用于治療耳部疾病和病況的耳用調(diào)配物及方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示用免疫調(diào)節(jié)劑和耳壓調(diào)節(jié)劑治療耳部病癥的組合物和方法。在這些方法中，耳用組合物和調(diào)配物是通過以下方式局部投與患有耳部病癥的個體：將免疫調(diào)節(jié)和/或耳壓調(diào)節(jié)組合物和調(diào)配物直接施加至中耳和/或內(nèi)耳靶區(qū)域，或灌注至中耳和/或內(nèi)耳結(jié)構(gòu)中。
【專利說明】用于治療耳部疾病和病況的耳用調(diào)配物及方法
[0001] 本申請是申請日為2009年4月21日，申請?zhí)枮?00980114124. X、發(fā)明名稱為"用 于治療耳部疾病和病況的耳用調(diào)配物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請案
[0003] 本專利申請案主張以下專利的權(quán)益：于2008年8月11日申請的美國臨時專利申 請案第61/087, 905號、于2008年5月23日申請的第61/055, 625號、于2008年8月4日申 請的第61/086, 105號、于2008年6月18日申請的第61/073, 716號、于2008年12月22日 申請的第61/140, 033號、于2008年5月14日申請的第61/127, 713號、于2008年9月29 日申請的第61/101，112號、于2008年9月4日申請的第61/094, 384號、于2008年6月20 日申請的第61/074, 583號、于2008年6月10日申請的第61/060, 425號、于2008年4月 29日申請的第61/048, 878號、于2008年4月21日申請的第61/046, 543號、于2008年6 月27日申請的第61/076, 567號、于2008年6月27日申請的第61/076, 576號、于2009年 3月13日申請的第61/160, 233號、于2008年8月4日申請的第61/086, 094號、于2008年 7月25日申請的第61/083, 830號、于2008年7月25日申請的第61/083, 871號、于2008 年8月11日申請的第61/087, 951號、于2008年8月12日申請的第61/088, 275號，所有 上述專利的揭示內(nèi)容都是全文以引用方式并入本文中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本申請涉及用于治療耳部疾病和病況的耳用調(diào)配物及方法，具體涉及用免疫調(diào)節(jié) 劑和耳壓調(diào)節(jié)劑治療耳部病癥的組合物和方法。

【背景技術(shù)】
[0005] 本文闡述用于增強向外耳、中耳和/或內(nèi)耳（包括耳蝸和前庭迷路）遞送藥物的 調(diào)配物；其中藥物優(yōu)選地很少或沒有全身性釋放。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本文所述的耳用調(diào)配物和治療性方法具有多種優(yōu)勢，其可克服先前技術(shù)中闡述的 調(diào)配物和治療性方法的先前未認(rèn)識到的限制。
[0007] 無菌性
[0008] 內(nèi)耳環(huán)境是隔離環(huán)境。內(nèi)淋巴和外淋巴是靜態(tài)流體并且與循環(huán)系統(tǒng)不相鄰接觸。 血-迷路屏障（BLB)包括血-內(nèi)淋巴屏障和血-外淋巴屏障，其是由迷路空間（即前庭和 耳蝸空間）中的特化上皮細胞之間的緊密連接組成。BLB的存在限制了向內(nèi)耳的隔離微環(huán) 境遞送活性劑（例如免疫調(diào)節(jié)劑、耳壓調(diào)節(jié)劑、抗微生物劑）。耳毛細胞浸在內(nèi)淋巴或外淋 巴液中并且鉀離子的耳蝸再循環(huán)對毛細胞功能很重要。在內(nèi)耳發(fā)生感染時，白細胞和/或 免疫球蛋白（例如響應(yīng)于微生物感染）流入內(nèi)淋巴和/或外淋巴中并且白細胞和/或免疫 球蛋白的流入擾亂了內(nèi)耳液的精細離子組成。在某些情形下，內(nèi)耳液離子組成的變化會導(dǎo) 致聽力損失、平衡缺失和/或聽覺結(jié)構(gòu)骨化。在某些情形下，即便痕量的致熱原和/或微生 物也可在內(nèi)耳的隔離微環(huán)境中引發(fā)感染和相關(guān)生理變化。
[0009] 由于內(nèi)耳對感染的易感性，耳用調(diào)配物要求具有一定程度的無菌性，這一點在先 前技術(shù)中尚未為人們所認(rèn)識。本文提供根據(jù)嚴(yán)格的無菌性要求進行滅菌并且適合投與中耳 和/或內(nèi)耳的耳用調(diào)配物。在一些實施例中，本文所述耳相容組合物基本上不含致熱原和 /或微生物。
[0010] 與內(nèi)耳環(huán)境的相容性
[0011] 本文闡述具有離子平衡的耳用調(diào)配物，其與外淋巴和/或內(nèi)淋巴相容并且不會引 發(fā)任何耳蝸電位變化。在特定實施例中，通過（例如）使用適宜鹽濃縮物（例如鈉鹽濃縮 物）或使用張度劑來調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)本發(fā)明調(diào)配物的容量滲透壓/重量滲透壓，從而使調(diào)配物與 內(nèi)淋巴和/或外淋巴相容（即與內(nèi)淋巴和/或外淋巴等滲）。在一些情形下，本文所述內(nèi)淋 巴相容性和/或外淋巴相容性調(diào)配物在投與后對內(nèi)耳環(huán)境造成最低干擾并使哺乳動物（例 如人類）產(chǎn)生最低程度的不適（例如眩暈）。另外，調(diào)配物包含生物可降解和/或可分散 且/或?qū)?nèi)耳環(huán)境無毒性的聚合物。在一些實施例中，本文所述調(diào)配物不含防腐劑并且對 聽覺結(jié)構(gòu)造成最低干擾（例如PH或容量滲透壓變化、刺激）。在一些實施例中，本文所述調(diào) 配物包含對耳部結(jié)構(gòu)無刺激性和/或無毒性的抗氧化劑。
[0012] 投藥頻率
[0013] 耳用調(diào)配物的當(dāng)前照護標(biāo)準(zhǔn)要求經(jīng)若干天（例如最多兩周）多次經(jīng)滴加或注射 (例如鼓室內(nèi)注射）投與，包括每天接受多次注射的方案。在一些實施例中，本文所述耳用 調(diào)配物是受控釋放調(diào)配物，并且與當(dāng)前照護標(biāo)準(zhǔn)相比是以較低投藥頻率來投與。在某些情 形下，在通過鼓室內(nèi)注射投與耳用調(diào)配物時，在接受中耳和/或內(nèi)耳疾病、病癥或病況的治 療的個體中降低投與頻率可緩解因多次鼓室內(nèi)注射造成的不適。在某些情形下，降低鼓室 內(nèi)注射的投與頻率可降低對耳鼓膜造成永久性損傷（例如穿孔）的風(fēng)險。本文所述調(diào)配物 使活性劑以恒定、持續(xù)、延長、延遲或脈沖速率釋放至內(nèi)耳環(huán)境中，并因此避免在耳部病癥 的治療中藥物暴露出現(xiàn)任何差異性。
[0014] 治療指數(shù)
[0015] 將本文所述耳用調(diào)配物投與耳道中或耳前庭中。藥物可通過中耳（包括圓窗膜、 卵圓窗/鐙骨足板、環(huán)狀韌帶）和通過耳囊/顳骨到達（例如）前庭和耳蝸器官。耳部投 與本文所述調(diào)配物可避免與全身性投與活性劑相關(guān)的毒性（例如肝毒性、心臟毒性、胃腸 副作用、腎毒性）。在一些情形下，在耳中局部投與使得活性劑可到達靶器官（例如內(nèi)耳） 并且不在全身積累活性劑。在一些情形下，局部投與至耳部可使原本具有劑量限制性全身 毒性的活性劑具有較高治療指數(shù)。
[0016] 防止排入咽鼓管中
[0017] 在一些情形下，液體調(diào)配物的缺點在于其易于漏入咽鼓管中并導(dǎo)致調(diào)配物自內(nèi)耳 快速清除。在某些實施例中，本文提供包含聚合物的耳用調(diào)配物，所述聚合物在體溫下發(fā)生 膠凝并且經(jīng)延長時間保持與靶聽覺結(jié)構(gòu)表面（例如圓窗）的接觸。在一些實施例中，調(diào)配 物另外包含粘膜粘著劑，從而使得調(diào)配物可粘著至耳粘膜表面上。在一些情形下，本文所述 耳用調(diào)配物可避免治療效益因活性劑通過咽鼓管排出或泄漏而衰減。
[0018] 某些實施例的說明
[0019] 因此，在一些實施例中，本文提供用于治療耳部疾病或病況的醫(yī)藥調(diào)配物，其經(jīng)調(diào) 配以使治療有效量的免疫調(diào)節(jié)劑可穿過圓窗膜到達耳蝸，所述調(diào)配物包含：
[0020] 約0. 2重量％至約6重量％的免疫調(diào)節(jié)劑，或
[0021] 其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽；
[0022] 約16重量％至約21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0023] 足量無菌水，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH值；
[0024] 和實質(zhì)上少量免疫調(diào)節(jié)劑降解產(chǎn)物；
[0025] 其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250與320m0sm/L之間的適合于外淋巴的容量滲 透壓，
[0026] 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和
[0027] 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
[0028] 在一些實施例中，本文提供用于治療耳部疾病或病況的醫(yī)藥調(diào)配物，其經(jīng)調(diào)配以 使治療有效量的免疫調(diào)節(jié)劑穿過圓窗膜進入耳蝸中，所述調(diào)配物包含：
[0029] 約0· lmg/mL至約70mg/mL的免疫調(diào)節(jié)劑，或
[0030] 其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽；
[0031] 約16重量％至約21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0032] 足量無菌水，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH值；
[0033] 和實質(zhì)上少量免疫調(diào)節(jié)劑降解產(chǎn)物；
[0034] 其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250與320m0sm/L之間的適合于外淋巴的容量滲 透壓，
[0035] 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和
[0036] 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
[0037] 在一些實施例中，經(jīng)至少3天時間自調(diào)配物釋放免疫調(diào)節(jié)劑。在一些實施例中，醫(yī) 藥調(diào)配物是耳可接受的熱可逆性凝膠。在一些實施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚 物是生物可降解的。在一些實施例中，調(diào)配物另外包含粘膜粘著劑。在一些實施例中，調(diào)配 物另外包含滲透促進劑。在一些實施例中，調(diào)配物另外包含增稠劑。在一些實施例中，調(diào)配 物另外包含染料。
[0038] 在其它實施例中，本文提供另外包含選自以下的藥物遞送器件：注射器及針、泵、 微注射器件、吸芯、原位形成性海綿狀材料或其組合。
[0039] 在本文所述調(diào)配物的一些實施例中，免疫調(diào)節(jié)劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽具有有限 的或不具有全身性釋放、全身性毒性、較差PK特征、或其組合。在一些實施例中，免疫調(diào)節(jié) 劑呈游離堿、鹽、前藥、或其組合的形式。在一些實施例中，免疫調(diào)節(jié)劑包含多微粒。在一些 實施例中，免疫調(diào)節(jié)劑基本上呈微粉化顆粒形式。
[0040] 在一些實施例中，免疫調(diào)節(jié)劑是抗TNF劑、鈣神經(jīng)素抑制劑、IKK抑制劑、白介素抑 制劑、TNF-a轉(zhuǎn)化酶（TACE)抑制劑、或類鐸受體（toll-like rec印tor)抑制劑。
[0041] 在一些實施例中，調(diào)配物另外包含免疫調(diào)節(jié)劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其呈即刻 釋放劑形式。
[0042] 在一些實施例中，本文所述調(diào)配物另外包含額外治療劑。在一些實施例中，額外治 療劑是Na/K ATP酶調(diào)節(jié)劑、化學(xué)治療劑、膠原、γ -球蛋白、干擾素、抗微生物劑、抗生素、局 部作用麻醉劑、血小板活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑、抗眩暈劑、加壓素拮抗劑、 抗病毒劑、止吐藥或其組合。
[0043] 在一些實施例中，組合物的pH值介于約6. 0至約7. 6之間。在一些實施例中，具 有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與增稠劑的比率為約40:1至 約10:1。在一些實施例中，增稠劑為羧甲基纖維素。
[0044] 在一些實施例中，耳部疾病或病況是梅尼埃病、突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽力損失、噪聲 性聽力損失、年齡相關(guān)性聽力損失、自身免疫性耳病或耳鳴。
[0045] 本文還提供治療耳部疾病或病況的方法，其包含向有需要的個體投與鼓室內(nèi)組合 物，所述組合物包含
[0046] 約0. 2重量％至約6重量％的免疫調(diào)節(jié)劑，或
[0047] 其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽；
[0048] 約16重量％至約21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0049] 足量無菌水，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH值；
[0050] 和實質(zhì)上少量免疫調(diào)節(jié)劑降解產(chǎn)物；
[0051] 其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250與320m0sm/L之間的適合于外淋巴的容量滲 透壓，
[0052] 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和
[0053] 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
[0054] 在所述方法的一些實施例中，免疫調(diào)節(jié)劑是抗TNF劑、鈣神經(jīng)素抑制劑、IKK抑制 齊U、白介素抑制劑、TNF-a轉(zhuǎn)化酶（TACE)抑制劑、或類鐸受體抑制劑。在所述方法的一些實 施例中，經(jīng)至少3天時間自組合物釋放免疫調(diào)節(jié)劑。在所述方法的一些實施例中，穿過圓窗 投與組合物。在所述方法的一些實施例中，耳部疾病或病況是梅尼埃病、突發(fā)性感覺神經(jīng)性 聽力損失、年齡相關(guān)性聽力損失、噪聲性聽力損失、自身免疫性耳病或耳鳴。
[0055] 在一些實施例中，本文還提供用于治療耳部疾病或病況的醫(yī)藥調(diào)配物，其經(jīng)調(diào)配 以使治療有效量的耳壓調(diào)節(jié)劑穿過圓窗膜進入耳蝸中，所述調(diào)配物包含：
[0056] 約0. 2重量％至約6重量％的耳壓調(diào)節(jié)劑，或
[0057] 其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽；
[0058] 約16重量％至約21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0059] 無菌水，補至足量，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH 值；
[0060] 實質(zhì)上少量耳壓調(diào)節(jié)劑降解物；其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250與320m0sm/ L之間的適合于外淋巴的容量滲透壓，
[0061] 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和
[0062] 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
[0063] 在一些實施例中，本文還提供用于治療耳部疾病或病況的醫(yī)藥調(diào)配物，其經(jīng)調(diào)配 以使治療有效量的耳壓調(diào)節(jié)劑穿過圓窗膜進入耳蝸中，所述調(diào)配物包含：
[0064] 約0· lmg/mL至約70mg/mL的耳壓調(diào)節(jié)劑，或 [0065] 其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽；
[0066] 約16重量％至約21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0067] 足量無菌水，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH值；
[0068] 和實質(zhì)上少量耳壓調(diào)節(jié)劑降解產(chǎn)物；其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250與 320m0sm/L之間的適合于外淋巴的容量滲透壓，
[0069] 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和
[0070] 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
[0071] 在一些實施例中，經(jīng)至少3天時間自調(diào)配物釋放耳壓調(diào)節(jié)劑。在一些實施例中，醫(yī) 藥調(diào)配物是耳可接受的熱可逆性凝膠。在一些實施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚 物是生物可降解的。在一些實施例中，調(diào)配物另外包含圓窗膜粘膜粘著劑。在一些實施例 中，調(diào)配物另外包含圓窗膜滲透促進劑。在一些實施例中，調(diào)配物另外包含增稠劑。在一些 實施例中，調(diào)配物另外包含染料。
[0072] 在本文所述調(diào)配物的一些實施例中，調(diào)配物另外包含選自以下的藥物遞送器件： 注射器及針、泵、微注射器件、吸芯、原位形成性海綿狀材料或其組合。
[0073] 在一些實施例中，耳壓調(diào)節(jié)劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽具有有限的或不具有全身性 釋放、全身性毒性、較差PK特征、或其組合。在一些實施例中，以游離堿、鹽、前藥、或其組合 形式投與耳壓調(diào)節(jié)劑。在一些實施例中，耳壓調(diào)節(jié)劑包含多微粒。在一些實施例中，耳壓調(diào) 節(jié)劑基本上呈微粉化顆粒形式。
[0074] 在一些實施例中，耳壓調(diào)節(jié)劑是水通道蛋白調(diào)節(jié)劑、雌激素相關(guān)受體β調(diào)節(jié)劑、 縫隙接合蛋白調(diào)節(jié)劑、NMDA受體調(diào)節(jié)劑、滲透性利尿劑、孕酮受體調(diào)節(jié)劑、前列腺素調(diào)節(jié)劑、 或加壓素受體調(diào)節(jié)劑。
[0075] 在一些實施例中，本文所述調(diào)配物另外包含耳壓調(diào)節(jié)劑或其醫(yī)藥上可接受的鹽， 其呈即刻釋放劑形式。
[0076] 在一些實施例中，本文所述調(diào)配物另外包含額外治療劑。在一些實施例中，額外治 療劑是Na/K ATP酶調(diào)節(jié)劑、化學(xué)治療劑、膠原、Y -球蛋白、干擾素、抗微生物劑、抗生素、局 部作用麻醉劑、血小板活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑、抗眩暈藥、加壓素拮抗劑、 抗病毒劑、止吐藥或其組合。
[0077] 在一些實施例中，組合物的pH值介于約6. 0至約7. 6之間。在一些實施例中，具 有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與增稠劑的比率為約40:1至 約10:1。在一些實施例中，增稠劑為羧甲基纖維素。
[0078] 在一些實施例中，耳部疾病或病況是梅尼埃病、突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽力損失、年齡 相關(guān)性聽力損失、噪聲性聽力損失、自身免疫性耳病或耳鳴。
[0079] 本文還提供治療耳部疾病或病況的方法，其包含向有需要的個體投與鼓室內(nèi)組合 物，所述組合物包含
[0080] 約0. 2重量％至約6重量％的耳壓調(diào)節(jié)劑，或
[0081] 其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽；
[0082] 約16重量％至約21重量％的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物；
[0083] 無菌水，補至足量，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH 值；
[0084] 和實質(zhì)上少量耳壓調(diào)節(jié)劑降解產(chǎn)物；其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250與 320m0sm/L之間的適合于外淋巴的容量滲透壓，
[0085] 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和
[0086] 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
[0087] 在一些實施例中，耳壓調(diào)節(jié)劑是水通道蛋白調(diào)節(jié)劑、雌激素相關(guān)受體β調(diào)節(jié)劑、 縫隙接合蛋白調(diào)節(jié)劑、NMDA受體調(diào)節(jié)劑、滲透性利尿劑、孕酮受體調(diào)節(jié)劑、前列腺素調(diào)節(jié)劑、 或加壓素受體調(diào)節(jié)劑。
[0088] 在所述方法的一些實施例中，經(jīng)至少3天時間自組合物釋放耳壓調(diào)節(jié)劑。在所述 方法的一些實施例中，穿過圓窗投與組合物。
[0089] 在所述方法的一些實施例中，耳部疾病或病況是梅尼埃病、突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽 力損失、年齡相關(guān)性聽力損失、噪聲性聽力損失、自身免疫性耳病或耳鳴。
[0090] 在任一上述實施例中，術(shù)語"實質(zhì)上少量降解產(chǎn)物"意指低于5重量％的活性劑為 活性劑的降解產(chǎn)物。在其它實施例中，所述術(shù)語意指低于3重量％的活性劑是活性劑的降 解產(chǎn)物。在其它實施例中，所述術(shù)語意指低于2重量％的活性劑是活性劑的降解產(chǎn)物。在 其它實施例中，所述術(shù)語意指低于1重量％的活性劑是活性劑的降解產(chǎn)物。
[0091] 根據(jù)以下詳細說明可了解本文所述方法和組合物的其它目標(biāo)、特征和優(yōu)點。然而， 應(yīng)了解，表示具體實施例的詳細說明和具體實例只具有說明性。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0092] 本發(fā)明的新穎特征詳細闡釋于隨附權(quán)利要求書中。參閱下文闡述采用本發(fā)明原理 的例示性實施例的詳細說明和附圖可更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點，在附圖中：
