30?50份；非洛地平緩釋顆粒包含非洛地平5份，羥丙基甲基纖維素 100?140份，乳糖50?80份。
2. 根據(jù)權利要求1所述的緩釋片，其特征在于，琥珀酸美托洛爾緩釋微丸所含的空白 丸芯是直徑為〇. 15~0. 3_的蔗糖型空白丸芯、二氧化硅空白丸芯、微晶纖維素空白丸芯中 的一種或多種混合。
3. 根據(jù)權利要求1、2所述的緩釋片，其特征在于，琥珀酸美托洛爾緩釋微丸所含的乙 基纖維素粘度為IOcps。
4. 根據(jù)權利要求1、2、3所述的緩釋片，其特征在于，琥珀酸美托洛爾緩釋微丸還含有 作為粘合劑的羥丙甲纖維素KlOOLV0. 3~0. 8 ;作為致孔劑的羥丙甲纖維素KlOOLV3~5 份。
5. 根據(jù)權利要求1、2、3所述的緩釋片，其特征在于，琥珀酸美托洛爾緩釋微丸還含有 梓檬酸三乙酯6~10份；滑石粉6~10份。
6. 根據(jù)權利要求1所述的緩釋片，其特征在于，非洛地平緩釋顆粒中所包含的羥丙基 甲基纖維素型號為KlOOLV。
7. 根據(jù)權利要求1、6所述的緩釋片，其特征在于，非洛地平緩釋顆粒中還包含能含碳 酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或者兩種，其用量為70份至90份。
8. 根據(jù)權利要求1~4所述的緩釋片，其特征在于，琥珀酸美托洛爾緩釋微丸的制備工 藝如下： ⑴取0. 15~0. 30_空白丸芯置多功能制粒包衣機內(nèi)，將琥珀酸美托洛爾、羥丙甲纖維 素KlOOLV(粘合劑)及水配成溶液，將該溶液側噴上藥，制備素丸；制備過程中控制素丸水 分在5?15% ;側噴上藥結束頂噴干燥，素丸水分4~6%時停止干燥，取出；篩選出40?60 目數(shù)素丸，備用； (2)將上述制備好的丸芯置多功能制粒包衣機內(nèi)，將羥丙甲纖維素KlOOLV(致孔劑)、 乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、滑石粉用75%乙醇配成包衣液；用該包衣液底噴包衣；試驗完 畢后篩選出30~50目的微丸備用。
9. 根據(jù)權利要求1、6、7所述的緩釋片，其特征在于，非洛地平緩釋顆粒的制備工藝如 下：將非洛地平和沒食子酸丙酯加至聚氧乙烯40氫化蓖麻油中，50°C水浴攪拌均勻，再加 入處方量85%乙醇，50°C水浴攪拌后超聲溶解，作為溶液，備用；稱取乳糖、羥丙甲纖維素 KlOOLV、磷酸氫鈣混合均勻，加入上述溶液，用高效濕法制粒機制備軟材，45°C干燥，得到 非洛地平緩釋顆粒。
10. 根據(jù)權利要求1所述的緩釋片，其特征在于，緩釋片的制備工藝如下：將琥珀酸美 托洛爾緩釋微丸和非洛地平緩釋顆粒混合均勻，加入4~10份潤滑劑后壓片即得。
11. 根據(jù)權利要求10所述的緩釋片，其特征在于，所述的潤滑劑為聚乙二醇6000、硬脂 酸鎂中的一種或者兩者混合物。
【文檔編號】A61P9/00GK104434844SQ201410801921
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月23日 優(yōu)先權日:2014年12月23日
【發(fā)明者】張棟, 張春霞 申請人:南京科康生物科技有限公司