[0093] 圖1展示非持續(xù)釋放調(diào)配物與持續(xù)釋放調(diào)配物的對比。
[0094] 圖2展示濃度對布萊諾斯（Blanos)精制CMC水性溶液的粘度的效應(yīng)。
[0095] 圖3展示濃度對甲基纖維素（Methocel)水性溶液的粘度的效應(yīng)。 圖4展示耳的解剖結(jié)構(gòu)。

【具體實施方式】
[0096] 在一些情形下，活性劑的全身性投與不能有效治療影響內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的疾病。例如，耳 蝸管和耳蝸與循環(huán)系統(tǒng)相隔離，從而限制活性劑以全身性方式遞送至內(nèi)耳中的靶位點。在 一些情形下，全身性藥物投與可能會造成藥物濃度不均衡，血清中循環(huán)水平較高，而在目標(biāo) 內(nèi)耳器官結(jié)構(gòu)中水平較低。在某些情形下，為將足夠的治療有效量的藥物遞送至聽覺結(jié)構(gòu)， 需要大量藥物來克服此不均衡性。在一些情形下，全身性藥物投與還會提高發(fā)生二次全身 性積累并由此產(chǎn)生不良副作用的可能性。
[0097] 當(dāng)前可用的內(nèi)耳疾病治療也具有伴隨副作用的風(fēng)險。例如，可用方法需要多個日 劑量（例如鼓室內(nèi)注射或輸注）的藥物。在某些情形下，每日多次鼓室內(nèi)注射會導(dǎo)致患者 不適和不服從。在某些情形下，通過在耳道中投與耳用滴劑或通過鼓室內(nèi)注射來將活性劑 遞送至內(nèi)耳受到表現(xiàn)為血-迷路-屏障（BLB)、卵圓窗膜和/或圓窗膜的生物屏障的阻礙。 在一些情形下，通過耳用滴劑或鼓室內(nèi)注射將活性劑遞送至內(nèi)耳會導(dǎo)致內(nèi)耳結(jié)構(gòu)中滲透壓 失調(diào)，因為存在微生物或內(nèi)毒素而引入感染或其它免疫病癥，或?qū)е掠谰眯越Y(jié)構(gòu)損傷（例 如鼓膜穿孔），從而導(dǎo)致聽力損失和諸如此類。
[0098] 使用諸如潑尼松龍（prednisolone)或地塞米松（dexamethasone)等類固醇進行 的臨床研究顯示使耳蝸中的外淋巴長期暴露于類固醇中的益處；此益處顯示為在多次給予 所述類固醇時改善突發(fā)性聽力損失的改良臨床功效。
[0099] 美國專利申請公開案第2006/0063802號和第2005/0214338號揭示包含芳基環(huán)烷 胺NMDA拮抗劑的組合物，其用于局部投與內(nèi)耳。其中未揭示組合物的受控釋放調(diào)配物、容 量滲透壓或pH要求、或無菌性要求。WO 2007/038949揭示包含芳基環(huán)烷胺NMDA拮抗劑的 組合物，其用于治療內(nèi)耳病癥。未提供關(guān)于調(diào)配物的致熱原性、無菌性要求、粘度水平和/ 或受控釋放特征的指導(dǎo)。
[0100] 費爾南德斯（Fernandez)等人，生物材料（Biomaterials)，26:3311-3318 (2005) 闡述包含潑尼松龍的組合物，其可用于治療內(nèi)耳疾病，例如梅尼埃病。費爾南德斯等人未揭 示所述組合物的容量滲透壓、致熱原性、pH、或無菌性水平。鮑爾森（Paulson)等人，喉鏡 (The Laryngoscope), 118:706(2008)闡述包含地塞米松的持續(xù)釋放組合物，其尤其可用于 治療內(nèi)耳疾病，例如梅尼埃病。同樣，鮑爾森等人未揭示所述組合物的容量滲透壓、致熱原 性、pH、或無菌性要求。
[0101] C.剛（C. Gang)等人，四川大學(xué)學(xué)報（J. Sichuan Univ. )37:456-459(2006)闡述地 塞米松磷酸鈉（DSP)制劑。剛等人所述的調(diào)配物包含防腐劑和粘著劑并在可能導(dǎo)致DSP裂 解的條件下進行滅菌。其中也未揭示所述組合物的容量滲透壓、致熱原性、pH、或無菌性要 求。
[0102] 馮（Feng)等人，中華耳鼻喉頭頸外科雜志（Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi)42:443-6(2007 年 6 月）和馮等人，中華醫(yī)學(xué)雜志（Zhonghua Yi Xue Za Zhi)87:2289-91(2007年8月）闡述對耳部結(jié)構(gòu)無毒性的20%和25%泊洛沙 姆（p〇l 〇Xamer)407溶液。在所述溶液中不存在活性劑，并且其中未揭示所述溶液的容 量滲透壓、致熱原性、pH、或無菌性要求。J.戴杰（J. Daijie)等人，臨床耳鼻喉頭頸外科 雜志（J. Clin. Otorhinolaryngol Head Neck Surg)(中國）22(7) (2008 年 4 月）、P.易 昆（P.Yikcun)等人，臨床耳鼻喉頭頸外科雜志（中國）22(10) (2008年5月）和S.萬東 (S. Wandong)等人，臨床耳鼻喉頭頸外科雜志（中國）22(19) (2008年10月）闡述鼓室內(nèi)溶 液注射劑。然而，戴杰等人、易昆等人和萬東等人未揭示任何基于聚合物的耳用調(diào)配物，或 任何呈持續(xù)釋放調(diào)配物形式的耳用調(diào)配物。也未揭示所述組合物的容量滲透壓、致熱原性、 pH、或無菌性要求。
[0103] 治療劑的鼓室內(nèi)注射是在鼓膜后將治療劑注射至中耳和/或內(nèi)耳中的技術(shù)。盡管 這種技術(shù)早已取得成功（舒克內(nèi)希特（Schuknecht)，喉鏡（1956) 66, 859-870)，但仍存在一 些問題。例如，使藥物到達圓窗膜（藥物吸收至內(nèi)耳中的位點）是一項很有挑戰(zhàn)性的工作。
[0104] 然而，鼓室內(nèi)注射產(chǎn)生了若干利用當(dāng)前可用治療方案不能解決的之前未被人們所 認(rèn)識的問題，例如改變外淋巴和內(nèi)淋巴中的容量滲透壓和PH，和引入直接或間接損傷內(nèi)耳 結(jié)構(gòu)的病原體與內(nèi)毒素。業(yè)內(nèi)未認(rèn)識到這些問題的一個原因在于，還沒有獲得批準(zhǔn)的鼓室 內(nèi)組合物：內(nèi)耳提出的挑戰(zhàn)是需要特殊的調(diào)配物。因此，所研發(fā)用于其它身體部位的組合物 與鼓室內(nèi)組合物具有很小或不具有關(guān)聯(lián)性。
[0105] 先前技術(shù)中沒有關(guān)于對適合投與人類的耳用調(diào)配物的要求（例如無菌性水平、 pH、容量滲透壓）的指導(dǎo)。不同物種動物的耳部解剖結(jié)構(gòu)存在顯著差異。由于聽覺結(jié)構(gòu)存 在種間差異，所以內(nèi)耳疾病的動物模型通常并非用于測試所研發(fā)治療藥物以獲臨床批準(zhǔn)的 可靠工具。
[0106] 本文提供滿足pH、容量滲透壓、離子平衡、無菌性、內(nèi)毒素和/或致熱原水平的嚴(yán) 格標(biāo)準(zhǔn)的耳用調(diào)配物。本文所述耳用組合物與內(nèi)耳微環(huán)境（例如外淋巴）相容并且適合投 與人類。在一些實施例中，本文所述調(diào)配物包含染料并且有助于使所投與組合物可視化，從 而使得在鼓室內(nèi)治療藥物的臨床前和/或臨床研發(fā)期間不需要侵入性程序（例如移除外淋 巴）。
[0107] 因此，在某些實施例中，本文提供受控釋放耳可接受調(diào)配物和組合物，其局部處理 目標(biāo)耳部結(jié)構(gòu)并使目標(biāo)耳部結(jié)構(gòu)可延長暴露于耳用活性劑中。在某些實施例中，本文所述 耳用調(diào)配物基于聚合物的調(diào)配物，其容量滲透壓和pH范圍經(jīng)嚴(yán)格設(shè)計從而與聽覺結(jié)構(gòu)和/ 或內(nèi)淋巴和外淋巴相容。在一些實施例中，本文所述調(diào)配物是受控釋放調(diào)配物，其可提供至 少3天的延長釋放時間并且滿足嚴(yán)格的無菌性要求。在一些情形下，本文所述耳用組合物 含有與通?？山邮艿膬?nèi)毒素水平（0. 5EU/mL)相比較低的內(nèi)毒素水平（例如〈0. 5EU/mL)。 在一些情形下，本文所述耳用調(diào)配物含有較低水平的菌落形成單位（例如〈50CFU) /克調(diào)配 物。在一些情形下，本文所述耳用調(diào)配物基本上不含致熱原和/或微生物。在一些情形下， 本文所述耳用調(diào)配物經(jīng)調(diào)配以維持內(nèi)淋巴和/或外淋巴的離子平衡。迄今為止，對耳用調(diào) 配物的無菌性和與內(nèi)耳液的相容性的嚴(yán)格要求尚未滿足。
[0108] 本文所述調(diào)配物相對于當(dāng)前可用治療藥物的優(yōu)勢在于其為無菌受控釋放耳用調(diào) 配物，其與耳部結(jié)構(gòu)（例如外淋巴）相容并且可安全地長期投與有需要的人類。在一些情 形下，通過使活性劑緩慢地延長釋放，本文所述調(diào)配物可防止在投與至內(nèi)耳后的初始突釋； 艮P，調(diào)配物可避免引起內(nèi)淋巴或外淋巴的PH劇烈變化并且隨后降低在投與后對平衡性和/ 或聽力的影響。
[0109] 在一些情形下，局部投與本文所述組合物可避免因全身性投與活性劑所致的潛在 不良副作用。在一些情形下，局部施加的本文所述耳可接受調(diào)配物和組合物與耳部結(jié)構(gòu)相 容，并且是直接投與至期望耳部結(jié)構(gòu)（例如耳蝸區(qū)域）或投與至與所述耳部結(jié)構(gòu)區(qū)域直接 溝通的結(jié)構(gòu)；例如，在耳蝸區(qū)域情況下，所述直接溝通結(jié)構(gòu)為（包括，但不限于）圓窗膜、蝸 窗嵴或卵圓窗膜。
[0110] 在某些情形下，本文所述受控釋放調(diào)配物的優(yōu)勢在于，其使藥物可以恒定速率自 調(diào)配物中釋放并為患有耳部病癥的個體或患者的內(nèi)耳提供恒定延長的耳用活性劑暴露源， 從而降低或消除任何與其它治療方法相關(guān)的差異性（例如耳用滴劑和/或多次鼓室內(nèi)注 射）。
[0111] 本文所述藥物調(diào)配物使活性成份延長釋放至中耳和/或內(nèi)耳（inner ear)(內(nèi)耳 (auris interna))(包括耳蝸和前庭迷路）中。另一選擇包括即刻或快速釋放組份與受控 釋放組份的組合。
[0112] 某些定義
[0113] 本文所用術(shù)語"耳可接受的"對于調(diào)配物、組合物或成份來說包括所治療個體的中 耳（auris media)(或中耳（middle ear))和內(nèi)耳（auris interna)(或內(nèi)耳（inner ear)) 不具有持續(xù)性有害作用。本文所用"耳用醫(yī)藥可接受的"是指諸如載劑或稀釋劑等材料不 會消除化合物對中耳（auris media)(或中耳（middle ear))和內(nèi)耳（auris interna)(或 內(nèi)耳（inner ear))的生物活性或特性，并且對中耳（auris media)(或中耳（middle ear)) 和內(nèi)耳（auris interna)(或內(nèi)耳（inner ear))的毒性相對較低，即所述材料在投與個體 后不會引發(fā)不期望的生物效應(yīng)或以有害方式與包含其的組合物中的任一組份相互作用。
[0114] 本文所用通過投與特定化合物或醫(yī)藥組合物來改善或減輕特定耳部疾病、病癥或 病況的癥狀是指，因投與所述化合物或組合物或與所述投與相關(guān)的任何永久性或暫時性、 持續(xù)性或瞬時性的嚴(yán)重程度減輕、發(fā)作延遲、進程減緩或持續(xù)時間縮短。
[0115] 本文所用術(shù)語"免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulating agent 或 immunomodulator 或 immunomodulator agent 或 immune-modulating agent)，'是作為同義詞來使用。
[0116] 術(shù)語"抗TNF劑"或"抗腫瘤壞死因子藥劑"或"TNF調(diào)節(jié)劑"或"TNF調(diào)節(jié)藥劑"或 "TNF-α調(diào)節(jié)劑"或"抗TNF-α藥劑"是作為同義詞來使用。術(shù)語"抗TNF劑"和其同義詞 一般是指抵抗TNF-α的生物學(xué)效應(yīng)或前體-TNF-α刺激物的生物學(xué)效應(yīng)的藥劑，包括結(jié)合 并拮抗分子靶（在本文中是指腫瘤壞死因子α或TNF-a (TNF-α))的藥劑、抑制TNF-α 釋放的藥劑、或干擾由前體-TNF-α刺激物引起的TNF-α基因表達的藥劑。所述術(shù)語還包 括通過調(diào)節(jié)TNF-α -般活化路徑中的靶（包括（但不限于）TNF-α活化路徑上游的靶，包 括（但不限于）可提高TNF-α的表達、活性或功能的因子）來間接拮抗TNF-α的生物學(xué) 效應(yīng)的藥劑。
[0117] 本文所用術(shù)語"耳壓調(diào)節(jié)藥劑"或"耳壓調(diào)節(jié)劑"是作為同義詞來使用并且不界定 功效程度。耳壓調(diào)節(jié)劑還包括調(diào)節(jié)流體內(nèi)穩(wěn)態(tài)蛋白（包括加壓素和雌激素相關(guān)受體β蛋 白）的表達或轉(zhuǎn)錄后處理的化合物。另外，加壓素受體或雌激素相關(guān)受體β調(diào)節(jié)劑包括影 響加壓素受體或雌激素相關(guān)受體β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或受加壓素受體或雌激素相關(guān)受體β控制的 下游功能（例如水通道蛋白功能）的化合物。加壓素受體或雌激素相關(guān)受體β調(diào)節(jié)劑包 括增強和/或降低加壓素受體或雌激素相關(guān)受體β功能的化合物，包括拮抗劑、抑制劑、激 動劑、部分激動劑和諸如此類。
[0118] "神經(jīng)元和/或耳毛細胞調(diào)節(jié)劑"與"耳感覺細胞調(diào)節(jié)劑"是同義詞。其包括促進 神經(jīng)元和/或耳毛細胞生長和/或再生的藥劑、和破壞神經(jīng)元和/或耳毛細胞的藥劑。
[0119] 本文所用術(shù)語"抗微生物劑"是指抑制微生物生長、增殖或繁殖或殺滅微生物的化 合物。適宜"抗微生物劑"是抗細菌劑（對細菌有效）、抗病毒劑（對病毒有效）、抗真菌劑 (對真菌有效）、抗原生動物劑（對原生動物有效）和/或針對任一類微生物寄生蟲的抗寄 生蟲劑。"抗微生物劑"可通過針對微生物的任何適宜機制來作用，包括毒性或細胞生長抑 制性。
[0120] 詞組"抗微生物小分子"是指分子量相對較低（例如分子量低于1000)的抗微生物 化合物，其可有效治療耳部病癥，特別是由病原體微生物引起的耳部病癥，并且適合用于本 文所揭示的調(diào)配物中。適宜"抗微生物小分子"包括抗細菌、抗病毒、抗真菌、抗原生動物、 和抗寄生蟲小分子。
[0121] "自由基的調(diào)節(jié)劑"與"自由基調(diào)節(jié)劑"是同義詞。其是指調(diào)節(jié)自由基（尤其活性 氧自由基）的廣生和/或自由基引起的損傷的藥劑。
[0122] 本文所用術(shù)語"離子通道調(diào)節(jié)劑（ion channel modulating agent、modulator of ion channels或ion channel modulator)"是作為同義詞來使用并且不界定功效程度。離 子通道調(diào)節(jié)劑還包括調(diào)節(jié)流體內(nèi)穩(wěn)態(tài)蛋白（包括加壓素和雌激素相關(guān)受體β蛋白）的表 達或轉(zhuǎn)錄后處理的化合物。另外，加壓素受體或雌激素相關(guān)受體β調(diào)節(jié)劑包括影響加壓素 受體或雌激素相關(guān)受體β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或受加壓素受體或雌激素相關(guān)受體β控制的下游功能 (例如水通道蛋白功能）的化合物。加壓素受體或雌激素相關(guān)受體β調(diào)節(jié)劑包括增強和/ 或降低加壓素受體或雌激素相關(guān)受體β功能的化合物，包括拮抗劑、抑制劑、激動劑、部分 激動劑和諸如此類。
[0123] 本文所用術(shù)語"耳用藥劑"或"耳部結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑"或"耳用治療劑"或"耳用活性劑" 或"活性劑"是指可有效治療耳部病癥（例如中耳炎、耳硬化、耳部自身免疫性疾病和耳癌） 并且適用于本文所揭示調(diào)配物中的化合物。"耳用藥劑"或"耳部結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑"或"耳用治療 齊?；?耳用活性劑"或"活性劑"包括（但不限于）具有以下作用的化合物：激動劑、部分 激動劑、拮抗劑、部分拮抗劑、反相激動劑、競爭性拮抗劑、中性拮抗劑、正構(gòu)拮抗劑、變構(gòu)拮 抗劑、或耳部結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)祀的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、或其組合。
[0124] "平衡障礙"包括使個體感到不平穩(wěn)或產(chǎn)生移動感的病癥、疾病或病況，此定義中 包括頭昏、眩暈、平衡不穩(wěn)和暈厥前期?？蓺w類為平衡障礙的疾病包括（但不限于）拉姆齊 亨特綜合癥（Ramsay Hunt' s Syndrome)、梅尼埃病、登陸困難癥（mal de debarquement)、 良性發(fā)作性位置性眩暈、和迷路炎。
[0125] "CNS 調(diào)節(jié)劑（CNS modulator 和 CNS modulating agent) "是同義詞。其是指可降 低、減小、部分抑制、完全抑制、改善、拮抗、激發(fā)、刺激或提高CNS活性的藥劑。例如，其可通 過（例如）提高GABA受體的敏感性來提高GABA的活性，或其可改變神經(jīng)元中的去極化。
[0126] "局部麻醉藥"意指可引發(fā)感覺可逆性喪失和/或傷害感受喪失的物質(zhì)。這些 物質(zhì)通常通過降低可興奮膜（例如神經(jīng)元）去極化和復(fù)極化的速率來發(fā)揮作用。在非限 制性實例中，局部麻醉藥包括利多卡因（Iidocaine)、苯佐卡因（benzocaine)、丙胺卡因 (prilocaine)、和丁卡因（tetracaine) 〇
[0127] "GABAa受體調(diào)節(jié)劑（Modulator of the GABA A receptor) "、"GABA 受體調(diào)節(jié)劑 (modulator of the GABA receptor)，'、"GABAa 受體調(diào)節(jié)劑（GABAa receptor modulator)" 和"GABA受體調(diào)節(jié)劑（GABA receptor modulator)"是同義詞。其是指可通過（例如）提 高GABA受體對GABA的敏感性來調(diào)節(jié)GABA神經(jīng)遞質(zhì)活性的物質(zhì)。
[0128] 本文所用術(shù)語"細胞毒性劑"是指具有細胞毒性（即針對細胞的毒性）的化合物， 其可有效治療耳部病癥（例如耳部自身免疫性疾病和耳癌）并且適用于本文所揭示調(diào)配物 中。
[0129] 詞組"細胞毒性小分子"是指具有相對較低分子量（例如分子量低于1000、或低于 600-700、或介于300-700之間）的細胞毒性化合物，其可有效治療耳部病癥（例如耳部自 身免疫性疾病和耳癌）并且適用于本文所揭示調(diào)配物中。適宜的"細胞毒性小分子"包括 氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、和沙利度胺（thalidomide)，以及氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、和沙利度胺的 代謝物、鹽、多晶型物、前藥、類似物、和衍生物。在某些實施例中，優(yōu)選細胞毒性小分子是細 胞毒性劑的醫(yī)藥活性代謝物。例如，在環(huán)磷酰胺情況下，優(yōu)選代謝物是環(huán)磷酰胺的醫(yī)藥活性 代謝物，包括（但不限于）4-羥基環(huán)磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥、和其組合。
[0130] "抗氧化劑"是耳用醫(yī)藥可接受的抗氧化劑，并且包括（例如）丁羥甲苯（BHT)、抗 壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉和生育酚。在某些實施例中，抗氧化劑根據(jù)需要增強化 學(xué)穩(wěn)定性。抗氧化劑還用于抵抗某些治療劑的耳毒性效應(yīng)，包括與本文所揭示耳用藥劑組 合使用的藥劑。
[0131] "內(nèi)耳（Auris interna) "是指內(nèi)耳（inner ear)，包括耳蝸和前庭迷路以及連接耳 蝸與中耳的圓窗。
[0132] "內(nèi)耳生物利用度"或"中耳生物利用度"是指本文所揭示化合物的投與劑量分別 在所研究動物或人類的內(nèi)耳或中耳中的可用百分比。
[0133] "中耳（Auris media) "是指中耳（middle ear)，包括鼓室腔、聽小骨和連接中耳與 內(nèi)耳的卵圓窗。
[0134] "血漿濃度"是指本文所提供化合物在個體血液的血漿組份中的濃度。
[0135] "內(nèi)耳生物利用度"是指本文所揭示化合物的投與劑量在所研究動物或人類的內(nèi) 耳中的可用百分比。
[0136] 本文所用術(shù)語"耳可接受滲透促進劑"對于調(diào)配物、組合物或成份來說是指可降低 屏障抵抗的特性。
[0137] "載劑材料"是與耳用藥劑、中耳、內(nèi)耳和耳可接受醫(yī)藥調(diào)配物的釋放曲線特性相 容的賦形劑。所述載劑材料包括（例如）粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增 溶劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、潤濕劑、稀釋劑和諸如此類。"耳用醫(yī)藥相容性載劑材料"包括（但不 限于）阿拉伯膠、明膠、二氧化硅膠體、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糖糊精、甘油、硅酸鎂、聚 乙烯吡咯烷酮（PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、牛磺膽酸、磷脂酰膽堿、 氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二甲、纖維素和纖維素偶聯(lián)物、糖、硬脂酰乳酸鈉、角叉菜膠、單酸甘 油酯、甘油二酯、預(yù)膠化淀粉、和諸如此類。
[0138] 術(shù)語"稀釋劑"是用于在遞送前稀釋耳用藥劑并且與中耳和/或內(nèi)耳相容的化學(xué) 化合物。
[0139] "分散劑"和/或"粘度調(diào)節(jié)劑"和/或"增稠劑"是控制耳用藥劑在液體介質(zhì)中的擴 散和同質(zhì)性的材料。擴散促進劑/分散劑的實例包括（但不限于）親水性聚合物、電解質(zhì)、 吐溫(Tween)?60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮（PVP ;商品名為聚烯吡酮（Plasdone)?)、 和基于碳水化合物的分散劑，例如羥丙基纖維素（例如HPC、HFC-SL、和HPC-L)、羥丙基 甲基纖維素（例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、和HPMC K100M)、羧甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯（HPMCAS)、非晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯 醇（PVA)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物（S630)、4-(1，1，3, 3-四甲基丁基）-苯酚 與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物（也稱作泰洛沙伯（tyloxapol))、泊洛沙姆（例如普流尼克 (Pluronic) F68?、F88?、和F108?，其為環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物）；和泊洛沙 胺（poloxamine)(例如季酮酸（Tetronic) 908?，也稱作泊洛沙胺908?，其為通過將環(huán)氧 丙烷和環(huán)氧乙烷依序加成至乙二胺來衍生的四功能嵌段共聚物（BASF公司，帕西帕尼，紐 澤西州））、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯 烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物（S-630)、聚乙二醇（例如聚乙二醇的分子 量為約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖 維素、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、樹膠（例如黃蓍膠和阿拉伯膠、瓜爾膠（guar gum)、黃原膠 (包括黃胞膠）、糖、纖維質(zhì)（例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉）、聚山梨 醇酯-80、藻酸鈉、聚乙氧基化山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙氧基化山梨醇酐單月桂酸酯、聚維 酮（povidone)、卡波姆（carbomer)、聚乙烯醇（PVA)、藻酸鹽、殼聚糖和其組合。諸如纖維素 或三乙基纖維素等增塑劑也可用作分散劑?？捎糜诒疚乃沂径盟巹┑闹|(zhì)體分散液和 自乳化分散液中的可選分散劑是二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、來自蛋類的天然磷脂酰膽堿、來 自蛋類的天然磷脂酰甘油、膽固醇和肉豆蘧酸異丙酯。
[0140] "藥物吸收"或"吸收"是指耳用藥劑自局部投與位點（僅舉例來說，內(nèi)耳的圓窗 膜）穿過屏障（圓窗膜，如下文所述）進入內(nèi)耳或內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的移動過程。本文所用的術(shù)語 "共投與"或類似術(shù)語意欲涵蓋向單一患者投與耳用藥劑，并且意欲包括通過相同或不同投 與途經(jīng)或在相同或不同時間投與多種耳用藥劑的治療方案。
[0141] 本文所用的術(shù)語"有效量"或"治療有效量"是指所投與耳用藥劑預(yù)計足以使所治 療疾病或病況的一或多種癥狀減輕至一定程度的量。例如，投與本文所揭示耳用藥劑的結(jié) 果是降低和/或緩解AIED的體征、癥狀或病因。例如，"有效量"對于治療性應(yīng)用來說是包括 本文所揭示調(diào)配物在內(nèi)的耳用藥劑使疾病癥狀減少或改善而無過度不良副作用所需的量。 術(shù)語"治療有效量"包括（例如）預(yù)防有效量。本文所揭示耳用藥劑組合物的"有效量"是 可有效達成期望藥理學(xué)效果或治療性改善而無過度不良副作用的量。應(yīng)理解，在一些實施 例中，不同個體的"有效量"或"治療有效量"因以下因素的差異而有所不同：所投與化合物 的代謝、個體的年齡、體重、一般狀況、所治療病況、所治療病況的嚴(yán)重度、和處方醫(yī)師的判 斷。同樣應(yīng)理解，延長釋放投藥模式中的"有效量"與即刻釋放投藥模式中的"有效量"可 在藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)方面有所不同。
[0142] 術(shù)語"增強（enhance或enhancing) "是指提高耳用藥劑期望效應(yīng)的效能或延長其 持續(xù)時間，或減少任何不良癥狀。例如，在提及增強本文所揭示耳用藥劑的效應(yīng)時，術(shù)語"增 強"是指提高或延長與本文所揭示耳用藥劑組合使用的其它治療劑的效應(yīng)（效能或持續(xù)時 間）的能力。本文所用"增強有效量"是指耳用藥劑或其它治療劑足以增強期望系統(tǒng)中另 一治療劑或耳用藥劑的效應(yīng)的量。當(dāng)用于患者時，可有效達成此應(yīng)用的量可取決于疾病、病 癥或病況的嚴(yán)重度和病程、先前療法、患者的健康狀況和藥物反應(yīng)、以及治療醫(yī)師的判斷。
[0143] 術(shù)語"滲透促進劑"是指可降低屏障抵抗（例如圓窗膜、BLB或諸如此類的屏障抵 抗）的藥劑。
[0144] 術(shù)語"抑制"包括在必須接受治療的患者中預(yù)防、減緩、或逆轉(zhuǎn)病況（例如AIED)的 發(fā)展或病況的進展。
[0145] 術(shù)語"試劑盒"與"制品"是作為同義詞來使用。
[0146] 術(shù)語"調(diào)節(jié)"包括與靶（例如本文所揭示TNF-α因子、TNF-α的活性、或其它可改 變TNF-α活性的直接或間接靶）的相互作用，包括（僅舉例來說）抑制TNF-α的活性，或 限制TNF-α的活性。
[0147] "藥效學(xué)"是指在中耳和/或內(nèi)耳內(nèi)的期望位點決定相對于藥物濃度觀察到的生物 反應(yīng)的因素。
[0148] "藥物代謝動力學(xué)"是指在中耳和/或內(nèi)耳內(nèi)的期望位點決定達到和維持適宜藥物 濃度的因素。
[0149] 在預(yù)防性應(yīng)用中，將含有本文所述耳用藥劑的組合物投與易患或具有罹患特 定疾病、病癥或病況（例如AIED)的風(fēng)險的患者、或患有與AIED相關(guān)的疾病的患者，包 括（僅舉例來說）強直性脊柱炎、全身性紅斑狼瘡（SLE)、修格連氏綜合癥（Sjdgren's Syndrome)、寇甘氏?。–ogan' s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、韋格納肉芽腫?。╓egener' s granulomatosis)、炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和貝切特氏?。˙ehcet's disease)。 所述量定義為"預(yù)防有效量或劑量"。在此應(yīng)用中，確切量也取決于患者的健康狀態(tài)、體重、 和諸如此類。
[0150] "前藥"是指可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物的耳用藥劑。在某些實施例中，前藥通過一 或多個步驟或過程酶促代謝成化合物的生物、醫(yī)藥或治療活性形式。為產(chǎn)生前藥，對醫(yī)藥活 性化合物進行修飾，從而使得活性化合物可在體內(nèi)投與后再生。在一實施例中，前藥設(shè)計為 可改變藥物的代謝穩(wěn)定性或轉(zhuǎn)運特征，可掩蓋副作用或毒性，或可改變藥物的其它特征或 特性。在一些實施例中，本文所提供的化合物衍生成適宜前藥。
[0151] "增溶劑"是指諸如以下等耳可接受化合物：三醋汀、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛 酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素 E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羥 乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環(huán)糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、 膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、糖原質(zhì)、乙二醇單乙基醚:(transcutol)?、丙二醇、和二甲 基異山梨醇酯和諸如此類。
[0152] "穩(wěn)定劑"是指與中耳和/或內(nèi)耳環(huán)境相容的化合物，例如任何抗氧化劑、緩沖劑、 酸、防腐劑和諸如此類。穩(wěn)定劑包括（但不限于）具有以下任一作用的藥劑：（1)提高賦形 劑與容器或遞送系統(tǒng)（包括注射器或玻璃瓶）的相容性，（2)提高組合物中組份的穩(wěn)定性， 或（3)提高調(diào)配物的穩(wěn)定性。
[0153] 本文所用"穩(wěn)態(tài)"是指如下狀態(tài)：投與中耳和/或內(nèi)耳的藥物量等于在一個投藥間 隔內(nèi)清除的藥物量，從而使靶定結(jié)構(gòu)內(nèi)的藥物暴露處于坪水平或恒定水平。
[0154] 本文所用術(shù)語"個體"用于意指動物、優(yōu)選地哺乳動物，包括人類或非人類。術(shù)語 患者與個體可互換使用。
[0155] "表面活性劑"是指耳可接受化合物，例如十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、吐溫60或 80、三醋汀、維生素 E TPGS、磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿（c8-cl8)、磷脂酰乙醇胺（c8-cl8)、 磷酯酰甘油（c8-cl8)、山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛 沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物（例如普流尼克％ (BASF)) 和諸如此類。一些其它表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯 (60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇（octoxynol) 10、辛苯昔 醇40。在一些實施例中，包括表面活性劑以增強物理穩(wěn)定性或用于其它目的。
[0156] 本文所用術(shù)語"治療（treat、treating或treatment) "包括緩解、減輕或改善疾 病或病況（例如AIED)的癥狀、預(yù)防額外癥狀、改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝病因、抑制疾病 或病況，例如，阻止疾病或病況發(fā)展、減輕疾病或病況、使疾病或病況消退、減輕疾病或病況 引起的病狀，或以預(yù)防性和/或治療性方式控制或終止疾病或病況的癥狀。
[0157] 耳的解剖結(jié)構(gòu)
[0158] 耳既是檢測聲音的感覺器官也是維持平衡和體位的器官。一般將耳分為三部分： 外耳、中耳和內(nèi)耳（inner ear)(或內(nèi)耳（auris interna))。如圖4所示，夕卜耳是器官的外 部，并且是由耳廓（外耳（auricle))、耳道（外耳道）和鼓膜面向耳外的部分（也稱作耳鼓 膜）組成。耳廓是外耳位于頭側(cè)面的可見肉質(zhì)部分，其收集聲波并將聲波引導(dǎo)向耳道。因 此，外耳的功能部分在于收集聲波并將其引導(dǎo)向鼓膜和中耳。
[0159]
[0160] 中耳是位于鼓膜后稱作鼓室腔的含氣腔。鼓膜也稱作耳鼓膜，是分隔外耳與中耳 的薄膜。中耳位于顳骨內(nèi)，并且在此空間內(nèi)包括三塊聽骨（聽小骨）：錘骨、砧骨和鐙骨。各 聽小骨是通過小韌帶連接在一起，從而形成跨越鼓室腔空間的橋。錘骨的一端附接至鼓膜 上，其前端連接至砧骨，砧骨又連接至鐙骨。鐙骨附接至卵圓窗上，卵圓窗是位于鼓室腔內(nèi) 的兩個窗之一。稱作環(huán)狀韌帶的纖維組織層將鐙骨連接至卵圓窗。來自外耳的聲波首先引 起鼓膜振動。振動通過聽小骨和卵圓窗傳遞至耳蝸，其將運動轉(zhuǎn)移至內(nèi)耳液中。因此，聽小 骨的排列可在鼓膜與充滿流體的內(nèi)耳的卵圓窗之間提供機械連接，其中將聲音轉(zhuǎn)換并轉(zhuǎn)導(dǎo) 至內(nèi)耳中以進行進一步處理。聽小骨、鼓膜或卵圓窗硬化、僵硬或喪失移動性都會導(dǎo)致聽力 損失，例如耳硬化、或鐙骨僵硬。
[0161] 鼓室腔還通過咽鼓管連接至咽喉。咽鼓管使得能平衡外部空氣與中耳腔之間的壓 力。圓窗是內(nèi)耳的組件但也可自鼓室腔內(nèi)到達，其通向內(nèi)耳中的耳蝸。圓窗覆蓋有由三個 層組成的膜：外層或粘膜層、中間層或纖維層、以及內(nèi)膜，內(nèi)膜與耳蝸液直接溝通。因此，圓 窗通過內(nèi)膜與內(nèi)耳直接溝通。
[0162] 卵圓窗和圓窗中的運動相互關(guān)聯(lián)，即在鐙骨將運動自鼓膜傳遞至卵圓窗而使其相 對于內(nèi)耳液向內(nèi)運動時，圓窗相應(yīng)地推出并遠離耳蝸液。此圓窗運動使得耳蝸內(nèi)的流體發(fā) 生運動，其最終又導(dǎo)致耳蝸內(nèi)毛細胞運動，從而使得可轉(zhuǎn)導(dǎo)聽覺信號。圓窗的硬化和僵硬會 因缺少在耳蝸液中運動的能力而導(dǎo)致聽力損失。近期研究集中在將機械傳感器植入圓窗 上，其繞過通過卵圓窗的正常傳導(dǎo)途徑并向耳蝸室中提供放大的輸入。
[0163] 聽覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生在內(nèi)耳中。充滿流體的內(nèi)耳（inner ear)或內(nèi)耳（auris interna)是由兩個主要組件組成：耳蝸和前庭器官。
[0164] 耳蝸是內(nèi)耳中與聽力相關(guān)的部分。耳蝸是逐漸變細的管狀結(jié)構(gòu)，其盤繞成類似蝸 牛的形狀?？蓪⒍亙?nèi)側(cè)分為三個區(qū)域，并通過前庭膜和基底膜的位置來進一步界定。前 庭階位于前庭膜上方，其自卵圓窗延伸至蝸頂并且含有外淋巴液，即鉀含量低且鈉含量高 的水性液體。基底膜界定鼓階區(qū)域，其自蝸頂延伸至圓窗并且也含有外淋巴。基底膜含有 數(shù)千條硬質(zhì)纖維，其長度自圓窗至蝸頂逐漸延長。基底膜的纖維在被聲音活化時振動。耳 蝸管位于前庭階與鼓階之間，其以封閉囊形式終于蝸頂。耳蝸管含有內(nèi)淋巴液，其與腦脊髓 液類似并且富含鉀。
[0165] 科爾蒂器（Organ of Corti)是聽力感覺器官，其位于基底膜上并向上延伸至耳蝸 管中?？茽柕倨骱忻毎?，所述毛細胞具有自其自由表面延伸的毛發(fā)樣突起，并接觸稱作 頂蓋膜的凝膠狀表面。盡管毛細胞不具有軸突，但其被感覺神經(jīng)纖維包圍而形成前庭耳蝸 神經(jīng)（腦神經(jīng)VIII)的蝸支。
[0166] 如上所述，卵圓窗也稱作卵形窗，其與鐙骨溝通以中繼傳遞自鼓膜振動的聲波。轉(zhuǎn) 移至卵圓窗的振動通過外淋巴和前庭階/鼓階提高充滿流體的耳蝸內(nèi)的壓力，繼而使圓窗 上的膜相應(yīng)地擴張。協(xié)調(diào)一致的卵圓窗向內(nèi)按壓/圓窗向外擴張使得耳蝸內(nèi)的流體運動但 不引起耳蝸內(nèi)壓改變。然而，在振動通過外淋巴在前庭階中傳遞時，其在前庭膜中產(chǎn)生相應(yīng) 的振蕩。這些相應(yīng)的振蕩通過耳蝸管中的內(nèi)淋巴傳遞，并轉(zhuǎn)移至基底膜。在基底膜振蕩或 上下運動時，科爾蒂器與其一起運動。隨后科爾蒂器中的毛細胞受體相對于頂蓋膜運動， 導(dǎo)致頂蓋膜發(fā)生機械變形。此機械變形引發(fā)神經(jīng)沖動，其通過前庭耳蝸神經(jīng)傳遞至中樞神 經(jīng)系統(tǒng)，從而以機械方式將所接收的聲波轉(zhuǎn)變?yōu)樾盘枺S后由中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行處理。
[0167] 內(nèi)耳部分位于骨迷路或骨性迷路中，即顱骨的顳骨中的一系列復(fù)雜通道。前庭器 官是平衡器官并由三個半規(guī)管和前庭組成。三個半規(guī)管相對于彼此的排列應(yīng)使得可通過半 規(guī)管中的流體運動和感覺器官（稱作壺腹嵴）的后續(xù)信號處理來檢測頭部沿空間中三個正 交平面的運動。壺腹嵴含有毛細胞和支持細胞，并且覆蓋有稱作壺腹帽的半球形凝膠狀物 質(zhì)。毛細胞的毛包埋于壺腹帽中。半規(guī)管檢測動態(tài)平衡，即旋轉(zhuǎn)或成角運動的平衡。
[0168] 在頭部快速轉(zhuǎn)動時，半規(guī)管與頭部一起運動，但位于膜性半規(guī)管中的內(nèi)淋巴液傾 向于保持靜止。內(nèi)淋巴液推動壺腹帽，使其向一側(cè)傾斜。在壺腹帽傾斜時，其使壺腹嵴中毛 細胞上的一些毛彎曲，從而觸發(fā)感覺沖動。由于各半規(guī)管位于不同平面中，因此各半規(guī)管相 應(yīng)的壺腹嵴對同一頭部運動有不同反應(yīng)。此產(chǎn)生鑲嵌式?jīng)_動，其傳遞至前庭耳蝸神經(jīng)前庭 支上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。中樞神經(jīng)系統(tǒng)翻譯此信息并引發(fā)適宜反應(yīng)以維持平衡。在中樞神 經(jīng)系統(tǒng)中小腦具有重要作用，其調(diào)介平衡感和均衡狀態(tài)。
[0169] 前庭是內(nèi)耳的中心部分并且含有載有毛細胞的機械感受器，其確定靜態(tài)平衡或頭 部相對于重力的位置。靜態(tài)平衡在頭部不活動或沿直線運動時起作用。將前庭中的膜性迷 路分為兩個囊樣結(jié)構(gòu)，即橢圓囊和球囊。各結(jié)構(gòu)繼而含有稱作聽斑的較小結(jié)構(gòu)，其負責(zé)維 持靜態(tài)平衡。聽斑是由感覺毛細胞組成，其包埋于覆蓋聽斑的凝膠狀物質(zhì)中（與壺腹帽類 似）。稱作耳石的碳酸鈣顆粒包埋于凝膠層表面上。
[0170] 在頭部位于直立位置時，毛沿聽斑伸直。在頭部傾斜時，凝膠狀物質(zhì)和耳石相應(yīng)地 傾斜，從而使聽斑中毛細胞上的一些毛彎曲。此彎曲活動引發(fā)信號沖動，其通過前庭耳蝸神 經(jīng)前庭支傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼而將運動沖動中繼傳遞至適宜肌肉以維持 平衡。
[0171] 可首先將藥物調(diào)配物置于中耳或內(nèi)耳中（包括耳蝸和前庭迷路）：一個選擇是使 用注射器/針或泵穿過鼓膜（耳鼓膜）注射調(diào)配物。對于耳蝸和前庭迷路遞送，一個選擇 是穿過圓窗膜遞送活性成份，或甚至通過微注射將其直接遞送至內(nèi)耳中（也稱作耳蝸微灌 注）。
[0172] 動物模型和人類臨床試驗
[0173] 目前尚未批準(zhǔn)可投與人類的鼓室內(nèi)治療藥物。在一些情形下，由于缺少適合的內(nèi) 耳疾病動物模型而阻礙了人用鼓室內(nèi)治療藥物的研發(fā)。
[0174] 在一些情形下，使用內(nèi)耳疾病的動物模型來測試本文所述調(diào)配物的功效并不能精 確預(yù)測所述調(diào)配物在人體中的功效。內(nèi)耳疾病的嚙齒動物模型（例如荷蘭豬的內(nèi)耳疾病模 型）不適合在人體中進行體形變化縮放（allometric scaling),因為哨齒動物中耳和內(nèi)耳 的構(gòu)造在解剖學(xué)上有所不同。荷蘭豬的中耳（或大泡（bulla))是含有全部耳蝸的腔；耳蝸 通過底回錨定至大泡，蝸頂位于腔內(nèi)。相反，人類耳蝸埋入顳骨中并且僅能通過圓窗到達 人類耳蝸。在一些情形下，從藥物代謝動力學(xué)角度來看，在荷蘭豬中進行的使調(diào)配物過充滿 大泡和/或向鼓室的前四分體、或更一般來說遠離圓窗龕注射調(diào)配物的研究表明，因藥物 通過蝸頂擴散而達成高外淋巴暴露。此情況在人體中不可能出現(xiàn)，因為人類耳蝸埋入顳骨 中并且因此僅能沿著和/或通過圓窗或卵形/卵圓窗到達耳蝸。此外，荷蘭豬的聽小骨鏈 與圓窗相鄰。在一些情形下，在荷蘭豬耳中聽小骨鏈的位置與圓窗相鄰，此在使用荷蘭豬的 實驗中對ABR閾值有不利影響。相反，人耳的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)與嚙齒動物耳不同；聽小骨鏈和/ 或鐙骨在解剖上遠離圓窗。在某些情形下，經(jīng)鼓室內(nèi)注入人耳的耳用調(diào)配物不與鐙骨接觸 并且對ABR閾值無不利影響。因此，在某些情形下，內(nèi)耳疾病的動物模型在人類臨床試驗中 預(yù)測功效的可靠性受限于人耳與動物耳之間的解剖學(xué)差異。
[0175] 在一些情形下，內(nèi)耳疾病的荷蘭豬動物模型通過鉆至大泡（即圍繞耳蝸骨的腔） 中的孔來注射。在一些情形下，大泡程序引發(fā)局部炎癥反應(yīng)并使流體在大泡腔內(nèi)快速積累， 此病狀會持續(xù)若干天。在一些情形下，采用大泡注射法時觀察到的大體積流體在大泡中的 積累（占總大泡體積的約1/3-1/2)會快速侵蝕注入的任何耳用調(diào)配物，主要是稀釋調(diào)配物 并使調(diào)配物（例如凝膠調(diào)配物）復(fù)原為液體而通過咽鼓管排出。例如，包含泊洛沙姆的凝 膠調(diào)配物在濃度低于12-14%時不會形成凝膠，并且在濃度低于15%并且溫度高于37°C時 會發(fā)生膠凝。在一些情況下，荷蘭豬模型在測試投與人類的耳用調(diào)配物的功效時因為凝膠 自荷蘭豬的大泡隔室中加速清除而實用性有限。例如，在一些情形下，17%普流尼克F-127 凝膠注射物在不到2天內(nèi)即自荷蘭豬大泡中清除。
[0176] 在一些情形下，內(nèi)耳疾病的荷蘭豬動物模型通過鼓膜注射。在某些情形下，在荷蘭 豬中，鼓室內(nèi)注射在任一評估時間點（最多10天）都與流體積累無關(guān)。在一些情形下，通 過鼓室途徑注射本文所述耳用調(diào)配物（例如凝膠調(diào)配物）使得調(diào)配物（例如凝膠）在荷蘭 豬內(nèi)耳中最多可以可檢測量保持至少5天。
[0177] 在一些情形下，采用鼓室內(nèi)注射的動物模型（例如內(nèi)耳疾病的荷蘭豬模型）受限 于可通過鼓室途徑注射的體積。在荷蘭豬中，圓窗龕和圓窗膜正對鼓膜位于后上四分體中。 在某些情形下，在250-350g荷蘭豬中此四分體內(nèi)可注入約50mL。在一些情形下，在后下四 分體中可注入較大體積（最多70mL);然而大部分凝膠向圓窗移動。在一些情況下，在前四 分體中注入較大體積（100-120mcl)，但此活動會填滿大泡腔并促使藥物轉(zhuǎn)移穿過耳蝸的頂 部部分（由于嚙齒動物中耳蝸的骨結(jié)構(gòu)較?。?。在某些動物模型中，在這些四分體的任一者 中注入較大體積都會導(dǎo)致鼓膜穿孔，而使凝膠出現(xiàn)在外耳道中。在一些情形下，注入體積對 聽力閾值具有一定影響（通過ABR來測量）。例如，在荷蘭豬耳中，最多50mL的鼓室內(nèi)注 射體積不會使聽力閾值發(fā)生任何變化；但90和120ml的體積會在1天內(nèi)使ABR閾值改變。 在一些情形下，人耳與動物耳的解剖學(xué)差異以及實驗結(jié)果的差異性會使動物測試數(shù)據(jù)在用 于后續(xù)人類臨床試驗時預(yù)測價值較低。另外，內(nèi)耳疾病的動物模型中所用的侵入性程序在 臨床環(huán)境中不適用。
[0178] 耳用調(diào)配物的可視化
[0179] 本文提供耳用調(diào)配物，其包含染料（例如錐蟲藍（Trypan blue)染料、伊文思藍 (Evans blue)染料）或其它示蹤劑化合物。在一些情形下，在本文所述耳用調(diào)配物中添加 耳相容性染料有助于所投與任何調(diào)配物在耳中的可視化（例如嚙齒動物耳和/或人耳）。 在某些實施例中，包含染料或其它示蹤劑化合物的耳用組合物使得不需要以當(dāng)前用于動物 模型的侵入性程序來監(jiān)測藥物在內(nèi)淋巴和/或外淋巴中的濃度。
[0180] 在一些情形下，鼓室內(nèi)注射要求?？漆t(yī)師并且需要將調(diào)配物遞送至耳中的特定位 點以使所遞送藥物的效率最大化。在某些情形下，用于本文所述任何調(diào)配物的可視化技術(shù) 都容許使投藥位點（例如圓窗）可視化，從而使得可將藥物施加在正確位置。在一些情形 下，包含染料的調(diào)配物容許在將調(diào)配物投與耳中（例如人耳）期間使所述調(diào)配物可視化，從 而確?？蓪⑺幬镞f送至既定位點，并且避免因調(diào)配物錯誤定位而產(chǎn)生的任何并發(fā)癥。引入 染料有助于促進在施加時使凝膠可視化，以及在投與后不進行進一步干預(yù)即可目視檢查凝 膠位置的能力，此相對于在動物模型和/或人類試驗中測試鼓室內(nèi)治療藥物的現(xiàn)有方法是 一大進步。在一些實施例中，與本文所述耳用組合物相容的染料包括伊文思藍（例如占耳 用調(diào)配物總重量的0. 5% )、亞甲藍（Methylene blue)(例如占耳用調(diào)配物總重量的1% )、 異舒泛藍（Isosulfan blue)(例如占耳用調(diào)配物總重量的1% )、錐蟲藍（例如占耳用調(diào) 配物總重量的〇· 15% )、和/或π引哚花青綠（indocyanine green)(例如25mg/瓶）。本發(fā) 明也涵蓋與以下染料一起使用本文所述任一耳用調(diào)配物：其它常用染料（例如FD&C紅40、 FD&C紅3、FD&C黃5、FD&C黃6、FD&C藍1、FD&C藍2、FD&C綠3)、熒光染料（例如異硫氰 酸熒光素、羅丹明（rhodamine)、阿萊克斯熒光劑（Alexa Fluor)、德萊特?zé)晒鈩―yLight Fluors))和/或在結(jié)合諸如MRI、CAT掃描、PET掃描或諸如此類等非侵入性成像技術(shù)時可 見的染料（例如釓基MRI染料、碘基染料、鋇基染料或諸如此類）。與本文所述任一調(diào)配物 相容的其它染料列示于西格瑪-奧德里奇（Sigma-Aldrich)的染料目錄中（其所述揭示內(nèi) 容以引用方式并入本文中）。在一些實施例中，染料在本文所述任一耳用調(diào)配物中的濃度以 本文所述任一調(diào)配物的總重量和/或總體積計低于2%，低于1. 5%、低于1 %、低于0. 5%、 低于0.25%、低于0· 1%、或低于lOOppm。
[0181] 在所述包含染料的耳相容性調(diào)配物的某些實施例中，使包含染料的受控釋放耳用 調(diào)配物在耳中可視化的能力符合適用于研發(fā)適于人類應(yīng)用的鼓室內(nèi)耳用組合物的適宜測 試方法的長期需要。在所述包含染料的耳相容性調(diào)配物的某些實施例中，使包含染料的受 控釋放耳用調(diào)配物可視化的能力使得可在人類臨床試驗中測試本文所述任一耳用調(diào)配物。
[0182] 耳病
[0183] 本文所述調(diào)配物適合于治療和/或預(yù)防與中耳和內(nèi)耳（包括耳蝸）有關(guān)的疾病或 病況，包括眩暈、耳鳴、聽力損失、耳硬化、平衡障礙、和梅尼埃?。▋?nèi)淋巴積液）。
[0184] 本文所述調(diào)配物可降低、逆轉(zhuǎn)和/或改善耳部病癥（例如內(nèi)耳病癥）的癥狀，所述 病癥包括（但不限于）聽力損失、眼震、眩暈、耳鳴、炎癥、腫脹、感染和充血。這些病癥可 具有多種病因，例如感染、損傷、炎癥、腫瘤和對藥物或其它化學(xué)藥劑的不良反應(yīng)。
[0185] 梅尼埃病
[0186] 梅尼埃病是特發(fā)性病況，其特征在于突然發(fā)作的眩暈、惡心和嘔吐，其可持續(xù)3至 24小時并且可逐漸減退。所述疾病始終伴隨有進行性聽力損失、耳鳴和耳內(nèi)壓力感。梅尼 埃病的病因可能與內(nèi)耳液內(nèi)穩(wěn)態(tài)不平衡有關(guān)，包括內(nèi)耳液產(chǎn)生的增加或再吸收的降低。
[0187] 梅尼埃病相關(guān)癥狀的病因可能是內(nèi)耳液內(nèi)穩(wěn)態(tài)不平衡，包括內(nèi)耳液產(chǎn)生的增加或 再吸收的降低。
[0188] 盡管尚未了解梅尼埃病的病因，但某些證據(jù)表明所述疾病具有病毒性病因。具體 來說，對梅尼埃病患者顳骨的組織病理學(xué)分析顯示病毒性神經(jīng)節(jié)炎。同樣，已在梅尼埃病患 者的神經(jīng)節(jié)中觀察到，病毒DNA的比率高于健康患者。奧利維拉（Oliveira)等人，耳鼻喉學(xué) (ORL) (2008)70:42-51。根據(jù)這些研究，實施鼓室內(nèi)注射抗病毒劑更昔洛韋（ganciclovir) 的先導(dǎo)性研究，從而使患有梅尼埃病的患者得到改善。蓋約特（Guyot)等人，耳鼻喉學(xué) (2008)70:21-27。因此，本文所揭示受控釋放調(diào)配物包含抗病毒劑，例如更昔洛韋、阿昔洛 韋（acyclovir)、泛維爾（famovir)、和纟顏更昔洛韋（valgancyclovir)，將其投與至耳中以 局部治療梅尼埃病。
[0189] 近期對內(nèi)耳中加壓素（VP)介導(dǎo)的水通道蛋白2(AQP2)系統(tǒng)的研究表明，VP在誘 導(dǎo)內(nèi)淋巴產(chǎn)生中具有一定作用，由此提高前庭和耳蝸結(jié)構(gòu)中的壓力。（武田（Takeda)等人， 聽力研究（Hearing Res.) (2006)218:89-97)。人們發(fā)現(xiàn)在內(nèi)淋巴積液（梅尼埃?。┣闆r下 VP水平出現(xiàn)上調(diào)，并且發(fā)現(xiàn)在荷蘭豬中慢性投與VP可引發(fā)內(nèi)淋巴積液。用VP拮抗劑治療 包括將0PC-31260 (V2-R的競爭性拮抗劑）輸注至鼓階中，從而使梅尼埃病癥狀顯著降低。 (武田等人，聽力研究，（2003) 182:9-18)。其它VP拮抗劑包括WAY-140288、CL-385004、托 伐普坦（tolvaptan)、考尼伐坦（conivaptan)、SR 121463A 和 VPA 985(桑吉（Sanghi)等 人，歐洲心臟病雜志（Eur. Heart. J.) (2005)26:538-543 ;帕姆（Palm)等人，腎臟病透析與 移植（Nephrol. Dial Transplant) (1999) 14:2559-2562)。
[0190] 其它研究表明雌激素相關(guān)受體β /NR3B2(ERR/Nr3b2)在調(diào)節(jié)前庭/耳蝸器官中的 內(nèi)淋巴產(chǎn)生中具有一定作用，并由此調(diào)節(jié)其中的壓力。（陳（Chen)等人，細胞發(fā)育（Dev. Cell.) (2007) 13 ;325-337)。小鼠中的剔除研究證實，Nr3b2基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物在調(diào)節(jié)內(nèi)淋 巴液的產(chǎn)生中具有一定作用。業(yè)內(nèi)已將Nr3b2的表達分別定位于耳蝸中分泌內(nèi)淋巴的血管 紋邊緣細胞和前庭器官的前庭暗細胞中。此外，Nr3b2基因的條件性剔除導(dǎo)致耳聾和內(nèi)淋 巴液體積減小。用針對ERR/Nr3b2的拮抗劑治療可有助于減小內(nèi)淋巴體積，并由此改變內(nèi) 耳結(jié)構(gòu)中的壓力。
[0191] 其它治療旨在處理當(dāng)前癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)。業(yè)內(nèi)一直提倡低鈉飲食，以及不使 用咖啡因、酒精、和煙草。可暫時減輕眩暈發(fā)作的藥物包括抗組胺藥（包括美克洛嗪 (meclizine)(氯苯甲嗪（Antivert)、鹽酸美克洛嗪（Bonine)、都拉麻明（Dramamine)、 茶明奈特（Driminate))和其它抗組胺藥）、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥（包括巴比妥酸鹽 (barbiturate)和 / 或苯二氮卓（benzodiazepine),包括勞拉西泮（Iorazepam)或地 西泮（diazepam))?？捎糜跍p輕癥狀的其它藥物實例包括毒蕈堿拮抗劑，包括東莨菪堿 (scopolamine)?？赏ㄟ^含有抗緊張劑的栓劑來減輕惡心和嘔吐，所述抗緊張劑包括吩噻嗪 (phenothiazine)藥劑丙氯拉嗪（prochlorperazine)(甲哌氯丙嗪（Compazine)、普魯氯哌 嗪（Buccastem)、馬來酸甲哌氯丙嗪（Stemetil)和普魯氯嗪（Phenotil))。
[0192] 業(yè)內(nèi)也已使用手術(shù)程序來減輕梅尼埃病的癥狀，包括破壞前庭功能以減輕眩暈癥 狀。這些程序旨在降低內(nèi)耳中的流體壓力和/或破壞內(nèi)耳的平衡功能。內(nèi)淋巴分流術(shù)程序 可減輕流體壓力，在內(nèi)耳中實施此程序以減輕前庭功能障礙的癥狀。也可采用割斷前庭神 經(jīng)的方法，從而可在保留聽力的同時控制眩暈。
[0193] 破壞前庭功能以治療嚴(yán)重梅尼埃病的另一方法是在鼓室內(nèi)施加可破壞前庭系統(tǒng) 中感覺毛細胞功能的藥劑，由此根除內(nèi)耳平衡功能。在所述程序中使用各種抗微生物劑，包 括氨基葡糖苷，例如慶大霉素（gentamicin)和鏈霉素（streptomycin)。可使用小針頭、具 有或不具有吸芯的鼓膜造孔插管、或手術(shù)導(dǎo)管穿過鼓膜注射這些藥劑。使用各種投藥方案 來投與抗微生物劑，包括低劑量方法，其中經(jīng)較長時間投與較少藥劑（例如每次注射之間 間隔一個月）；和高劑量方法，其中經(jīng)較短時間投與較多藥劑（例如每周投與）。盡管高劑 量方法通常更有效，但其風(fēng)險更大，因為其可能會導(dǎo)致聽力損失。
[0194] 因此，本文所揭示調(diào)配物也可用于投與抗微生物劑（例如慶大霉素和鏈霉素）使 前庭器官失能來治療梅尼埃病。使用本文所揭示調(diào)配物來維持活性劑在鼓膜內(nèi)的穩(wěn)定釋 放，從而使得不需要多次注射或插入鼓膜造孔插管。另外，通過將活性劑保持在前庭系統(tǒng) 中，也可使用本文所揭示調(diào)配物來投與較高劑量的抗微生物劑并降低聽力損失的風(fēng)險。
[0195] 梅尼埃氏綜合癥（Meniere，s Syndrome)
[0196] 梅尼埃氏綜合癥表現(xiàn)與梅尼埃病類似的癥狀，其可歸因于另一種疾病過程的繼發(fā) 性發(fā)作，例如由于梅毒感染所致的甲狀腺疾病或內(nèi)耳炎癥。因此，梅尼埃氏綜合癥是干擾內(nèi) 淋巴正常產(chǎn)生或再吸收的各種過程的繼發(fā)效應(yīng)，包括內(nèi)分泌異常、電解質(zhì)失衡、自身免疫性 功能障礙、藥療、感染（例如寄生蟲感染）或高脂血癥。對患有梅尼埃氏綜合癥的患者的治 療類似于梅尼埃病。
[0197] 感覺神經(jīng)性聽力損失
[0198] 感覺神經(jīng)性聽力損失是一類因前庭耳蝸神經(jīng)（也稱作腦神經(jīng)VIII)或內(nèi)耳感覺細 胞缺陷（先天性和獲得性）所致的聽力損失。大部分內(nèi)耳缺陷是耳毛細胞的缺陷。
[0199] 可引發(fā)感覺神經(jīng)性聽力損失的先天性缺陷的實例為耳蝸發(fā)育不良、染色體缺陷和 先天性膽脂瘤。在非限制性實例中，炎癥性疾?。ɡ缁撔悦月费?、腦膜炎、流行性腮腺 炎、麻疹、病毒性梅毒、和自身免疫性病癥）、梅尼埃病、暴露于耳毒性藥物（例如氨基葡糖 苷、髓袢利尿劑、抗代謝物、水楊酸鹽、和順鉬）、物理創(chuàng)傷、老年聾、和聲創(chuàng)傷（長時間暴露 于超過90dB的聲音中）都可導(dǎo)致獲得性感覺神經(jīng)性聽力損失。
[0200] 如果導(dǎo)致感覺神經(jīng)性聽力損失的缺陷是聽覺通路缺陷，則將此感覺神經(jīng)性聽力損 失稱作中樞性聽力損失。如果導(dǎo)致感覺神經(jīng)性聽力損失的缺陷是聽覺通路缺陷，則將此感 覺神經(jīng)性聽力損失稱作皮質(zhì)性耳聾。
[0201] 在一些情形下，在內(nèi)耳組件或隨附神經(jīng)組件受影響時可出現(xiàn)感覺神經(jīng)性聽力損 失，并且所述感覺神經(jīng)性聽力損失可含有神經(jīng)性（即在腦中的聽覺神經(jīng)或聽覺神經(jīng)通路受 影響時）或感覺性部分。感覺性聽力損失具有遺傳性，或者是由聲創(chuàng)傷（即極響噪聲）、 病毒感染、藥物誘導(dǎo)性疾病或梅尼埃病引發(fā)的。神經(jīng)性聽力損失可能是由于腦部腫瘤、 感染、或各種腦病和神經(jīng)病癥（例如中風(fēng)）而引發(fā)的。一些遺傳性疾病（例如植烷酸貯 積癥（Refsum' s disease)(分支脂肪酸的缺陷性積累））也可引發(fā)導(dǎo)致聽力損失的神經(jīng) 病癥。脫髓鞘?。ɡ缣匕l(fā)性炎癥性脫髓鞘?。òǘ喟l(fā)性硬化癥）、橫貫性脊髓炎、徳 維克病（Devic' s disease)、進行性多病灶腦白質(zhì)病、格林巴利綜合癥（Guillain-Barre syndrome)、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和抗MAG周圍神經(jīng)病可損傷聽覺神經(jīng)通路。
[0202] 突發(fā)性耳聾或感覺神經(jīng)性聽力損失的發(fā)病率約為5000個個體有1個發(fā)病，并且是 由病毒性或細菌性感染（例如流行性腮腺炎、麻疹、流感、水痘、巨細胞病毒、梅毒或傳染性 單核細胞增多癥）或?qū)?nèi)耳器官的物理損傷引發(fā)的。在一些情況下，不能確定病因。耳鳴 和眩暈可能伴隨有突發(fā)性耳聾，其逐漸減退。經(jīng)常使用口服皮質(zhì)類固醇來治療感覺神經(jīng)性 聽力損失。在一些情況下，手術(shù)干預(yù)是必要的。其它治療包括AM-101和AM-111，即在研發(fā) 對內(nèi)耳耳鳴和急性感覺神經(jīng)性聽力損失的治療時獲得的化合物。（奧里斯醫(yī)學(xué)股份有限公 司（Auris Medical AG),巴塞爾，瑞士）。
[0203] 噪聲性聽力損失
[0204] 噪聲性聽力損失（NIHL)是因暴露于過大聲音或長時間暴露于較大聲音中所致。 聽力損失可能是由于長時間暴露于較大噪聲中所致，例如較響音樂、重型設(shè)備或機械、機場 或炮擊。長時間或反復(fù)地或脈沖式暴露于85分貝或大于85分貝的聲音中可能會導(dǎo)致聽力 損失。NIHL引發(fā)毛細胞和/或聽覺神經(jīng)損傷。毛細胞是將聲能轉(zhuǎn)化成傳遞至腦中的電信號 的小感覺細胞。脈沖聲可立即導(dǎo)致永久性聽力損失。這種聽力損失伴隨耳鳴一耳中或頭部 中出現(xiàn)鳴震聲、蜂鳴聲、或嘯聲一其可隨時間而減退。聽力損失和耳鳴出現(xiàn)在一個或兩個耳 中，并且耳鳴在一生中可一直持續(xù)或偶然出現(xiàn)。經(jīng)常診斷出聽力損失的永久性損傷。連續(xù) 暴露于較大噪聲中也會損傷毛細胞的結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致聽力損失和耳鳴，但與脈沖噪聲相比， 此過程是逐漸發(fā)生的。
[0205] 在一些實施例中，耳保護劑可逆轉(zhuǎn)、降低或改善NIHL?？芍委熁蝾A(yù)防NIHL的耳保 護劑的實例包括（但不限于）D-甲硫氨酸、L-甲硫氨酸、乙硫氨酸、羥基甲硫氨酸、甲硫氨 醇、氨磷汀（amifostine)、美司鈉（mesna) (2-硫燒基乙磺酸鈉）、D-甲硫氨酸與L-甲硫 氨酸的混合物、正甲硫氨酸、高甲硫氨酸、S-腺苷基-L-甲硫氨酸、二乙基二硫代氨基甲酸 酯、依布硒（ebselen) (2-苯基-1，2-苯并異硒唑-3 (2H) -酮）、硫代硫酸鈉、AM-Ill (細胞 滲透性JNK抑制劑（Laboratoires Auris SAS))、甲酰四氫葉酸、甲酰四氫葉酸I丐、右雷佐生 (dexrazoxane)、或其組合。
[0206] 盡管當(dāng)前沒有針對噪聲誘導(dǎo)性聽力損失的治療方法，但已在實驗中研發(fā)出若干種 治療方案，包括用胰島素樣生長因子I(IGF-I)和抗氧化劑療法來治療，包括用α-硫辛酸 治療。（李（Lee)等人，耳科神經(jīng)學(xué)（Otol. Neurotol.) (2007)28:976-981)。
[0207] 耳鳴
[0208] 耳鳴定義為在不存在任何外部刺激的情況下感知到聲音。其可連續(xù)或偶爾出現(xiàn)在 一個或兩個耳中，并且最常表現(xiàn)為鳴震聲。其最常用作其它疾病的診斷癥狀。存在兩種類 型的耳鳴：他覺性耳鳴和主覺性耳鳴。前者是體內(nèi)產(chǎn)生的任何人都能聽到的聲音。后者只 有受影響個體能聽到。研究估計超過五千萬的美國人曾有過某種形式的耳鳴。在這五千萬 人中，約一千兩百萬人出現(xiàn)過嚴(yán)重耳鳴。
[0209] 在某些情形下，耳鳴是由耳部結(jié)構(gòu)（例如靜纖毛）的損傷、一或多種分子受體的功 能障礙、和/或一或多種神經(jīng)通路的功能障礙所致。在某些情形下，耳鳴是由NMDA受體的 異常活性引發(fā)的興奮性中毒所致。在某些情形下，耳鳴是由α 9和/或α 10乙酰膽堿受體 的功能障礙所致。在某些情形下，耳鳴是由前庭耳蝸神經(jīng)的損傷所致。在某些實施例中，降 低神經(jīng)遞質(zhì)的重攝?。ɡ缭黾蛹毎馍窠?jīng)遞質(zhì)）可治療和/或改善耳鳴癥狀。在某些實 施例中，拮抗NKl受體可治療和/或改善耳鳴癥狀。在某些實施例中，降低神經(jīng)遞質(zhì)重攝取 和拮抗NKl受體可治療和/或改善耳鳴癥狀。
[0210] 有若干種耳鳴治療方法。靜脈內(nèi)投與利多卡因可在約60-80%患者中降低 或消除與耳鳴有關(guān)的噪聲。已證實選擇性神經(jīng)遞質(zhì)重攝取抑制劑（例如去甲替林 (nortriptyline)、舍曲林（sertraline)和帕羅西?。╬aroxetine))抵抗耳鳴的功效。也 可使用苯二氮卓來治療耳鳴。
[0211] 自身免疫性內(nèi)耳疾病
[0212] 自身免疫性內(nèi)耳疾?。ˋIED)是感覺神經(jīng)性聽力損失的少數(shù)幾種可逆病因中的一 種。其為同時出現(xiàn)在成人和兒童中的罕見病癥，其經(jīng)常涉及對內(nèi)耳位聽功能的雙方面干擾。 AIED的病因可能是自身抗體和/或免疫細胞侵襲內(nèi)耳結(jié)構(gòu)，并且與其它自身免疫性病況有 關(guān)。在許多情況下，AIED在發(fā)作時不出現(xiàn)全身性自身免疫癥狀，但多達三分之一的患者也 出現(xiàn)全身性自身免疫疾病，例如炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、全身性紅斑狼 瘡（SLE)、修格連氏綜合癥、寇甘氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、韋格納肉芽腫病和硬皮病。貝切特氏 病是多系統(tǒng)疾病，通常也具有位聽問題。已有一些證據(jù)表明食物相關(guān)過敏是耳蝸和前庭自 身免疫的病因，但目前尚無人贊同其在所述疾病病因中的重要性。已提出AIED的分類法 (哈里斯（Harris)和基思利（Keithley) (2002)，自身免疫性內(nèi)耳疾?。ˋutoimmune inner ear disease)，耳鼻喉頭頸外科雜志（Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery)91, 18-32)。
[0213] 免疫系統(tǒng)通常在保護內(nèi)耳免受諸如細菌和病毒等侵入性病原體侵襲時發(fā)揮 決定性作用。然而，在AIED中免疫系統(tǒng)自身開始損傷精細的內(nèi)耳組織。業(yè)內(nèi)已充分 確認(rèn)，內(nèi)耳完全能發(fā)動針對外來抗原的局部免疫應(yīng)答（哈里斯，耳鼻喉頭頸外科雜志 (1983)91,18-32)。在外來抗原進入內(nèi)耳時，其首先經(jīng)位于內(nèi)淋巴囊中和周圍的免疫活性 細胞處理。在外來抗原經(jīng)這些免疫活性細胞處理后，這些細胞立刻分泌各種細胞因子來調(diào) 節(jié)內(nèi)耳中的免疫應(yīng)答。此細胞因子釋放的一個結(jié)果是促進自體循環(huán)募集的炎癥細胞流入。 這些全身性炎癥細胞通過螺旋軸靜脈和其支流的血細胞滲出進入耳蝸并且在其出現(xiàn)在體 內(nèi)其它部分中時開始參與抗原攝取和脫調(diào)節(jié)（哈里斯，耳鼻喉學(xué)報（Acta Otolaryngol) (1990) 110, 357-365)。白介素 I (IL-I)在先天性（非特異性）免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中具有重 要作用，并且是靜止T輔助細胞和B細胞的已知活化劑。T輔助細胞在經(jīng)IL-I活化后產(chǎn)生 IL-2。IL-2的分泌導(dǎo)致多能性T細胞分化成幫助性、細胞毒性和抑制性T細胞亞型。IL-2 也可幫助T輔助細胞活化B淋巴細胞并且可能在內(nèi)耳免疫應(yīng)答的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作 用。早在抗原攻擊后6h即已確定IL-2位于內(nèi)耳的外淋巴中，并且在抗原攻擊后18h達到 峰值水平。隨后IL-2的外淋巴水平消散，并且在抗原攻擊后120小時其不再存于外淋巴內(nèi) (哥勒迪克（Gloddek)，耳鼻喉學(xué)報·（1989) 108, 68-75)。
[0214] IL-I β與腫瘤壞死因子-a (TNF-α)二者都可在免疫應(yīng)答的引發(fā)和放大中發(fā)揮 關(guān)鍵作用。在諸如手術(shù)創(chuàng)傷或聲創(chuàng)傷等創(chuàng)傷存在下，螺旋韌帶的纖維細胞在非特異性應(yīng)答 中表達IL-I β。在抗原存在下全身性浸潤細胞或內(nèi)淋巴囊內(nèi)所含的駐留細胞表達THF-α。 在動物模型中THF-α作為適應(yīng)性（特異性）免疫應(yīng)答的一部分來釋放。在將抗原注入小鼠 內(nèi)耳中時，表達IL-I β和TNF-α二者并且發(fā)生劇烈的免疫應(yīng)答。然而，在不使內(nèi)耳產(chǎn)生創(chuàng) 傷的情況下通過腦脊髓液將抗原引入內(nèi)耳中時，僅表達TNF-α并且免疫應(yīng)答程度最低（佐 滕（Satoh)，耳鼻喉學(xué)研究協(xié)會雜志（J. Assoc. Res. Otolaryngol) (2003)，4, 139-147)。重 要的是，隔離的耳蝸創(chuàng)傷也會引發(fā)最低程度的免疫應(yīng)答。上述結(jié)果表明，免疫應(yīng)答的非特異 性和特異性部分可在內(nèi)耳中協(xié)調(diào)作用而獲得最大應(yīng)答。
[0215] 因此，如果耳蝸受到創(chuàng)傷并且注入抗原（或者如果是自身免疫疾病，患者具有針 對內(nèi)耳抗原的免疫細胞），則可同時活化非特異性和特異性免疫應(yīng)答。此可導(dǎo)致并行產(chǎn)生 IL-I β以及THF-α，其引發(fā)顯著放大水平的炎癥，從而顯著損傷內(nèi)耳。在動物模型中進行 的后續(xù)試驗證實，免疫介導(dǎo)損傷中的重要步驟要求，內(nèi)耳在特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答前經(jīng)非 特異性先天性免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)可引發(fā)足以產(chǎn)生損傷的炎癥（橋本（Hashimoto)，聽力學(xué)與神 經(jīng)耳科學(xué)（AudioL NeurootoL) (2005)，10, 3. 5-43)。因此，可下調(diào)或阻斷特異性免疫應(yīng)答 (具體來說TNF-α的效應(yīng)）的藥劑可能在同時活化特異性和非特異性免疫應(yīng)答時能阻止產(chǎn) 生過度免疫應(yīng)答（佐滕，喉鏡（2002) · 112, 1627-1634)。
[0216] 因此，自身免疫性耳病的治療可使用抗TNF劑。使用依那西普 (etanercept)(恩利 K (ENBRELk))(抗TNF藥物）的試驗顯示其為治療自身免疫性內(nèi)耳 疾病的有希望的藥劑。（雷門（Rahmen)等人，耳科神經(jīng)學(xué)（2001)22:619-624;王（Wang)等 人，耳科學(xué)與神經(jīng)耳科學(xué)（Otology&Neurotology) (2003)24:52-57)。另外，抗TNF劑英夫利 昔單抗（infliximab) (REM1CADE?)和阿達木單抗（adalimumab)(復(fù)邁?(HUMIRA?)) 也可用于治療自身免疫性內(nèi)耳病癥。試驗方案包括每兩周以注射劑形式注射抗TNF劑。
[0217] 此外，業(yè)內(nèi)已使用類固醇，例如已嘗試使用潑尼松（prednisone)或地卡特隆 (decadron)并取得一定成功。長期使用化學(xué)治療劑（例如賽托克森（cytoxan)、硫唑噪呤 (azathiaprine)或氨甲蝶呤）以治療自身免疫性內(nèi)耳病癥。（斯曼尼斯（Sismanis)等人， 喉鏡（1994) 104:932-934 ;斯曼尼斯等人，耳鼻喉學(xué)（Otolaryngol) (1997) 116:146-152 ;哈 里斯等人，JAMA (2003) 290:1875-1883)。也已嘗試血漿去除術(shù)程序并獲得一定成功。（魯特 茲（Luetje)等人，美國耳科學(xué)雜志（Am, J. Otol), (1997) 18:572-576)。也可使用口服膠原 (金（Kim)等人，耳鼻喉科學(xué)年刊（Ann, Otol. Rhinol Larynogol.) (2001) 110:646-654)、γ 球蛋白輸注或其它免疫調(diào)節(jié)藥物（例如β-干擾素、α干擾素或克帕松（copaxone))來治 療自身免疫性內(nèi)耳病癥。
[0218] 有證據(jù)表明，病毒感染是引發(fā)導(dǎo)致AIED的炎癥反應(yīng)的因素。各種DNA和RNA病 毒感染可誘導(dǎo)或增強不同自身免疫性病況。急性或持續(xù)性病毒感染也可在動物模型中誘 導(dǎo)或增強自身免疫性疾病。在病毒和宿主組份上也已觀察到類似的抗原決定簇。歐德斯 通18.八.（01(18如116，]\18.八.），自身免疫學(xué)雜志〇.八此〇1臟1111.)(1989)2(增刊） ：187-194。 另外，血清學(xué)測試已在至少一個經(jīng)診斷患有通常與AIED相關(guān)的全身性自身免疫性病癥 (寇甘氏綜合癥（Cogan' s syndrome))的患者中鑒別出病毒感染。加西亞-貝羅卡爾 (Garcia-Berrocal)等人，耳鼻喉學(xué)（2008)70:16-20。
[0219] 因此，在一些實施例中，投與本文所揭示的受控釋放抗微生物劑組合物和調(diào)配物 以治療AIED。具體來說，在某些實施例中，投與本文所揭示的包含抗病毒劑的調(diào)配物以治療 AIED。在其它實施例中，結(jié)合可用于治療AIED或AIED癥狀的醫(yī)藥藥劑（包括類固醇、細胞 毒性劑、膠原、Y球蛋白輸注劑、或其它免疫調(diào)節(jié)藥物）投與本文所揭示的抗微生物劑調(diào)配 物以治療相同AIED。類固醇包括（例如）潑尼松或地卡特隆。用于治療AIED的細胞毒性 劑包括（例如）氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、和沙利度胺。任選地使用血漿去除術(shù)程序。任選地還 可使用口服膠原、Y球蛋白輸注劑、或其它免疫調(diào)節(jié)藥物（例如β_干擾素、α-干擾素或 克帕松）與本文所揭示抗微生物劑調(diào)配物的組合。任選地將額外醫(yī)藥藥劑與本文所揭示受 控釋放調(diào)配物一起投與，或通過其它投與模式來投與，例如經(jīng)口、注射、局部、經(jīng)鼻或通過任 何其它適宜方式。任選地共投與或在不同時間階段投與額外醫(yī)藥藥劑。
[0220] 聽覺神經(jīng)腫瘤
[0221] 聽覺神經(jīng)腫瘤（包括聽神經(jīng)瘤、聽神經(jīng)鞘瘤、前庭神經(jīng)鞘瘤和第八神經(jīng)腫瘤）是 源自許旺細胞（Schwann cell)、神經(jīng)外皮細胞的腫瘤。聽覺神經(jīng)腫瘤占所有在頡骨中起 源的腫瘤的7-8%，并且經(jīng)常與患者中神經(jīng)纖維瘤病的診斷有關(guān)。根據(jù)腫瘤的位置，一些 癥狀包括聽力損失、耳鳴、頭昏和平衡缺失。隨著腫瘤變大可產(chǎn)生其它更嚴(yán)重的癥狀，腫 瘤會壓迫面神經(jīng)或三叉神經(jīng)，從而可影響腦與口、眼或頜之間的連接。較小腫瘤可通過顯 微外科手術(shù)或立體定向放射外科技術(shù)（包括分次立體定向放射療法）來移除。惡性許 旺細胞瘤（Schwannoma)是用化學(xué)治療劑來治療，包括長春新堿（vincristine)、阿霉素 (adriamycin)、環(huán)磷酰胺和咪唑羧酰胺。
[0222] 良性發(fā)作性位置性眩暈
[0223] 良性發(fā)作性位置性眩暈是通過自由漂浮的碳酸鈣晶體（耳石）自橢圓囊運動至一 個半規(guī)管（最常為后半規(guī)管）而引發(fā)的。頭部運動導(dǎo)致耳石運動，從而引發(fā)內(nèi)淋巴異常移 位并產(chǎn)生眩暈感。眩暈事件通常持續(xù)約一分鐘并且很少伴隨其它聽覺癥狀。
[0224] 耳癌
[0225] 盡管還不清楚病因，但耳癌通常與長期未經(jīng)治療的耳炎有關(guān)，說明至少在一些情 況下在慢性炎癥與產(chǎn)生癌癥之間存在聯(lián)系。耳部腫瘤可為良性或惡性，并且其可存在于外 耳、中耳或內(nèi)耳中。耳癌的癥狀包括耳漏、耳痛、聽力損失、面癱、耳鳴、和眩暈。治療選擇 有限，并且包括手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、和其組合。同樣，使用額外醫(yī)藥藥劑來治療與癌 癥相關(guān)的癥狀或病況，包括在面癱情況下使用皮質(zhì)類固醇以及在出現(xiàn)耳炎時使用抗微生物 劑。
[0226] 業(yè)內(nèi)已使用全身性投與習(xí)用細胞毒性劑來治療耳癌，包括全身性投與環(huán)磷酰胺 (在CHOP化學(xué)療法中）并且施用放射療法和氨甲蝶呤（梅庫斯，P. (Merkus，P·)等人， 耳鼻喉科與相關(guān)學(xué)科雜志（J. Otorhinolaryngol. Reiat. Spec.) (2000) 62:274-7)和通 過頸外動脈灌注氨甲蝶呤（曼米卓卡，N. H. (Mahindrakar，N. H.)，喉科學(xué)與耳科學(xué)雜志 (J. Laryngol. Otol) (1965)79:921-5)。然而，要求全身性投與活性劑的治療具有與上述相 同的缺點。也就是說，需要相對較高的藥劑劑量才能在耳中獲得所需的治療性劑量，從而使 得不期望的不良副作用增加。因此，局部投與存于本文所揭示組合物和調(diào)配物中的細胞毒 性劑可以較低有效劑量治療耳癌，并且可降低副作用的發(fā)病率和/或嚴(yán)重度。全身性投與 細胞毒性劑（例如氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺和沙利度胺）治療耳癌的常見副作用包括貧血、中性 粒細胞減少、淤血、惡心、皮炎、肝炎、肺纖維化、致畸性、周圍神經(jīng)病、疲勞、便秘、深靜脈血 栓形成、肺水腫、肺膨脹不全、吸入性肺炎、低血壓、骨髓抑制、腹瀉、皮膚和指甲變暗、脫發(fā)、 毛發(fā)顏色和質(zhì)地變化、嗜睡、出血性膀胱炎、癌、口腔潰瘍、和免疫力低下。
[0227] 在某些實施例中，細胞毒性劑是氨甲蝶呤（瑞瑪垂克(RHEUMATREX)?，甲氨 蝶呤（Amethopterin))、環(huán)磷酰胺（賽托克森?)、和沙利度胺(THALIDOMID?)。所有這 些化合物都可用于治療癌癥，包括耳癌。另外，所有這些化合物都具有消炎特性并且都可用 于本文所揭示調(diào)配物和組合物中以供治療耳部炎癥（包括AIED)。
[0228] 盡管當(dāng)前使用全身性投與氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、和沙利度胺來治療耳部病癥（例 如炎癥性耳部病癥，包括AIED、梅尼埃病、和貝切特氏病，以及耳癌）或研究其對耳部病癥 的治療，但細胞毒性劑可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良副作用。此外，本文所揭示實施例中還涵蓋證 實具有功效但因安全性因素未獲批準(zhǔn)的細胞毒性劑，預(yù)計向目標(biāo)耳部結(jié)構(gòu)局部投與所述細 胞毒性劑以治療自身免疫性和/或炎癥性病癥以及耳癌可降低或消除全身性治療所產(chǎn)生 的不良副作用。此外，本文所涵蓋的使用細胞毒性劑的局部治療由于（例如）延長了活性 劑在內(nèi)耳和/或中的滯留時間、由于內(nèi)耳中存在生物血液屏障、或由于缺少足以到達中耳 的體循環(huán)途徑，因而也可降低有效治療靶定病癥所需的藥劑量。
[0229] 在一些實施例中，本文所揭示組合物、調(diào)配物和方法中所用的細胞毒性劑是包括 氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、和沙利度胺在內(nèi)的細胞毒性劑的代謝物、鹽、多晶型物、前藥、類似物、 和衍生物。特別優(yōu)選者是細胞毒性劑（例如氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、和沙利度胺）的代謝物、 鹽、多晶型物、前藥、類似物、和衍生物，其至少部分保留母體化合物的細胞毒性和消炎特 性。在某些實施例中，本文所揭示調(diào)配物和組合物中所用沙利度胺的類似物是來那度胺 (Ienalidomide)(瑞維里米(REVLIMID)? )和 CC-4047 (阿替米德(ACTIMID)? )。
[0230] 環(huán)磷酰胺是在全身性投與時發(fā)生體內(nèi)代謝的前藥。氧化代謝物4-羥基環(huán)磷酰胺 與醛磷酰胺平衡存在，并且兩種化合物表現(xiàn)為轉(zhuǎn)運形式，即活性劑磷酰胺氮芥與降解副產(chǎn) 物丙烯醛（acrolein)。因此，在一些實施例中，納入本文所揭示調(diào)配物和組合物中的優(yōu)選環(huán) 磷酰胺代謝物是4-羥基環(huán)磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥、和其組合。
[0231] 本文所揭示組合物、調(diào)配物和方法中所用、尤其用于治療耳癌的其它細胞毒性劑 是任何習(xí)用化學(xué)治療藥劑，包括吖陡甲酰胺、放線菌素（actinomycin)、17-N-烯丙基氨 基-17-去甲氧基格爾德霉素（17-N-allylamin〇-17-demethoxygeldanamycin)、氨基蝶呤 (aminopterin)、安卩丫陡（amsacrine)、蒽環(huán)類抗生素、抗腫瘤藥、抗瘤酮（antineoplaston)、 5-氮雜胞苷、硫唑票呤、BL22、苯達莫司?。╞endamustine)、比利考達（biricodar)、博來 霉素（bleomycin)、硼替佐米（bortezomib)、苔蘚抑素（bryostatin)、白消安（busulfan)、 花萼海綿誘癌素（calyculin)、喜樹堿（camptothecin)、卡培他濱（capecitabine)、 卡鉬（carboplatin)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、順鉬、克拉屈濱（cladribine)、氯 法拉濱（clofarabine)、阿糖胞苷（cytarabine)、達卡巴嗪（dacarbazine)、達沙替尼 (dasatinib)、柔紅霉素（daunorubicin)、地西他濱（decitabine)、二氯乙酸、盤皮海 綿素（discodermolide)、多西他賽（docetaxel)、多柔比星（doxorubicin)、表柔比星 (epirubicin)、埃坡霉素（epothilone)、艾日布林（eribulin)、雌氮芥（estramustine)、依 托泊苷（etoposide)、依沙替康（exatecan)、依昔舒林（exisulind)、鐵銹醇（ferruginol)、 氟尿苷（fIoxuridine)、氟達拉濱（fIudarabine)、氟尿啼陡（fIuorouraci 1)、磷雌酚 (fosfestrol)、福莫司?。╢otemustine)、吉西他濱（gemcitabine)、輕基脈、IT-101、 伊達比星（idarubicin)、異環(huán)磷酰胺（ifosfamide)、咪喹莫特（imiquimod)、伊立替康 (irinotecan)、伊羅夫文（irofulven)、伊沙匹?。╥xabepilone)、蘭尼喹達（Ianiquidar)、 拉帕替尼（Iapatinib)、來那度胺、洛莫司?。↖omustine)、勒托替康（Iurtotecan)、 馬憐酸胺（mafosfamide)、馬索羅酌·（masoprocol)、氮芥（mechlorethamine)、美 法侖（melphalan)、巰票呤、絲裂霉素（mitomycin)、米托坦（mitotane)、米托蒽醌 (mitoxantrone)、奈拉濱（nelarabine)、尼洛替尼（nilotinib)、奧利莫森（oblimersen)、 奧利沙鉬（oxaliplatin)、PAC-1、紫杉酌·（paclitaxel)、培美曲塞（pemetrexed)、 噴司他?。╬entostatin)、哌伯溴焼（pipobroman)、匹山瓊（pixantrone)、普利霉素 (plicamycin)、丙卡巴肼（procarbazine)、蛋白酶體抑制劑（例如硼替佐米）、雷替曲 塞（raltitrexed)、雷別卡霉素（rebeccamycin)、盧比替康（rubitecan)、SN-38、嗜鹽放 線菌酸胺 A(salinosporamide A)、沙鉬（satraplat in)、鏈脈霉素（streptozotocin)、 苦馬豆素（swainsonine)、塔瑞喹達（tariquidar)、紫杉燒（taxane)、替加氟-尿 啼陡（tegafur-uracil)、替莫唑胺（temozolomide)、睪內(nèi)酯（testolactone)、噻替 派（thioTEPA)、硫鳥噪呤、托泊替康（topotecan)、曲貝替定（trabectedin)、維甲酸 (tretinoin)、四硝酸三鉬（triplatin tetranitrate)、三（2-氯乙基）胺、曲沙他濱 (troxacitabine)、尿啼陡氮芥、戊柔比星（valrubicin)、長春堿（vinblastine)、長春新 喊、長春瑞濱（vinorelbine)、伏立諾他（vorinostat)、和唑喹達（zosuquidar)。
[0232] 膽脂瘤
[0233] 膽脂瘤是通常存于中耳中的過增生囊腫。膽脂瘤可分類為先天性或獲得性。獲得 性膽脂瘤是由于耳鼓膜收縮（原發(fā)性）和/或耳鼓膜撕裂（繼發(fā)性）所致。
[0234] 最常見的原發(fā)性膽脂瘤是由于松弛部收縮至鼓室上隱窩中所致。隨著松弛部繼續(xù) 收縮，鼓室上隱窩的側(cè)壁緩慢侵蝕。此在緩慢擴張的鼓室上隱窩側(cè)壁中產(chǎn)生缺損。較不常見 的原發(fā)性獲得性膽脂瘤類型是由于鼓膜的后四分體收縮至后中耳中所致。隨著鼓膜收縮， 扁平上皮包封住鐙骨并收縮至鼓室竇中。繼發(fā)性膽脂瘤是由于鼓膜損傷（例如中耳炎引發(fā) 的穿孔；創(chuàng)傷；或手術(shù)引發(fā)的損傷）所致。
[0235] 與生長的膽脂瘤有關(guān)的并發(fā)癥包括對破骨細胞的損傷，和在一些情況下，分隔耳 頂部與腦的薄骨層的衰退。對破骨細胞的損傷是由于膽脂瘤擴張向骨持續(xù)施加壓力所致。 另外，在膽脂瘤上皮中存在多種細胞因子（例如TNF-a、TGF-β UTGF-β 2、11-1、和IL-6) 可導(dǎo)致周圍骨進一步降格。
[0236] 患有膽脂瘤的患者經(jīng)常表現(xiàn)出耳痛、聽力損失、膿性粘液溢和/或頭昏。通過體格 檢查可確認(rèn)膽脂瘤的存在?？稍隗w格檢查確定的癥狀包括對聽小骨的損傷和耳道充滿粘液 性膿與肉芽組織。
[0237] 當(dāng)前沒有針對膽脂瘤的有效醫(yī)學(xué)療法。因為膽脂瘤不具有血液供應(yīng)，因此不能用 全身性抗生素來治療。局部投與抗生素通常不能治療膽脂瘤。
[0238] 藥物引發(fā)的內(nèi)耳損傷
[0239] 可因投藥而引發(fā)損傷的藥物包括某些抗生素、利尿藥（例如依他尼酸 (ethacrynic acid)和呋塞米（furosemide))、阿司匹林（aspirin)、阿司匹林樣物質(zhì)（例如 水楊酸鹽）和奎寧（quinine)。腎功能不全可降低影響藥物和其代謝物的清除率，從而加速 內(nèi)耳器官的衰退。藥物可同時影響聽力與平衡，但影響聽力的程度可能更高。
[0240] 例如，新霉素（neomycin)、卡那霉素（kanamycin)、阿米卡星（amikacin)對聽力的 效應(yīng)大于對平衡的效應(yīng)。抗生素紫霉素（viomycin)、慶大霉素和妥布霉素（tobramycin)同 時影響聽力與平衡。另一經(jīng)常投與的抗生素鏈霉素相對于聽力損失更易于引發(fā)眩暈，并且 可引發(fā)丹迪綜合癥（Dandy's syndrome)，患者在暗環(huán)境中難以行走并且每一步都會引起環(huán) 境移動感。阿司匹林在以極高劑量服用時也會引起暫時性聽力損失和耳鳴（在不存在外部 聲源式感知到聲音的病況）。類似地，奎寧、依他尼酸和呋塞米可引發(fā)暫時性或永久性聽力 損失。
[0241] 興奮性中毒
[0242] 興奮性中毒是指通過谷氨酸鹽和/或類似物質(zhì)使神經(jīng)元和/或耳毛細胞死亡或損 傷。
[0243] 谷氨酸鹽是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。突觸前神經(jīng)元在刺激后釋 放谷氨酸鹽。其流過突觸，與位于突觸后神經(jīng)元上的受體結(jié)合，并活化這些神經(jīng)元。谷氨酸 鹽受體包括NMDA、AMPA、和紅藻氨酸鹽受體。谷氨酸鹽轉(zhuǎn)運體負責(zé)將細胞外谷氨酸鹽自突 觸移出。某些事件（例如缺血或中風(fēng)）可損傷轉(zhuǎn)運體。從而導(dǎo)致在突觸中積累過量谷氨酸 鹽。突觸中的過量谷氨酸鹽會引發(fā)谷氨酸鹽受體過度活化。
[0244] 谷氨酸鹽與AMPA二者的結(jié)合都會活化AMPA受體。某些AMPA受體亞型的活化可 開放位于神經(jīng)元質(zhì)膜上的離子通道。在通道開放時，Na +和Ca2+離子流入神經(jīng)元并且K+離 子流出神經(jīng)元。
[0245] 谷氨酸鹽和NMDA二者的結(jié)合都可活化NMDA受體。NMDA受體的活化可開放位于神 經(jīng)元質(zhì)膜中的離子通道。然而，這些通道被Mg 2+離子阻斷?；罨疉MPA受體可將Mg2+離子自 離子通道驅(qū)至突觸中。在離子通道開放并且Mg 2+離子離開離子通道時，Na+和Ca2+離子流 入神經(jīng)元，并且K +離子流出神經(jīng)元。
[0246] 在NMDA受體和AMPA受體因過量配體（例如異常量的谷氨酸鹽）的結(jié)合而過度活 化時發(fā)生興奮性中毒。這些受體的過度活化會使其控制的離子通道過度開放。從而使異常 大量的Ca 2+和Na +進入神經(jīng)元。所述大量Ca 2+和Na +流入神經(jīng)元會使神經(jīng)元更經(jīng)常地放電 (fire)，從而在細胞內(nèi)快速積累自由基和炎癥性化合物。自由基最終損傷線粒體，耗盡細胞 的能量儲存。此外，過量Ca 2+和Na+離子會活化過量的酶，包括（但不限于）磷酸酶、內(nèi)切 核酸酶和蛋白酶。這些酶的過度活化會損傷感覺神經(jīng)元的細胞骨架、質(zhì)膜、線粒體和DNA。
[0247] 內(nèi)淋巴積液
[0248] 內(nèi)淋巴積液是指在內(nèi)耳的內(nèi)淋巴系統(tǒng)內(nèi)流體壓力升高。內(nèi)淋巴和外淋巴由含有多 條神經(jīng)的薄膜分隔。壓力波動會使薄膜和其所含的神經(jīng)受到應(yīng)力。如果壓力足夠大，會對 薄膜造成破壞。這會引起流體混合，從而導(dǎo)致去極化阻斷和瞬時性功能喪失。前庭神經(jīng)放 電速率的改變經(jīng)常導(dǎo)致眩暈。另外，也可影響科爾蒂器?；啄ず蛢?nèi)外毛細胞的變形可引 起聽力損失和/或耳鳴。
[0249] 病因包括代謝、干擾、激素失調(diào)、自身免疫性疾病、和病毒、細菌或真菌感染。癥狀 包括聽力損失、眩暈、耳鳴、和耳脹滿感。也可出現(xiàn)眼震。治療包括全身性投與苯二氮卓、利 尿藥（以降低流體壓力）、皮質(zhì)類固醇、和/或抗細菌藥、抗病毒藥或抗真菌藥。
[0250] 遺傳性病癥
[0251] 在約20%患有感覺神經(jīng)性聽力損失的患者中發(fā)現(xiàn)遺傳性病癥，包括膜迷路型 (Scheibe)、蒙蒂-麥克型（Mondini-Michelle)、瓦爾敦堡型（Waardenburg，s)、邁克爾型 (Michel)、亞歷山大型（Alexander' s)耳畸形、器官間距過遠、珍維-蘭格-尼爾遜綜合癥 (Jervell-Lange Nielson sydrome)、雷夫蘇姆綜合癥（Refsum，s sydrome)和厄舍氏綜合 征（Usher's syndrome)。先天性耳畸形可能是由于膜性迷路、骨性迷路或二者發(fā)育中的缺 陷所致。除了重度聽力損失和前庭功能異常，遺傳性畸形還可能與其它功能障礙有關(guān)，包括 復(fù)發(fā)型腦膜炎的發(fā)作、腦脊髓液（CSF)漏、以及外淋巴瘺。對慢性感染的治療是遺傳性病癥 患者所必需的。
[0252] 中耳炎癥性病癥
[0253] 中耳炎（OM)的實例包括急性中耳炎（AOM)、伴滲出液中耳炎（OME)和慢性中耳炎， 所述病況既影響成人也影響兒童。OM易感性具有多因素性和復(fù)雜性，包括環(huán)境因素、微生物 因素和宿主因素。細菌感染引發(fā)大多數(shù)OM病例，其中超過40%的病例歸因于肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)感染。然而，病毒性病因以及其它微生物因子也可引發(fā)OM病 況。
[0254] 不管致病因子是什么，在患有OM的個體的流出介質(zhì)中都觀察到包括白介素和TNF 在內(nèi)的細胞因子的產(chǎn)量增加。IL-li3、IL_6和TNF-α是急性期細胞因子，其在被病毒和 細菌感染后促進急性炎癥性反應(yīng)。遺傳學(xué)研究支持細胞因子與OM之間的這種聯(lián)系，研究 證實在患有AOM并且隨后需要放置鼓膜造孔插管的兒科患者中，TNF-a SNP (單核苷多態(tài) 現(xiàn)象）的出現(xiàn)與對OM的易感性提商之間存在一定關(guān)聯(lián)。（帕特爾（Patel)等人，兒科學(xué) (Pediatrics) (2006) 118:2273-2279)。在通過肺炎球菌接種而引發(fā)OM的動物模型中，發(fā) 現(xiàn)TNF-α和白介素的水平在OM的早期發(fā)展階段中升高，并且TNF-α的水平在接種后72 小時中穩(wěn)定升高。此外，發(fā)現(xiàn)較高TNF-α水平與多次放置鼓膜造孔插管的經(jīng)歷有關(guān)，表明 TNF-α在慢性O(shè)M病例中具有一定作用。最后，顯示在荷蘭豬模型中直接注射TNF-α和白 介素可誘發(fā)中耳炎癥。這些研究證實，細胞因子可在中耳OM的發(fā)作和維持中發(fā)揮一定作 用。
[0255] 由于OM可由病毒、細菌或二者來引發(fā)，因此經(jīng)常難以確定確切病因并由此確定最 適宜療法。中耳中OM的治療選擇包括用抗生素治療，例如阿莫西林（amoxicillin)、克拉 維酸（clavulanate acid)、甲氧節(jié)氨啼陡-磺胺甲基異卩惡唑、頭孢呋辛（cefuroxime)、克拉 霉素（clarithromycin)和阿奇霉素（azithromycin)以及其它頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯、青霉素 (penicillin)或磺胺類藥物。也可采用手術(shù)干預(yù)，包括鼓膜切開術(shù)，在所述手術(shù)中將鼓膜 造孔插管穿過鼓膜插入患者中耳中，以排出流體并使外耳與中耳之間的壓力平衡。也可使 用解熱藥和鎮(zhèn)痛藥來治療伴隨的發(fā)熱或疼痛效應(yīng)，包括苯佐卡因、布洛芬（ibuprofen)和 醋氨酚（acetaminophen)。在實驗性脂多糖（LPS)引發(fā)的OM動物模型中，已顯示用TNF-α 抑制劑預(yù)處理可抑制OM的發(fā)展，從而表明其在OM或OME治療中的作用。此外，所述病況的 治療包括使用TNF-α抑制劑以及其它炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，包括血小板活化因子拮抗劑、一氧 化氮合成酶抑制劑和組胺拮抗劑。
[0256] 如上所述，氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、和沙利度胺都是細胞毒性小分子藥劑，將其全身 性投與以治療AIED。因此，所述化合物可用于本文所揭示組合物和調(diào)配物中，以通過產(chǎn)生 直接消炎效應(yīng)、具體來說通過干擾TNF活性來治療中耳炎癥性病癥（包括0Μ)。在其它實 施例中，氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺和沙利度胺的保留母體細胞毒性劑治療中耳炎癥性病癥（包 括0Μ)的能力的代謝物、鹽、多晶型物、前藥、類似物、和衍生物可用于本文所揭示調(diào)配物中 以供治療中耳炎癥性病癥（包括0Μ)。在某些實施例中，納入本文所揭示組合物和調(diào)配物中 的環(huán)磷酰胺的優(yōu)選代謝物包括4-羥基環(huán)磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥、或其組合。
[0257] 此外，其它耳部病癥具有炎癥反應(yīng)方面或與自身免疫性病況無關(guān)，包括梅尼埃病 和非突發(fā)性聽力損失或噪聲性聽力損失。這些病癥也可明確視為可受益于本文所揭示的細 胞毒性劑調(diào)配物，并且因此在所揭示實施例的范圍內(nèi)。
[0258] 外耳炎癥性病癥
[0259] 外耳炎（OE)也稱作游泳耳病，是外耳炎癥和/或感染。OE經(jīng)常是由外耳中 的細菌引發(fā)的，其在耳道皮膚破損后導(dǎo)致感染。引發(fā)OE的主要細菌病原體是綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)和金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)，但所述病況與 許多種其它革蘭氏（gram)陽性和陰性細菌株系的存在有關(guān)。OE有時也是由外耳中的真菌 感染引起的，包括白色念珠菌（Candida albicans)和曲霉菌屬（Aspergillus)。OE癥狀包 括耳痛、腫脹和耳漏。如果病況顯著進展，則OE可因腫脹和排出而引發(fā)暫時性傳導(dǎo)性聽力 損失。
[0260] OE的治療包括自耳道清除侵入的病原體并降低炎癥，這通常是通過投與抗微生物 劑（例如抗細菌劑和抗真菌劑）與消炎藥（例如類固醇）的組合來達成的。治療OE的常用 抗細菌劑包括氨基葡糖苷（例如新霉素、慶大霉素（gentamycin)、和妥布霉素）、多粘菌素 (polymyxin)(例如多粘菌素 B)、氟喹諾酮（fluoroquinolone)(例如氧氟沙星（ofloxacin) 和環(huán)丙沙星（ciprofloxacin))、頭孢菌素（例如頭孢呋辛、頭孢拉克（ceflacor)、頭孢丙烯 (cefprozil)、氯碳頭孢（Ioracarbef)、頭孢地尼（cefindir)、頭孢克廂（cefixime)、頭孢 泊月虧酯（cefpodoxime proxetil)、頭抱布烯（ceftibuten)、和頭抱曲松（ceftriaxone))、 青霉素（例如阿莫西林、阿莫西林-克拉維酸鹽、和抗青霉素酶青霉素）、和其組合。治療 OE的常用抗真菌劑包括克霉唑（clotrimazole)、塞莫拉索（thimerasol)、M-乙酸甲苯酯、 托萘酯（tolnaftate)、伊曲康唑（itraconazole)、和其組合。還可將乙酸單獨或與其它藥 劑組合投與至耳中以治療細菌和真菌感染。經(jīng)常使用滴耳劑作為媒劑來投與活性劑。如果 耳腫脹顯著進展并且滴耳劑不能有效滲入耳道中，可將吸芯插入耳道中以促進治療溶液的 滲入。如果大范圍軟組織腫脹延伸至面部和頸部，還可投與口服抗生素。如果OE疼痛極為 嚴(yán)重，已影響到正?；顒樱ɡ缢撸?，則可給予諸如局部鎮(zhèn)痛藥或口服麻醉藥等止痛藥直 至潛在的炎癥和感染得到緩解。
[0261] 值得注意的是，一些類型的局部滴耳劑（例如含有新霉素的滴耳劑）可安全有效 地用于耳道中，但可能對中耳具有刺激性且甚至具有耳毒性，從而提出了這樣的顧慮：除非 已知鼓膜是完整的，否則不應(yīng)使用所述局部制劑。采用本文所揭示調(diào)配物來治療OE容許使 用可能對中耳有損傷的活性劑，甚至在鼓膜不完整時也可使用。具體來說，可將本文所揭 示受控釋放調(diào)配物局部施加至外耳中，其具有延長的滯留時間，由此消除了活性劑可能會 自耳道漏入中耳的問題。此外，在使用諸如新霉素等耳毒性藥劑時，可添加耳保護劑。
[0262] 用本文所揭示組合物、特別是高粘度和/或粘膜粘著劑調(diào)配物治療嚴(yán)重OE也可使 得不需要額外使用耳用吸芯。具體來說，本文所揭示組合物因調(diào)配技術(shù)而在耳道中具有延 長滯留時間，由此使得不需要使用器件來維持其在外耳中的存在?？捎冕樆蚨玫喂軐⒄{(diào) 配物施加至外耳中，并且不需要耳用吸芯的幫助即可使活性劑維持在炎癥位點。
[0263] 在一些實施例中，用本文所揭示抗微生物調(diào)配物來治療OE涵蓋治療肉芽性鼓膜 炎，其為特殊形式的0E，特征在于鼓膜緊張部的慢性炎癥。鼓膜的外部上皮和基底纖維層被 增生性肉芽組織替代。主要癥狀是惡臭性耳漏。多種細菌和真菌可引發(fā)所述病況，包括變 形桿菌屬（Proteus)和假單胞菌屬（Psuedomonas)物種。因此，本文所揭示包含抗細菌劑 或抗真菌劑的抗微生物劑調(diào)配物可用于治療肉芽性鼓膜炎。
[0264] 在一些實施例中，用本文所揭示抗微生物調(diào)配物治療OE涵蓋治療慢性狹窄性外 耳炎。慢性狹窄性外耳炎的特征在于反復(fù)感染，通常是由細菌或真菌所致。主要癥狀是耳 道瘙癢、耳漏、和慢性腫脹。本文所揭示包含抗細菌劑或抗真菌劑的抗微生物劑調(diào)配物可用 于治療慢性狹窄性外耳炎。
[0265] 在一些實施例中，用本文所揭示抗微生物調(diào)配物治療OE涵蓋治療惡性或壞死性 外耳炎，其為涉及顳骨和相鄰骨的感染。惡性外耳炎通常是外耳炎的并發(fā)癥。其主要發(fā)生 在免疫力低下的個體中，尤其是患有糖尿病的老人。惡性外耳炎通常是由細菌綠膿桿菌所 致。治療通常涉及（如果可能）結(jié)合抗細菌療法和止痛藥來矯正免疫抑制。因此，本文所 揭示抗微生物劑調(diào)配物可用于治療惡性或壞死性外耳炎。
[0266] 中耳炎（OM)的實例包括急性中耳炎（AOM)、慢性中耳炎、伴滲出液中耳炎（OME)、 分泌性中耳炎、和慢性分泌性中耳炎，此病況既影響成人也影響兒童。OM易感性具有多因素 性和復(fù)雜性，包括環(huán)境因素、微生物因素和宿主因素。細菌感染引發(fā)大多數(shù)OM病例，其中超 過40%的病例歸因于肺炎鏈球菌感染。然而，病毒以及其它微生物也可引發(fā)OM病況。
[0267] 由于OM可由病毒、細菌或二者來引發(fā)，因此經(jīng)常難以確定確切病因并由此確定最 適宜療法。OM的治療選擇包括抗生素，例如青霉素（例如阿莫西林和阿莫西林-克拉維酸 鹽）、克拉維酸、甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異噁唑、頭孢菌素（例如頭孢呋辛、頭孢拉克、頭孢 丙烯、氯碳頭孢、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢布烯、和頭孢曲松）、大環(huán)內(nèi)酯和氮 雜內(nèi)酯（例如紅霉素（erythromycin)、克拉霉素、和阿奇霉素）、磺胺類藥物、和其組合。也 可采用手術(shù)干預(yù)，包括鼓膜切開術(shù)，在此手術(shù)中將鼓膜造孔插管穿過鼓膜插入患者中耳中， 以排出流體并使外耳與中耳之間的壓力平衡。也可使用解熱藥和鎮(zhèn)痛藥來治療伴隨的發(fā)熱 或疼痛效應(yīng)，包括苯佐卡因、布洛芬和醋氨酚。
[0268] 不管致病因子是什么，在患有OM的個體的流出介質(zhì)中都觀察到包括白介素和TNF 在內(nèi)的細胞因子的產(chǎn)量增加。IL-I β、IL_6和TNF-α是急性期細胞因子，其在被病毒和細 菌感染后促進急性炎癥性反應(yīng)。此外，發(fā)現(xiàn)較高TNF-α水平與多次放置鼓膜造孔插管的經(jīng) 歷有關(guān)，表明TNF-α在慢性O(shè)M病例中具有一定作用。最后，顯示在荷蘭豬模型中直接注射 TNF-a和白介素可誘發(fā)中耳炎癥。這些研究證實，細胞因子可在中耳OM的發(fā)作和維持中 發(fā)揮一定作用。因此，治療OM包括結(jié)合消炎藥使用抗微生物劑以消除病原體并治療炎癥癥 狀。所述治療包括結(jié)合本文所揭示抗微生物調(diào)配物來使用類固醇、TNF-a抑制劑、血小板 活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑、組胺拮抗劑、和其組合。
[0269] 乳突炎是乳突感染，乳突是顳骨中的耳后部分。其通常是由未治療的急性中耳炎 引起的。乳突炎為急性或慢性。癥狀包括乳突區(qū)域疼痛、腫脹、和壓痛，以及耳痛、紅斑和耳 漏。乳突炎通常在細菌自中耳蔓延至乳突氣房中時發(fā)生，其中炎癥引起對骨結(jié)構(gòu)的損傷。最 常見細菌病原體是肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes)、金黃色葡萄球菌、 和革蘭氏陰性桿菌。因此，本文所揭示包含可有效抵抗細菌的抗細菌劑的抗微生物劑調(diào)配 物可用于治療乳突炎，包括急性乳突炎和慢性乳突炎。
[0270] 大皰性鼓膜炎是由多種細菌和病毒（包括支原體屬（Mycoplasma)細菌）引起的 鼓膜感染。感染導(dǎo)致鼓膜和附近耳道發(fā)炎，并且導(dǎo)致在耳鼓膜上形成水皰。大皰性鼓膜炎 的主要癥狀是疼痛，其可通過投與鎮(zhèn)痛藥來減輕。本文所揭示包含抗細菌劑和抗病毒劑的 抗微生物調(diào)配物可用于治療大皰性鼓膜炎。
[0271] 歐氏咽鼓管卡他（Eustachian tubal catarrh)或歐氏咽鼓管炎（Eustachian salpingitis)是由咽鼓管炎癥和腫脹引起的，其導(dǎo)致卡他（catarrh)積累。因此，本文所揭 示抗微生物調(diào)配物可用于治療歐氏咽鼓管炎。
[0272] 迷路炎（例如漿液性迷路炎）是涉及一或多個容納前庭系統(tǒng)的迷路的內(nèi)耳炎癥。 主要癥狀是眩暈，但所述病況的特征也在于聽力損失、耳鳴和眼震。迷路炎可為急性，其持 續(xù)一至六周并且伴隨有嚴(yán)重的眩暈和嘔吐；或為慢性，其癥狀持續(xù)數(shù)月或甚至數(shù)年。迷路炎 通常是由病毒或細菌感染引起的。因此，本文所揭示包含抗細菌劑和抗病毒劑的抗微生物 調(diào)配物可用于治療迷路炎。
[0273] 面神經(jīng)炎是一種形式的神經(jīng)炎，其為影響面部神經(jīng)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。所述病 況的主要癥狀是受影響神經(jīng)出現(xiàn)麻刺和燒灼感，以及刺痛。在嚴(yán)重情況下，附近肌肉麻木、 喪失感覺、和癱瘓。所述病況通常是由帶狀皰疹或單純皰疹病毒感染引起的，但也可與細菌 感染有關(guān)（例如麻風(fēng)病）。因此，本文所揭示包含抗細菌劑和抗病毒劑的抗微生物調(diào)配物可 用于治療面神經(jīng)炎。
[0274] 在一些實施例中，本文所揭示抗微生物調(diào)配物也可用于治療顳骨放射性骨壞死。
[0275] 暈動病
[0276] 暈動病也稱作運動病，是視覺感知運動與前庭系統(tǒng)的運動感覺脫節(jié)的病 況。頭昏、疲勞、和惡心是暈動病的最常見癥狀。茶苯海明（Dimenhydrinate)、桂利嗪 (cinnarizine)、和美克洛嗪都是暈動病的全身性治療藥物。另外，已證實苯二氮卓和抗組 胺藥可有效治療暈動病。
[0277] 迷路炎
[0278] 迷路炎是耳中的迷路炎癥，迷路含有內(nèi)耳的前庭系統(tǒng)。病因包括細菌、病毒和真菌 感染。其也可是由頭部損傷或過敏引起的。迷路炎的癥狀包括難以維持平衡、頭昏、眩暈、 耳鳴、和聽力損失?？赡苄枰恢亮懿拍芑謴?fù)；然而，慢性癥狀持續(xù)數(shù)年。
[0279] 迷路炎有若干種治療方法。經(jīng)常使用丙氯拉嗪作為止吐藥。已顯示血清素重攝取 抑制劑可刺激內(nèi)耳中的新神經(jīng)生長。另外，如果病因是細菌感染則使用抗生素治療，并且， 如果所述病況是由病毒感染引起的則推薦用皮質(zhì)類固醇和抗病毒藥治療。
[0280] 登陸困難癥
[0281] 登陸困難癥是通常在持續(xù)運動事件（例如海上旅游、乘車旅行或乘飛機旅行）后 發(fā)生的病況。其特征在于持續(xù)性運動感、難以維持平衡、疲勞、和認(rèn)知缺損。癥狀還可包括頭 昏、頭疼、聽覺過敏、和/或耳鳴。癥狀通常持續(xù)超過一個月。治療包括苯二氮卓、利尿藥、 鈉通道阻斷劑、和三環(huán)抗抑郁藥。
[0282] 微血管壓迫綜合癥
[0283] 微血管壓迫綜合癥（MCS)也稱作"血管壓迫"或"神經(jīng)血管壓迫"，是特征為眩暈和 耳鳴的病癥。其是由血管對腦神經(jīng)VII的刺激引起的。在MCS患者中發(fā)現(xiàn)的其它癥狀包括 (但不限于）嚴(yán)重的運動難忍、和神經(jīng)痛樣"快速旋轉(zhuǎn)"。用卡馬西平（carbamaz印ine)、確 樂多(TRILEPTAL)?、和巴氯芬（baclofen)來治療MCS。也可通過手術(shù)方式來治療。
[0284] 引發(fā)耳蝸前庭病癥的其它微生物感染
[0285] 已知其它微生物感染可引發(fā)耳蝸前庭病癥，包括聽力損失。所述感染包括風(fēng)疹、巨 細胞病毒、單核細胞增多癥、水痘帶狀皰疹（水痘）、肺炎、疏螺旋體屬（Borrelia)細菌（萊 姆病（Lyme disease))、和某些真菌感染。因此，本文所揭示受控釋放抗微生物劑調(diào)配物也 可用于局部治療這些耳中的感染。
[0286] 自由基引起的耳部病癥
[0287] 自由基是高反應(yīng)性原子、分子或離子，其反應(yīng)性是由于存在不成對電子所致?；钚?氧自由基（"R0S"）是由于分子氧連續(xù)還原而形成。目標(biāo)活性氧自由基（"R0S"）的實例 包括（但不限于）超氧化物、過氧化氫、和羥自由基。ROS是作為產(chǎn)生ATP的副產(chǎn)物天然地 產(chǎn)生。ROS也可得自順鉬與氨基葡糖苷的使用。另外，聲創(chuàng)傷引起的對靜纖毛的應(yīng)力可使耳 毛細胞產(chǎn)生R0S。
[0288] ROS可通過損傷核DNA和線粒體DNA直接損傷細胞。對前者的損傷可導(dǎo)致?lián)p害聽 覺細胞功能的突變和/或細胞凋亡。對后者的損傷經(jīng)常導(dǎo)致能量產(chǎn)量降低和ROS產(chǎn)量增加， 二者都會導(dǎo)致細胞功能受損或細胞凋亡。另外，ROS也可通過氧化構(gòu)成脂質(zhì)的多不飽和脂 肪酸、氧化構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸、和氧化酶活性所需的輔因子來損傷或殺滅細胞?？寡趸瘎?可通過防止ROS形成或在ROS可損傷細胞前將其清除來改善ROS引起的損傷。
[0289] 在聽力損失、尤其是年齡相關(guān)性聽力損失中經(jīng)?？捎^察到ROS對線粒體的損傷。 ATP的損失與內(nèi)耳中的神經(jīng)功能損失有關(guān)。其還可導(dǎo)致內(nèi)耳生理變化。另外，對線粒體的損 傷經(jīng)常導(dǎo)致內(nèi)耳細胞的細胞降解和細胞凋亡速率增加。由于維持內(nèi)耳中流體的離子平衡需 要大量能量，因此血管紋細胞是代謝活性最強的細胞。因此，血管紋細胞最常因線粒體受損 而受損或死亡。
[0290] 耳硬化
[0291] 耳硬化是中耳中的骨異常生長，其可妨礙耳內(nèi)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)導(dǎo)振動，從而引起聽力損失。 耳硬化通常影響聽小骨、尤其是鐙骨，其位于卵圓窗中耳蝸的入口處。異常骨生長將鐙骨固 定在卵圓窗上，從而妨礙將聲波傳遞至耳蝸。耳硬化可引起感覺神經(jīng)性聽力損失（即神經(jīng) 纖維或聽覺毛細胞受損）或傳導(dǎo)性聽力損失。
[0292] 對耳硬化的治療可包括通過手術(shù)來移除固定化鐙骨，稱作鐙骨切除術(shù)。也可使用 氟化物治療，其雖然不能逆轉(zhuǎn)聽力損失但可減慢耳硬化的進展。
[0293] 耳毒性
[0294] 耳毒性是指由毒素引起的聽力損失。聽力損失是由于對耳毛細胞、耳蝸、和/或腦 神經(jīng)VII的創(chuàng)傷所致。已知多種藥物具有耳毒性。耳毒性通常具有劑量依賴性。其為永久 性或在撤藥后可逆轉(zhuǎn)。
[0295] 已知耳毒性藥物包括（但不限于）氨基葡糖苷類抗生素（例如慶大霉素和阿米卡 星）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的一些成員（例如紅霉素）、糖肽類抗生素的一些成員（例如萬古 霉素（vancomycin))、水楊酸、尼古丁、一些化學(xué)治療藥劑（例如放線菌素、博來霉素、順鉬、 卡鉬和長春新堿）、和髓袢利尿劑家族藥物的一些成員（例如呋塞米）。
[0296] 順鉬和氨基葡糖苷類抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧自由基（"R0S"）。ROS可通過損傷 DNA、多肽和/或脂質(zhì)來直接損傷細胞?？寡趸瘎┛赏ㄟ^防止ROS形成或在自由基可損傷細 胞前清除自由基來防止ROS損傷。業(yè)內(nèi)認(rèn)為順鉬和氨基葡糖苷類抗生素也可通過結(jié)合內(nèi)耳 血管紋中的黑色素來損傷耳。
[0297] 將水楊酸歸類為具有耳毒性是因為其抑制多肽外耳毛細胞馬達蛋白（prestin) 的功能。外耳毛細胞馬達蛋白通過控制氯離子與碳酸根離子跨越外耳毛細胞質(zhì)膜的交換來 介導(dǎo)外耳毛細胞的運動性，人們發(fā)現(xiàn)其僅存于外耳毛細胞而不存于內(nèi)耳毛細胞中。因此，本 文揭示使用包含抗氧化劑的受控釋放耳用組合物來預(yù)防、改善或減輕化學(xué)療法（包括（但 不限于）順鉬治療、投與氨基葡糖苷或水楊酸、或其它耳毒性藥劑）的耳毒性效應(yīng)。
[0298] 體位性眩暈
[0299] 體位性眩暈也稱作位置性眩暈，其特征在于某些頭部位置觸發(fā)的突然發(fā)作的劇烈 眩暈。此病況是由于半規(guī)管因內(nèi)耳物理損傷、中耳炎、耳部手術(shù)或內(nèi)耳動脈阻斷受損而引起 的。
[0300] 在體位性眩暈患者中出現(xiàn)的眩暈通常在個體側(cè)躺在一只耳上或頭部向后傾斜向 上看時發(fā)作。眩暈伴隨有眼震。在體位性眩暈的嚴(yán)重病例中，因前庭神經(jīng)被切斷而影響半 規(guī)管。對眩暈的治療經(jīng)常與梅尼埃病相同，并且可包括美克洛嗪、勞拉西泮、丙氯拉嗪或東 莨菪堿。如果嘔吐嚴(yán)重也可靜脈內(nèi)投與流體和電解質(zhì)。
[0301] 老年性耳聾（年齡相關(guān)性聽力損失）
[0302] 老年性耳聾（或老年聾或年齡相關(guān)性聽力損失（ARHL))是衰老引起的進行性雙側(cè) 聽力損失。大多數(shù)聽力損失發(fā)生在較高頻率（即高于15或16Hz的頻率），從而使得難以聽 清女性的聲音（與男性聲音相反），并且不能區(qū)分高聲調(diào)聲音（例如"s"和"th"）。使得難 以分辨出背景噪聲。此病癥最常通過植入助聽器和/或投與可防止ROS積累的醫(yī)藥藥劑來 治療。
[0303] 此病證是由內(nèi)耳、中耳和/或VII神經(jīng)的生理變化引起的。引起老年性耳聾的內(nèi) 耳變化包括伴有耳毛細胞和/或靜纖毛損失的上皮萎縮、神經(jīng)細胞萎縮、血管紋萎縮、和基 底膜變厚/變硬。可促使老年性耳聾的其它變化包括鼓膜和聽小骨中缺陷的積累。
[0304] 導(dǎo)致老年性耳聾的變化可因 DNA突變和線粒體DNA突變的積累而產(chǎn)生；然而，所述 變化會因暴露于較大噪聲、暴露于耳毒性藥劑、感染、和/或流至耳中的血液減少而加劇。 后者可歸因于動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、和吸煙。
[0305] 老年性耳聾或年齡相關(guān)性聽力損失的出現(xiàn)是正常衰老的一部分，并且是因內(nèi)耳中 螺旋科爾蒂器的感受體細胞變性而出現(xiàn)。其它病因可為前庭耳蝸神經(jīng)中減少大量神經(jīng)纖 維，以及耳蝸中基底膜的彈性降低。當(dāng)前尚無對老年性耳聾或過度噪聲所致永久性聽力損 失的已知治愈方法，但已提出幾種治療方案，包括用諸如α-硫辛酸等抗氧化劑治療。（塞 德曼（Seidman)等人，美國耳科學(xué)雜志（Am. J. Otol) (2000)21:161-167)。
[0306] 拉姆齊亨特綜合癥（帶狀皰疹感染）
[0307] 拉姆齊亨特綜合癥是由聽覺神經(jīng)的帶狀皰疹感染引起的。感染可引起嚴(yán)重的耳 痛、聽力損失、眩暈，以及在外耳上、在耳道中、以及在具有神經(jīng)供應(yīng)的面部或頸部皮膚上引 起水皰。如果面部神經(jīng)受腫脹壓迫也可引起面部肌肉癱瘓。聽力損失是暫時性或永久性的， 并且眩暈癥狀通常持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。
[0308] 對拉姆齊亨特綜合癥的治療包括投與抗病毒劑，包括阿昔洛韋。其它抗病毒劑包 括泛昔洛韋（famciclovir)和伐昔洛韋（valacyclovir)。也可采用抗病毒劑與皮質(zhì)類固醇 的組合療法來改善帶狀皰疹感染。也可投與鎮(zhèn)痛藥或麻醉藥以減輕疼痛，并投與地西泮或 其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥以抑制眩暈。也可使用辣椒辣素（Capsaicin)、利多卡因糊劑和神經(jīng)阻 斷劑。也可對受壓迫的面部神經(jīng)進行手術(shù)以減輕面癱。
[0309] 復(fù)發(fā)性前庭病
[0310] 復(fù)發(fā)性前庭病是個體經(jīng)歷多次嚴(yán)重眩暈事件的病況。眩暈事件可持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù) 小時。與梅尼埃病不同，此病況不伴隨聽力損失。在一些情況下，其可發(fā)展成梅尼埃病或良 性發(fā)作性位置性眩暈。其治療與梅尼埃病類似。
[0311] 梅毒感染
[0312] 梅毒感染也可導(dǎo)致先天性出生前聽力損失，在美國每100000個活新生兒中其 影響約11. 2個個體；也會在成人中引起突發(fā)性聽力損失。梅毒是由螺旋體蒼白密螺旋體 (Tr印onema pallidum)引起的性病，其在第二期和第三期可因膜性迷路炎而引發(fā)聽覺和前 庭病癥，并且其次可引發(fā)腦膜炎。
[0313] 獲得性和先天性梅毒二者都可引發(fā)耳部病癥。梅毒引起的耳蝸前庭病癥的癥狀通 常與其它耳部病癥（例如AIED和梅尼埃?。╊愃疲ǘQ、耳聾、眩暈、不適、咽喉痛、 頭疼、和皮疹。梅毒感染也可導(dǎo)致先天性出生前聽力損失，在美國每100000個活新生兒中 其影響約11. 2個個體；也會在成人中引起突發(fā)性聽力損失。
[0314] 使用類固醇和抗生素（包括青霉素，例如節(jié)星青霉素 G(benzathine penicillin G)(比希立特萊(B丨CILLTIN LA)K ))治療可有效根除螺旋體生物。然而，甚至在自體內(nèi) 其它部位根除后，在耳蝸和前庭內(nèi)淋巴中仍可殘留有密螺旋體（Treponema)。因此，應(yīng)保證 長期用青霉素治療以自內(nèi)淋巴液徹底根除螺旋體生物。
[0315] 對耳梅毒（表現(xiàn)耳部癥狀的梅毒）的治療通常包括類固醇（例如潑尼松龍）與抗 細菌劑（例如芐星青霉素 G (比希立特萊?)、青霉素 G、普魯卡因（procaine)、多西環(huán)素 (doxycycline)、四環(huán)素（tetracycline)、頭孢曲松、阿奇霉素）的組合。所述治療可有效根 除螺旋體生物。然而，甚至在自體內(nèi)其它部位根除后，在耳蝸和前庭內(nèi)淋巴中仍可殘留有密 螺旋體。因此，需要長期用青霉素治療以自內(nèi)淋巴液徹底根除螺旋體生物。同樣，在嚴(yán)重或 晚期梅毒病例中，結(jié)合抗細菌劑投與諸如丙磺舒（probenecid)等排尿酸藥以增強其功效。
[0316] 顳骨骨折
[0317] 顳骨含有部分耳道、中耳和內(nèi)耳，其因顱骨被擊打或其它損傷而發(fā)生骨折。顳骨骨 折的癥狀是耳朵流血或斑狀淤血，并且可使用計算機斷層掃描（CT)來進行精確診斷。顳骨 骨折可使耳鼓膜破裂，從而引起面癱和感覺神經(jīng)性聽力損失。
[0318] 對檢測出的顳骨骨折的治療包括抗生素方案以預(yù)防腦膜炎或腦組織感染。此外， 進行手術(shù)以減輕隨后因腫脹或感染對面部神經(jīng)造成的任何壓力。
[0319] 顳下頜關(guān)節(jié)病
[0320] 一些證據(jù)表明在顳下頜關(guān)節(jié)?。═MD)與內(nèi)耳病癥之間存在一定聯(lián)系。解剖學(xué)研 究證實可能涉及三叉神經(jīng)，其中已顯示血管系統(tǒng)的三叉神經(jīng)支配可控制耳蝸和前庭迷路功 能。（瓦斯（Vass)等人，神經(jīng)科學(xué)（Neuroscience) (1998)84:559-567)。另外，三叉神經(jīng)節(jié) 的眼纖維通過基底動脈和小腦下前動脈突入至耳蝸中可在針對代謝應(yīng)力（例如強噪聲）的 快速血管擴張反應(yīng)的血管緊張中發(fā)揮重要作用。內(nèi)耳疾病和癥狀（例如突發(fā)性聽力損失、 眩暈和耳鳴）可能是因三叉神經(jīng)節(jié)存在異?；钚允苟佈鳒p少而引起的，異?；钚岳?偏頭痛或由TMD產(chǎn)生的慢性或深部疼痛引發(fā)的中樞興奮性效應(yīng)。
[0321] 類似地，其它研究者發(fā)現(xiàn)，三叉神經(jīng)節(jié)也可神經(jīng)支配蝸腹側(cè)核與上橄欖復(fù)合體，從 而干擾通往聽覺皮質(zhì)的聽覺通路，其中在TMD病例中出現(xiàn)由于眼和下頜三叉周圍神經(jīng)支配 而產(chǎn)生的恒定周圍體信號。（肖爾（Shore)等人，比較神經(jīng)學(xué)雜志（J. Comp. Neurology) (2000) 10:271-285)。這些身體感覺和聽覺系統(tǒng)通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用可解釋在 耳、鼻或咽喉中未患疾病時出現(xiàn)的耳部癥狀。
[0322] 因此，TMD中的強制性肌肉收縮可誘發(fā)對神經(jīng)和聽覺與平衡功能的調(diào)節(jié)。例如，過 度緊張和肌痙攣可引發(fā)聽覺和前庭調(diào)節(jié)，其繼而通過肌捕獲（muscular trapping)來刺激 影響內(nèi)耳功能的神經(jīng)和血管。受影響神經(jīng)或肌肉收縮的緩解可使得減輕聽覺或前庭癥狀。 因此，包括巴比妥酸鹽或地西泮在內(nèi)的藥物可減輕TMD患者的聽覺或前庭功能障礙。
[0323] 橢圓囊功能障礙
[0324] 橢圓囊是在前庭迷路中發(fā)現(xiàn)的兩個耳石之一。其對重力和沿水平面直線加速有反 應(yīng)。橢圓囊功能障礙是由橢圓囊損傷引起的病癥。其特征通常在于個體感知到傾斜或不平 衡。
[0325] 眩暈
[0326] 眩暈描述為在身體靜止時的旋轉(zhuǎn)或搖動感。有兩種類型的眩暈。自體性眩暈是虛 假的身體運動感。物景性眩暈是感知到個體周圍在運動。其經(jīng)常伴隨有惡心、嘔吐以及難 以維持平衡。
[0327] 盡管不希望受限于任何理論，但假設(shè)眩暈是由內(nèi)淋巴中流體過度積累而引起的。 此流體失調(diào)導(dǎo)致對內(nèi)耳細胞的壓力增加，從而產(chǎn)生運動感。眩暈的最常見病因是良性發(fā)作 性位置性眩暈或BPPV。頭部損傷或血壓突然變化也可引起眩暈。其為若干種疾病的診斷癥 狀，包括上半規(guī)管裂隙綜合癥。
[0328] 前庭神經(jīng)元炎
[0329] 前庭神經(jīng)元炎或前庭神經(jīng)病是周圍前庭系統(tǒng)的急性持續(xù)性功能障礙。在理論上， 前庭神經(jīng)元炎是通過破壞一個或兩個前庭器官的傳入性神經(jīng)元輸入而引起的。此破壞的原 因包括前庭神經(jīng)和/或迷路的病毒感染、和急性局部缺血。前庭神經(jīng)元炎的特征在于突發(fā) 性眩暈發(fā)作，其可表現(xiàn)為單次眩暈發(fā)作、多次發(fā)作、或經(jīng)數(shù)周逐漸減小的持續(xù)性病況。癥狀 通常包括惡心、嘔吐、和先前的上呼吸道感染，但一般不出現(xiàn)聽覺癥狀。第一次眩暈發(fā)作通 常較嚴(yán)重，會引起眼震，其特征在于眼球無意識地向受影響側(cè)顫動。通常不出現(xiàn)聽力損失。
[0330] 在一些情形下，前庭神經(jīng)元炎是由前庭神經(jīng)（連接內(nèi)耳與腦的神經(jīng)）炎癥引起的 并且可能是由病毒感染引起的。前庭神經(jīng)元炎的診斷通常涉及使用眼震電流描記術(shù)（以電 子方式記錄眼球運動的方法）來測試眼震。也可實施磁共振成像來確定在眩暈癥狀中是否 有其它病因的作用。
[0331] 對前庭神經(jīng)元炎的治療通常涉及緩解病況的癥狀（主要是眩暈），直至病況自行 清除。對眩暈的治療經(jīng)常與梅尼埃病相同，并且可包括美克洛嗪、勞拉西泮、丙氯拉嗪或東 莨菪堿。如果嘔吐嚴(yán)重，也可靜脈內(nèi)投與流體和電解質(zhì)。如果足夠早地檢測出病況，則也可 給予諸如潑尼松龍等皮質(zhì)類固醇。
[0332] 可投與本文所揭示包含抗病毒劑的組合物來治療前庭神經(jīng)元炎。另外，將所述組 合物與其它常用于治療所述病況的癥狀的藥劑一起投與，所述藥劑包括抗膽堿能藥、抗組 胺藥、苯二氮卓或類固醇。對眩暈的治療與梅尼埃病相同，并且可包括美克洛嗪、勞拉西泮、 丙氯拉嗪或東莨菪堿。如果嘔吐嚴(yán)重，也可靜脈內(nèi)投與流體和電解質(zhì)。
[0333] 在診斷前庭神經(jīng)元炎時最重大的發(fā)現(xiàn)是自發(fā)的、單向的、水平式眼震。其經(jīng)常伴隨 惡心、嘔吐和眩暈。其一般不伴隨聽力損失或其它聽覺癥狀。
[0334] 對前庭神經(jīng)元炎有若干種治療方法。諸如茶苯海明、苯海拉明 (diphenhydramine)、美克洛嗪和異丙嗪（promethazine)等Hl受體拮抗劑可通過抗膽堿能 效應(yīng)來降低前庭刺激并抑制迷路功能。也可使用諸如地西泮和勞拉西泮等苯二氮卓通過其 對GABA a受體的效應(yīng)來抑制前庭反應(yīng)。也可開具諸如東莨菪堿等抗膽堿能藥的處方。其通 過抑制前庭小腦通路中的傳導(dǎo)來發(fā)揮作用。最后，開具皮質(zhì)類固醇（即潑尼松）的處方來 改善前庭神經(jīng)與相關(guān)器官的炎癥。
[0335] 局部耳部投與的優(yōu)點
[0336] 為克服全身性遞送的毒性和伴隨的副作用，本文揭示將治療劑局部遞送至中耳和 /或內(nèi)耳結(jié)構(gòu)中的方法和組合物。例如，可通過中耳（包括圓窗膜、卵圓窗/鐙骨足板、環(huán)狀 韌帶）和通過耳囊/顳骨到達前庭和耳蝸器官。
[0337] 此外，對中耳和/或內(nèi)耳的局部治療使得也可使用原本不期望的治療劑，包括PK 特征較差、攝取率較低、全身性釋放率較低和/或有毒性問題的藥劑。由于耳用藥劑調(diào)配物 和組合物的局部靶定，以及內(nèi)耳中存在的生物血液屏障，可降低用先前表述的毒性或無效 耳用活性劑（例如免疫調(diào)節(jié)劑，例如抗TNF劑）治療產(chǎn)生不良效應(yīng)的風(fēng)險。因此，本文所述 實施例范圍內(nèi)也涵蓋使用先前已因耳用藥劑的不良效應(yīng)或無效性而由醫(yī)師排除的活性劑 和/或藥劑。
[0338] 通過特異性靶定中耳或內(nèi)耳結(jié)構(gòu)可避免因全身性治療而引起的不良不作用。此 夕卜，通過提供受控釋放耳用藥劑調(diào)配物（例如免疫調(diào)節(jié)劑或耳壓調(diào)節(jié)劑調(diào)配物）或組合物 來治療耳部病癥，可向患有耳部病癥的個體或患者提供恒定的、可變的和/或延長的耳用 藥劑來源，從而降低或消除治療差異性。因此，本文所揭示一實施例提供的調(diào)配物使得至少 一種治療劑能以可變或恒定速率以治療有效劑量釋放，從而確保所述至少一種藥劑的連續(xù) 釋放。在一些實施例中，以即刻釋放調(diào)配物或組合物形式投與本文所揭示耳用活性劑。在 其它實施例中，以受控釋放調(diào)配物形式投與耳用活性劑，其以連續(xù)方式或脈沖方式釋放，或 同時采用兩種方式。在其它實施例中，以即刻釋放調(diào)配物和受控釋放調(diào)配物兩種形式投與 活性劑調(diào)配物，其以連續(xù)或脈沖方式釋放，或同時采用兩種方式。釋放任選地取決于環(huán)境或 生理條件，例如外部離子環(huán)境（例如，參見歐瑞斯(Orei〇 1(釋放系統(tǒng)，強生醫(yī)療公司（Johnson & Johnson))〇
[0339] 本文所揭示實施例中還包括與本文所揭示耳用藥劑調(diào)配物和組合物組合使用額 外中耳和/或內(nèi)耳藥劑。在使用時，所述藥劑可幫助治療因自身免疫性病癥引起的聽力或 平衡損失或功能障礙，包括眩暈、耳鳴，、聽力損失、平衡障礙、感染、炎癥反應(yīng)或其組合。因 此，本發(fā)明也涵蓋與本文所述耳用藥劑組合使用可改善或降低眩暈、耳鳴、聽力損失、平衡 障礙、感染、炎癥反應(yīng)或其組合的影響的藥劑，包括類固醇、止吐藥、局部麻醉劑、皮質(zhì)類固 醇、化學(xué)治療劑（包括賽托克森、硫唑嘌呤或氨甲蝶呤）；使用膠原、Y球蛋白、干擾素、克帕 松、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、抗生素、血小板活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑和其組合的 治療。
[0340] 此外，本文中包括的耳相容性醫(yī)藥組合物或調(diào)配物還包括載劑、佐劑（例如防腐 齊?、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑）、溶液促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、和/或緩沖劑。所述載 齊U、佐劑、和其它賦形劑可與中耳和/或內(nèi)耳中的環(huán)境相容。因此，明確涵蓋沒有耳毒性或 具有最低耳毒性的載劑、佐劑和賦形劑，以使得可有效治療本文所涵蓋的耳部病癥并且在 靶定區(qū)域或部位產(chǎn)生最小副作用。為預(yù)防耳毒性，將本文所揭示的耳用醫(yī)藥組合物或調(diào)配 物任選地靶定至中耳和/或內(nèi)耳中的獨特區(qū)域，包括（但不限于）鼓室腔、前庭骨性和膜性 迷路、耳蝸骨性和膜性迷路、和位于內(nèi)耳中其它解剖學(xué)或生理結(jié)構(gòu)。
[0341] 治療
[0342] 本文提供適合治療本文所述任何耳部病況、疾病或病癥（例如中耳和/或內(nèi)耳病 癥）的耳用組合物，包含將本文所述耳用調(diào)配物投與有需要的個體或患者。本文所述調(diào)配 物適合治療本文所述任何疾病。在一些情形下，治療是針對慢性復(fù)發(fā)性疾病的長期治療。 在一些情形下，治療是預(yù)防性投與本文所述耳用調(diào)配物以治療本文所述任何耳部疾病或病 癥。在一些情形下，預(yù)防性投與可在懷疑患有疾病的個體中或在遺傳上易患耳部疾病或病 癥的個體中避免疾病發(fā)作。在一些情形下，治療是預(yù)防性維持治療。在一些情形下，預(yù)防性 維持治療可避免疾病復(fù)發(fā)。
[0343] 在一些情形下，本文所述調(diào)配物由于具有耳相容性和改良的無菌性，可安全用于 長期投與。本文所述耳用組合物具有極低耳毒性并且經(jīng)至少一周、兩周、三周或一個月時間 穩(wěn)定地持續(xù)釋放治療劑。
[0344] 本文提供受控釋放組合物和調(diào)配物來治療和/或預(yù)防與耳（包括耳蝸、中耳和內(nèi) 耳）有關(guān)的疾病，包括自身免疫性內(nèi)耳病癥（AIED)、梅尼埃病（內(nèi)淋巴積液）、噪聲性聽力 損失（NIHL)、感覺神經(jīng)性聽力損失（SNL)、耳鳴、耳硬化、平衡障礙、眩暈和諸如此類。
[0345] 若干耳部疾病或病癥的病因是進行性聽力損失癥狀（包括噪聲性聽力損失和年 齡相關(guān)性聽力損失）、頭昏、惡心、眼震、眩暈、耳鳴、炎癥、腫脹、感染和/或充血。這些病癥 可具有多種病因，例如感染、暴露于噪聲、損傷、炎癥、腫瘤和/或?qū)λ幬锘蚱渌瘜W(xué)藥劑的 不良反應(yīng)。聽力和/或平衡受損的若干病因是炎癥和/或自身免疫性病癥和/或細胞因子 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。
[0346] 本文提供受控釋放的免疫調(diào)節(jié)劑組合物和調(diào)配物以治療中耳炎癥或感染，包括中 耳炎?？墒褂蒙贁?shù)治療性產(chǎn)品來治療AIED，包括抗TNF劑；然而，當(dāng)前是使用通過經(jīng)口、靜 脈內(nèi)或肌內(nèi)途徑的全身性途徑來遞送這些治療劑。
[0347] 本文提供受控釋放的耳壓調(diào)節(jié)組合物和調(diào)配物來治療內(nèi)耳的流體內(nèi)穩(wěn)態(tài)病癥，包 括梅尼埃病、內(nèi)淋巴積液、進行性聽力損失（包括噪聲性聽力損失和年齡相關(guān)性聽力損 失）、頭昏、眩暈、耳鳴和類似病況。
[0348] 在一些實施例中，本文提供的組合物是CNS調(diào)節(jié)組合物和調(diào)配物，其用于治療耳 鳴、進行性聽力損失（包括噪聲性聽力損失和年齡相關(guān)性聽力損失）、和平衡障礙。平衡障 礙包括良性發(fā)作性位置性眩暈、頭昏、內(nèi)淋巴積液、暈動病、迷路炎、登陸困難癥、梅尼埃病、 梅尼埃氏綜合癥、鼓膜炎、中耳炎、拉姆齊亨特綜合癥、復(fù)發(fā)性前庭病、耳鳴、眩暈、微血管壓 迫綜合癥、橢圓囊功能障礙、和前庭神經(jīng)元炎?？墒褂蒙贁?shù)治療性產(chǎn)品來治療平衡障礙，包 括GABA a受體調(diào)節(jié)劑和局部麻醉藥。
[0349] 在一些實施例中，本文提供的組合物是細胞毒性劑組合物和調(diào)配物，其用于治療 耳部自身免疫性疾病，包括自身免疫性內(nèi)耳疾?。ˋIED)。本文還提供受控釋放的細胞毒性 劑組合物，其用于治療中耳病癥，包括中耳炎。本文所揭示組合物也可用于治療癌癥，尤其 是耳癌?？墒褂蒙贁?shù)治療性產(chǎn)品來治療AIED，包括某些細胞毒性劑。具體來說，業(yè)內(nèi)已測試 細胞毒性劑氨甲蝶呤和環(huán)磷酰胺并且其可用于全身性治療AIED。同樣，盡管當(dāng)前并未投與 沙利度胺來治療AIED，但已使用其來治療通常與AIED有關(guān)的貝切特氏病。
[0350] 在一些實施例中，本文提供的組合物包含耳感覺細胞調(diào)節(jié)劑，其用于治療或改善 因內(nèi)耳中的毛細胞出現(xiàn)破壞、發(fā)育障礙、功能失常、損害、脆弱或缺失而引起的聽力損失或 降低。本文另外揭示受控釋放的耳感覺細胞調(diào)節(jié)劑組合物和調(diào)配物，其用于治療耳毒性、興 奮性中毒、感覺神經(jīng)性聽力損失、梅尼埃病/綜合癥、內(nèi)淋巴積液、迷路炎、拉姆齊亨特綜合 癥、前庭神經(jīng)元炎和微血管壓迫綜合癥。
[0351] 在一些實施例中，本文提供的組合物是抗微生物劑組合物和調(diào)配物，其用于治療 耳部病癥，包括外耳炎、中耳炎、拉姆齊亨特綜合癥、耳梅毒、AIED、梅尼埃病、和前庭神經(jīng)元 炎。
[0352] 在一些實施例中，本文提供的組合物可預(yù)防、減輕、逆轉(zhuǎn)或改善神經(jīng)元和/或耳毛 細胞因自由基和/或線粒體功能障礙而變性。
[0353] 本文還提供受控釋放的離子通道調(diào)節(jié)組合物和調(diào)配物，其用于治療內(nèi)耳中的流體 內(nèi)穩(wěn)態(tài)病癥，包括梅尼埃病、內(nèi)淋巴積液、進行性聽力損失（包括噪聲性聽力損失和年齡相 關(guān)性聽力損失）、頭昏、眩暈、耳鳴和類似病況。當(dāng)前使用通過經(jīng)口、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)途徑的全 身性途徑來遞送離子通道調(diào)節(jié)性治療劑。
[0354] 治療劑
[0355] 盡管在本文所述調(diào)配物中可使用任何治療劑，但本文所述耳用組合物的pH和容 量滲透壓應(yīng)為耳可接受的。本文所述任何耳用組合物都滿足本文所述的嚴(yán)格無菌性要求并 且可與內(nèi)淋巴和/或外淋巴相容。可結(jié)合本文所揭示調(diào)配物使用的醫(yī)藥藥劑包括可改善或 減輕耳部病癥的藥劑，所述耳部病癥包括內(nèi)耳病癥和其伴隨癥狀，包括（但不限于）聽力損 失、眼震、眩暈、耳鳴、炎癥、腫脹、感染和充血。耳部病癥可具有多種病因，例如感染、損傷、 炎癥、腫瘤和對藥物或其它化學(xué)藥劑的不良反應(yīng)，所述病因可對本文所揭示的醫(yī)藥藥劑有 反應(yīng)。技術(shù)熟練的醫(yī)師熟知可用于改善或根除耳部病癥的藥劑；因此，所述實施例的范圍 內(nèi)明確包括和涵蓋本文未揭示但可用于改善或根除耳部病癥的藥劑。在一些實施例中，本 文所揭示耳用藥劑保留母體抗微生物劑治療耳部病癥的能力的醫(yī)藥活性代謝物、鹽、多晶 型物、前藥、類似物、和衍生物可用于所述調(diào)配物中。
[0356] 活性成份或耳用治療劑包括（但不限于）消炎藥、抗氧化劑、神經(jīng)保護劑、谷氨酸 鹽調(diào)節(jié)劑、TNF-α調(diào)節(jié)劑、白介素1β調(diào)節(jié)劑、視黃醛調(diào)節(jié)劑、諾池蛋白（notch)調(diào)節(jié)劑、 Y-分泌酶調(diào)節(jié)劑、沙利度胺、離子和/或流體（例如水）內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑、加壓素抑制劑、力口 壓素介導(dǎo)AQP2(水通道蛋白2)系統(tǒng)的抑制劑、內(nèi)耳轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑（例如，包 括雌激素相關(guān)受體β的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑）、內(nèi)耳毛細胞生長因子（包括BDNF (腦源）和NF-3)、 和其它治療性形式。藥劑明確包括耳部靶的激動劑、耳部靶的部分激動劑、耳部靶的拮抗 齊U、耳部靶的部分拮抗劑、耳部靶的反相激動劑、耳部靶的競爭性拮抗劑、耳部靶的中性拮 抗劑、耳部靶的正構(gòu)拮抗劑、耳部靶的變構(gòu)拮抗劑、耳部靶的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或其組合。
[0357] 此外，因為所述調(diào)配物的設(shè)計使得活性成份具有有限的或不具有全身性釋放，因 此也可任選地使用產(chǎn)生全身性毒性（例如肝毒性）或具有較差PK特征（例如半衰期較短） 的藥劑。因此，在本文一些實施例中可使用先前已顯示在全身性施用期間有毒性、有害或無 效的醫(yī)藥藥劑，例如所述醫(yī)藥藥劑在肝處理后形成毒性代謝物，在特定器官、組織或系統(tǒng)中 具有藥物毒性，需要較高劑量才能達成功效，不能通過全身性途徑釋放，或具有較差PK特 征。意欲將本文所揭示調(diào)配物直接靶定至需要治療的耳部結(jié)構(gòu)中；例如，在所涵蓋一實施例 中，將本文所揭示耳壓調(diào)節(jié)調(diào)配物直接施加至內(nèi)耳的圓窗膜或蝸窗嵴中，從而使得可直接 到達并治療內(nèi)耳或內(nèi)耳組件。在其它實施例中，將本文所揭示耳壓調(diào)節(jié)調(diào)配物直接施加至 卵圓窗。在其它實施例中，通過直接微注射至內(nèi)耳中（例如通過耳蝸微灌注）來直接到達。 所述實施例還任選地包含藥物遞送器件，其中所述藥物遞送器件通過使用注射器及針、泵、 微注射器件、原位形成性海綿狀材料或其任一組合來遞送耳壓調(diào)節(jié)調(diào)配物。
[0358] 在其它實施例中，通過穿刺鼓室內(nèi)膜并將耳用藥劑調(diào)配物直接施加至受影響的中 耳結(jié)構(gòu)（包括鼓室腔壁或聽小骨）中來將本文所述任何耳用藥劑調(diào)配物的施用靶定至中 耳。由此，將本文所揭示耳用活性劑調(diào)配物限制在靶定中耳結(jié)構(gòu)中，并且其不會因（例如） 通過咽鼓管或所穿刺鼓膜擴散或泄漏而損失。在一些實施例中，以任何適宜方式將本文所 揭示耳相容性調(diào)配物遞送至外耳，包括通過棉簽、注射或滴耳劑。同樣，在其它實施例中，通 過用針及注射器、泵、微注射器件、原位形成性海綿狀材料或其任一組合施用來將本文所述 耳用調(diào)配物靶定至特定外耳區(qū)域。例如，在治療外耳炎時，將本文所揭示抗微生物劑調(diào)配物 直接遞送至耳道中并使其保留在耳道中，由此降低活性劑因排出或泄漏造成的自目標(biāo)耳結(jié) 構(gòu)的損失。
[0359] 在一些實施例中，先前作為（例如）抗微生物劑已排除的藥劑可用于本文中，因為 所述實施例的靶定性可避免產(chǎn)生全身性效應(yīng)，包括毒性和有害副作用。僅舉例來說，奧那 西普（onercept)(先前因毒性和安全性問題排除的抗TNF劑）在本文所揭示的一些實施例 中可用作抗TNF劑。本文所述實施例的范圍內(nèi)也涵蓋以高于醫(yī)藥藥劑的當(dāng)前批準(zhǔn)劑量的劑 量投與所述醫(yī)藥藥劑，例如具有劑量限制性毒性的藥劑。
[0360] 一些醫(yī)藥藥劑在單獨使用或組合使用時具有耳毒性。例如，一些化學(xué)治療劑，包 括放線菌素、博來霉素、順鉬、卡鉬和長春新堿；和抗生素，包括紅霉素、慶大霉素、鏈霉素、 雙氫鏈霉素（dihydrostreptomycin)、妥布霉素、奈替米星（netilmicin)、阿米卡星、新霉 素、卡那霉素、伊替歐霉素（etiomycin)、萬古霉素、甲硝唑（metronidizole)、卷曲霉素 (capreomycin)可具有弱毒性至劇毒，并且可不同程度地影響前庭和耳蝸結(jié)構(gòu)。然而，在一 些實施例中，耳毒性藥物（例如順鉬）與抗氧化劑的組合具有保護性并且可減輕藥物的耳 毒性效應(yīng)。此外，局部施用可能具有耳毒性的藥物可通過使用具有維持性功效的較低量或 經(jīng)較短時間使用既定量來減輕原本在全身性施用時可能出現(xiàn)的毒性效應(yīng)。因此，技術(shù)熟練 的醫(yī)師在選擇用于目標(biāo)耳部病癥的療程時了解是否應(yīng)避免使用或組合耳毒性化合物，或如 何改變治療量或治療過程以避免或減輕耳毒性效應(yīng)。
[0361] 在某些情形下，醫(yī)藥賦形劑、稀釋劑或載劑可能具有耳毒性。例如，苯扎氯銨 (benzalkonium chloride)(常用防腐劑）具有耳毒性，并且因此在引入前庭或耳蝸結(jié)構(gòu)中 時可能有害。在調(diào)配受控釋放耳用調(diào)配物時，建議避免使用或組合適宜賦形劑、稀釋劑或載 劑以自調(diào)配物減少或消除可能的耳毒性組份，或建議減少所述賦形劑、稀釋劑或載劑的量。 在一些情形下，可使用公認(rèn)動物模型來確定醫(yī)藥藥劑、賦形劑、稀釋劑、載劑、或本文所揭示 調(diào)配物和組合物的耳毒性。例如，參見瑪麗替尼，A. (Maritini，A.)等人，紐約科學(xué)院學(xué)報 (Ann. N，Y. Acad. Sci.) (1999)884:85-98。任選地，受控釋放耳用調(diào)配物包括耳保護劑，例如 抗氧化劑、ct-硫辛酸、I丐、磷霉素（fosfomycin)或鐵螯合劑，以抵抗可因使用特定治療劑 或賦形劑、稀釋劑或載劑而產(chǎn)生的可能的耳毒性效應(yīng)。
[0362] 可單獨或與其它內(nèi)耳藥劑組合用于本文所揭示實施例中的其它藥劑包括抗 細胞凋亡劑（包括半胱天冬酶、JNK抑制劑（僅舉例來說，CEP/KT-7515、AS601245、 SPC9766和SP600125))、抗氧化劑、NSAID、神經(jīng)保護劑、谷氨酸鹽調(diào)節(jié)劑、白介素1調(diào) 節(jié)劑、白介素-1拮抗劑（包括腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶（TACE)和半胱天冬酶）、視黃 醛調(diào)節(jié)劑、諾池蛋白調(diào)節(jié)劑、Y分泌酶調(diào)節(jié)劑、沙利度胺、用于降低內(nèi)壓的拉坦前列素 (Iatanoprost)(舒而坦(Xalatan)t^ )和其組合。
[0363] 免疫調(diào)節(jié)劑
[0364] 抗 TNF 劑
[0365] 本發(fā)明涵蓋與本文所揭示調(diào)配物一起使用可降低或改善因自身免疫性疾病和/ 或炎癥性病癥（包括AIED或0M)而引起的癥狀或效應(yīng)的藥劑。因此，一些實施例包括使用 可阻斷TNF-α效應(yīng)的藥劑，包括抗TNF劑。僅舉例來說，抗TNF劑包括基于蛋白質(zhì)的治療 藥物，例如依那西普(恩利6)、英夫利昔單抗（類克(REMICADEf )、阿達木單抗（復(fù)邁& )和戈利木單抗（golimumab) (CNT0 148);和小分子治療藥物，例如TACE抑制劑、IKK抑制 劑或鈣神經(jīng)素抑制劑或其組合。
[0366] 英夫利昔單抗和阿達木單抗是抗TNF單克隆抗體，并且依那西普是設(shè)計為可特異 性結(jié)合TNF蛋白的融合蛋白。其當(dāng)前都已獲批可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。戈利木單抗當(dāng) 前處于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的第3期臨床試驗中，其為以可溶 性和膜結(jié)合形式的TNF-α為靶并對其進行中和的全人類化抗TNF-a IgGl單克隆抗體。 僅舉例來說，其它針對TNF的拮抗劑包括TNF受體（聚乙二醇化可溶性TNF受體1型；安 進公司（Amgen)) ;TNF結(jié)合因子（奧那西普；瑟羅諾公司（Serono)) ;TNF抗體（美國專利 申請案第2005/0123541號；美國專利申請案第2004/0185047號）；針對p55 TNF受體的單 結(jié)構(gòu)域抗體（美國專利申請案第2008/00088713號）；可溶性TNF受體（美國專利申請案 第2007/0249538號）；結(jié)合TNF的融合多肽（美國專利申請案第2007/0128177號）；和黃 酮衍生物（美國專利申請案第2006/0105967號），所有上述專利的所述揭示內(nèi)容都以引用 方式并入本文中。奧那西普（可溶性TNF p55受體）在2005年停止使用。三個第III期 臨床試驗報導(dǎo)，診斷出患者患有致死性敗血癥。隨后實施風(fēng)險-效益分析，從而停止臨床試 驗。如上所述，本文中的實施例明確涵蓋使用先前已顯示具有有限的或不具有全身性釋放、 全身性毒性、較差PK特征或其組合的抗TNF劑。
[0367] 盡管當(dāng)前已批準(zhǔn)依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗的全身性療法可用于類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎，但這些抗TNF劑可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良副作用。預(yù)計將抗TNF劑局部施用至 目標(biāo)耳部結(jié)構(gòu)以治療自身免疫性和/或炎癥性病癥可降低或消除這些在全身性治療中出 現(xiàn)的不良副作用。此外，因為（例如）在內(nèi)耳中存在生物血液屏障或缺少足以到達中耳的 體循環(huán)途徑，所以本文所涵蓋的使用抗TNF劑的局部治療也可降低有效治療靶定病癥所需 的藥劑量。
[0368] 依那西普是二聚融合蛋白，其由人類75千道爾頓（p75)腫瘤壞死因子受體（TNFR) 的細胞外配體結(jié)合部分與人類IgGl中的Fc部分相連組成。依那西普的Fc組份含有IgGl 的CH2結(jié)構(gòu)域、CH3結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)，但不含ChI結(jié)構(gòu)域。依那西普是由934個氨基酸組成的 重組蛋白，其表觀分子量為約150千道爾頓。依那西普特異性結(jié)合腫瘤壞死因子（TNF)，并 且通過抑制TNF與細胞表面TNF受體的相互作用來發(fā)揮作用。已報導(dǎo)依那西普在全身性投 與時產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，包括會導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重感染和敗血癥。在靜脈內(nèi)投與依那西普后觀 察到的其它副作用包括結(jié)核縮小；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥發(fā)作或加劇，包括精神狀態(tài)變化、橫貫 性脊髓炎、視神經(jīng)炎、多發(fā)性硬化癥和導(dǎo)致永久性失能的發(fā)作；不良血液學(xué)事件，包括全血 細胞減少、致死性再生障礙性貧血、血質(zhì)不調(diào)、持續(xù)發(fā)熱、淤血、出血和蒼白、中性粒細胞減 少和蜂窩織炎。用依那西普治療也可導(dǎo)致形成自身抗體，其可發(fā)展為狼瘡樣綜合癥；并且可 導(dǎo)致出現(xiàn)惡性病癥。此外，超過三分之一的經(jīng)依那西普全身性治療的患者的注射位點發(fā)生 反應(yīng)，包括輕度至中度紅斑和/或瘙癢、疼痛和/或腫脹。還觀察到注射位點流血和淤血。 全身性投與依那西普引起的其它副作用包括頭疼、惡心、鼻炎、頭昏、咽炎、咳嗽、虛弱、腹 痛、疹、周圍性水腫、呼吸病、消化不良、鼻竇炎、嘔吐、口腔潰瘍、脫發(fā)和肺炎。不常見的副 作用包括心力衰竭、心肌梗塞、心肌缺血、高血壓、低血壓、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、 膽囊炎、胰腺炎、胃腸出血、滑囊炎、多肌炎、腦缺血、抑郁癥、呼吸困難、肺栓塞、和類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎患者的膜性腎小球性腎病。在幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中還觀察到水痘感染、胃 腸炎、抑郁癥/人格障礙、皮膚潰瘍、食管炎/胃炎、甲型鏈球菌感染性休克、I型糖尿病、以 及軟組織和手術(shù)后傷口感染。
[0369] 英夫利昔單抗是嵌合人類-小鼠 IgGlK單克隆抗體，其近似分子量為149千道 爾頓。英夫利昔單抗以IOkT1的締合常數(shù)特異性結(jié)合TNFa。英夫利昔單抗是由通過連 續(xù)灌注培養(yǎng)的重組細胞系產(chǎn)生的。英夫利昔單抗用于通過抑制TNF與其細胞表面受體的 結(jié)合來中和TNFa的結(jié)合活性。已報導(dǎo)在使用英夫利昔單抗時因全身性靜脈內(nèi)輸注或注 射引起嚴(yán)重副作用，包括致死性敗血癥和嚴(yán)重感染。還觀察到組織胞漿菌病、利斯特菌病 (listeriosis)、肺孢子蟲病和結(jié)核病例。在用英夫利昔單抗治療后出現(xiàn)超敏反應(yīng)，包括蕁 麻疹、呼吸困難和低血壓。輸注反應(yīng)包括心肺反應(yīng)（主要是胸痛、低血壓、高血壓或呼吸困 難）、瘙癢、和組合反應(yīng)。其它超敏反應(yīng)癥狀包括發(fā)熱、疹、頭疼、咽喉痛、肌痛、多關(guān)節(jié)痛、手 和面部水腫和/或吞咽困難、過敏反應(yīng)、驚厥、紅疹、喉水腫/咽水腫和嚴(yán)重支氣管痙攣。神 經(jīng)病學(xué)不良事件包括視神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘?。òǘ喟l(fā)性硬化癥）的發(fā)作和初 次發(fā)作或加劇和/或放射攝影證據(jù)。在治療后也已觀察到自身抗體的形成，包括表現(xiàn)為狼 瘡樣綜合癥的癥狀。其它嚴(yán)重不良事件包括惡化的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性結(jié)節(jié)、腹部 疝、虛弱、胸痛、橫膈疝、全血細胞減少、脾梗塞、脾腫大、暈厥、腦缺氧、驚厥、頭昏、腦病、輕 偏癱、椎管狹窄、上運動神經(jīng)元損傷、耵聹分泌過多、眼內(nèi)炎、和其它不常出現(xiàn)的副作用。
[0370] 阿達木單抗是對人類TNF具有特異性的重組人類IgGl單克隆抗體。阿達木單抗 是使用噬菌體展示技術(shù)來產(chǎn)生的，所述技術(shù)產(chǎn)生具有人源重鏈和輕鏈可變區(qū)和人類IgGl:K 恒定區(qū)的抗體，并且阿達木單抗具有1330個氨基酸，分子量約為148千道爾頓。阿達木單 抗特異性結(jié)合TNF-α并阻斷其與 P55和p75 TNF細胞表面受體的相互作用。在體外在補 體存在下，阿達木單抗也可溶解表達TNF的細胞。阿達木單抗不結(jié)合淋巴毒素（TNF-β ) 或使其失活。已報導(dǎo)在靜脈內(nèi)投與或注射阿達木單抗時全身性投與會引起嚴(yán)重副作用， 包括致死性敗血癥和嚴(yán)重感染，包括上呼吸道感染、支氣管炎、泌尿道感染、肺炎、膿毒性 關(guān)節(jié)炎、假體感染和手術(shù)后感染、丹毒蜂窩織炎、憩室炎、腎盂腎炎、結(jié)核、和由組織胞漿菌 (histoplasma)、曲霉菌屬和諾卡爾菌（nocardia)引起的侵入性機會性感染。其它嚴(yán)重不 良反應(yīng)是神經(jīng)病學(xué)事件，包括意識錯亂、多發(fā)性硬化癥、感覺異常、硬膜下血腫、和震顫；和 惡性腫瘤的出現(xiàn)，包括淋巴瘤的出現(xiàn)。在治療后還觀察到自身抗體的形成，包括表現(xiàn)為狼瘡 樣綜合癥的癥狀。最常見不良反應(yīng)是注射位點反應(yīng)，有20%的患者出現(xiàn)紅斑和/或瘙癢、 出血、疼痛和/或腫脹。因全身性投與阿達木單抗引起的其它不良事件包括臨床潮紅反應(yīng)、 疹和肺炎。其它不良事件包括鼻竇炎、流感綜合癥、惡心、腹痛、高膽固醇血癥、高脂血癥、 血尿、堿性磷酸酶水平升高、背痛、高血壓；以及較不常見的嚴(yán)重不良事件，包括疼痛、骨盆 痛、胸痛、心律失常、心房顫動、心血管病癥、充血性心力衰竭、冠狀動脈病癥、心臟停搏、高 血壓性腦病、心肌梗塞、心悸、心包積液、心包炎、暈厥、心動過速、血管病、和其它病癥。
[0371] 鈣神經(jīng)素抑制劑
[0372] 鈣神經(jīng)素抑制劑是一類結(jié)構(gòu)多樣化的小分子免疫調(diào)節(jié)劑，其通過抑制鈣神經(jīng)素 功能來發(fā)揮作用。鈣神經(jīng)素是鈣活化蛋白磷酸酶，其催化細胞質(zhì)NFAT的去磷酸化。在 去磷酸化后，NFAT移動至細胞核中并形成調(diào)節(jié)復(fù)合體，其參與諸如以下等細胞因子的轉(zhuǎn) 錄：TNF-a、IL_2、IL-3和TL-4。抑制I丐神經(jīng)素的功能可阻斷去憐酸化事件和隨后的細 胞因子轉(zhuǎn)錄。鈣神經(jīng)素抑制的獨特方面在于需要環(huán)孢菌素（cyclosporine)、他羅利姆 (tacrolimus)和批美莫司（pimecrolimus)與親免蛋白形成復(fù)合體以獲得欲實現(xiàn)的抑制 特性（施賴伯（Schreiber)等人，當(dāng)代免疫學(xué)（Immunol. Today) (199. 2) ,13:136-42;劉 (Liu)等人，細胞（Cell) (1991)，66:807-15)。對于環(huán)孢菌素，親免蛋白為環(huán)孢素 a受體 (cyclophilin);他羅利姆和吡美莫司與FK506結(jié)合蛋白（FKBP)結(jié)合。
[0373]

【權(quán)利要求】
1. 一種醫(yī)藥調(diào)配物，其用于治療耳部疾病或病況，其經(jīng)調(diào)配以提供治療有效量的免疫 調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)配物包含： 介于約0. 2重量％與約6重量％之間的免疫調(diào)節(jié)劑，或 其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽； 介于約16重量％與約21重量％之間的通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物； 足量無菌水，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH值； 和所述免疫調(diào)節(jié)劑的實質(zhì)上少量降解產(chǎn)物； 其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250m0sm/L與320m0sm/L之間的適合于外淋巴的容量 滲透壓， 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中經(jīng)至少3天時間自所述調(diào)配物釋放所述免疫調(diào)節(jié) 劑。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述醫(yī)藥調(diào)配物是耳可接受的熱可逆性凝膠。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物是生物可降解的。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含粘膜粘著劑。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含滲透增強劑。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含增稠劑。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含染料。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含選自針及注射器、泵、 微注射器件、吸芯、原位形成性海綿狀材料或其組合的藥物遞送器件。
10. 如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑或其醫(yī)藥上 可接受的鹽具有有限的或不具有全身性釋放、全身性毒性、較差PK特征、或其組合。
11. 如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑呈游離堿、 鹽、前藥或其組合形式。
12. 如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑包含多微 粒。
13. 如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑基本上呈微粉化顆粒形式。
14. 如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑是抗 TNF劑、鈣神經(jīng)素抑制劑、IKK抑制劑、白介素抑制劑、TNF-a轉(zhuǎn)化酶（TACE)抑制劑或類鐸 (toll-like)受體抑制劑。
15. 如權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含免疫調(diào)節(jié)劑、或醫(yī)藥 上可接受的鹽、游離堿、前藥或其組合，其呈即刻釋放藥劑形式。
16. 如權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含額外治療劑。
17. 如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述額外治療劑是Na/K ATP酶調(diào)節(jié)劑、化學(xué)治 療劑、膠原、球蛋白、干擾素、抗微生物劑、抗生素、局部作用麻醉劑、血小板活化因子拮 抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑、抗眩暈劑、加壓素拮抗劑、抗病毒劑、止吐藥或其組合。
18. 如權(quán)利要求1至17中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物的pH值介于約 6.0與約7. 6之間。
19. 如權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中通式E106 P70 E106的聚 氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與增稠劑的比率是約40:1至約10:1。
20. 如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述增稠劑是羧甲基纖維素。
21. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述耳部疾病或病況是梅尼埃病（Meniere' s disease)、突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽力損失、噪聲性聽力損失、年齡相關(guān)性聽力損失、自身免疫 性耳病或耳鳴。
22. -種治療耳部疾病或病況的方法，其包含向有需要的個體投與鼓室內(nèi)組合物，所述 組合物包含 介于約0. 2重量％與約6重量％之間的免疫調(diào)節(jié)劑，或 其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽； 介于約16重量％與約21重量％之間的通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物； 足量無菌水，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH值； 和所述免疫調(diào)節(jié)劑的實質(zhì)上少量降解產(chǎn)物； 其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250mM與320mM之間的適合于外淋巴的容量滲透壓， 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑是抗TNF劑、鈣神經(jīng)素抑制劑、IKK 抑制劑、白介素抑制劑、TNF-a轉(zhuǎn)化酶（TACE)抑制劑或類鐸受體抑制劑。
24. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中經(jīng)至少3天時間自所述組合物釋放所述免疫調(diào)節(jié) 劑。
25. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中穿過圓窗投與所述組合物。
26. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述耳部疾病或病況是梅尼埃病、突發(fā)性感覺神 經(jīng)性聽力損失、噪聲性聽力損失、年齡相關(guān)性聽力損失、自身免疫性耳病或耳鳴。
27. -種醫(yī)藥調(diào)配物，其用于治療耳部疾病或病況，其經(jīng)調(diào)配以提供治療有效量的耳壓 調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)配物包含： 介于約0. 2重量％與約6重量％之間的耳壓調(diào)節(jié)劑，或 其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽； 介于約16重量％與約21重量％之間的通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物； 足量無菌水，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH值； 和所述耳壓調(diào)節(jié)劑的實質(zhì)上少量降解產(chǎn)物； 其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250m0sm/L與320m0sm/L之間的適合于外淋巴的容量 滲透壓， 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
28. 如權(quán)利要求27所述的組合物，其中經(jīng)至少3天時間自所述調(diào)配物釋放所述耳壓調(diào) 節(jié)劑。
29. 如權(quán)利要求27或28所述的組合物，其中所述醫(yī)藥調(diào)配物是耳可接受的熱可逆性凝 膠。
30. 如權(quán)利要求27至29中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物是生物可降解的。
31. 如權(quán)利要求27至30中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含粘膜粘著劑。
32. 如權(quán)利要求27至31中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含滲透增強劑。
33. 如權(quán)利要求27至32中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含增稠劑。
34. 如權(quán)利要求27至33中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含染料。
35. 如權(quán)利要求27至34中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含選自針及注射器、 泵、微注射器件、吸芯、原位形成性海綿狀材料或其組合的藥物遞送器件。
36. 如權(quán)利要求27至35中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述耳壓調(diào)節(jié)劑或其醫(yī)藥 上可接受的鹽具有有限的或不具有全身性釋放、全身性毒性、較差PK特征、或其組合。
37. 如權(quán)利要求27至36中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述耳壓調(diào)節(jié)劑呈游離 堿、鹽、前藥或其組合形式。
38. 如權(quán)利要求27至37中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述耳壓調(diào)節(jié)劑包含多微 粒。
39. 如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述耳壓調(diào)節(jié)劑基本上呈微粉化顆粒形式。
40. 如權(quán)利要求27至39中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述耳壓調(diào)節(jié)劑是水通道 蛋白調(diào)節(jié)劑、雌激素相關(guān)受體3調(diào)節(jié)劑、縫隙接合蛋白調(diào)節(jié)劑、NMDA受體調(diào)節(jié)劑、滲透性利 尿劑、孕酮受體調(diào)節(jié)劑、前列腺素調(diào)節(jié)劑、或加壓素受體調(diào)節(jié)劑。
41. 如權(quán)利要求27至40中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含耳壓調(diào)節(jié)劑、或其 醫(yī)藥上可接受的鹽，其呈即刻釋放藥劑形式。
42. 如權(quán)利要求27至41中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含額外治療劑。
43. 如權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述額外治療劑是Na/K ATP酶調(diào)節(jié)劑、化學(xué)治 療劑、膠原、球蛋白、干擾素、抗微生物劑、抗生素、局部作用麻醉劑、血小板活化因子拮 抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑、抗眩暈藥、加壓素拮抗劑、抗病毒劑、止吐藥或其組合。
44. 如權(quán)利要求27至43中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物的pH值介于 約7.0與約7. 6之間。
45. 如權(quán)利要求27至44中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中通式E106 P70 E106的聚 氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與增稠劑的比率是約40:1至約10:1。
46. 如權(quán)利要求45所述的組合物，其中所述增稠劑是羧甲基纖維素。
47. 如權(quán)利要求46所述的組合物，其中所述耳部疾病或病況是梅尼埃病、突發(fā)性感覺 神經(jīng)性聽力損失、噪聲性聽力損失、年齡相關(guān)性聽力損失、自身免疫性耳病或耳鳴。
48. -種治療耳部疾病或病況的方法，其包含向有需要的個體投與鼓室內(nèi)組合物，所述 組合物包含 介于約0. 2重量％與約6重量％之間的耳壓調(diào)節(jié)劑，或其醫(yī)藥上可接受的前藥或鹽； 介于約16重量％與約21重量％之間的通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物； 足量無菌水，其經(jīng)緩沖以提供介于約6. 0與約7. 6之間的適合于外淋巴的pH值； 和所述耳壓調(diào)節(jié)劑的實質(zhì)上少量降解產(chǎn)物； 其中所述醫(yī)藥調(diào)配物具有介于約250mM與320mM之間的適合于外淋巴的容量滲透壓， 小于約50個菌落形成單位（cfu)的微生物因子/克調(diào)配物，和 小于約5個內(nèi)毒素單位（EU)/kg個體體重。
49. 如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述耳壓調(diào)節(jié)劑是水通道蛋白調(diào)節(jié)劑、雌激素相 關(guān)受體3調(diào)節(jié)劑、縫隙接合蛋白調(diào)節(jié)劑、NMDA受體調(diào)節(jié)劑、滲透性利尿劑、孕酮受體調(diào)節(jié) 齊U、前列腺素調(diào)節(jié)劑、或加壓素受體調(diào)節(jié)劑。
50. 如權(quán)利要求48所述的方法，其中經(jīng)至少3天時間自所述組合物釋放所述耳壓調(diào)節(jié) 劑。
51. 如權(quán)利要求48所述的方法，其中穿過圓窗投與所述組合物。
52. 如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述耳部疾病或病況是梅尼埃病、突發(fā)性感覺神 經(jīng)性聽力損失、噪聲性聽力損失、年齡相關(guān)性聽力損失、自身免疫性耳病或耳鳴。
【文檔編號】A61K45/00GK104491864SQ201410609757
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2009年4月21日 優(yōu)先權(quán)日:2008年4月21日
【發(fā)明者】杰伊·利希特爾, 貝內(nèi)迪克特·福爾拉特, 安德魯·M·特拉梅爾, 塞爾希奧·G·杜龍, 法布里斯·皮烏, 路易斯·A·德拉瑪麗, 葉強, 卡爾·勒貝爾, 邁克爾·克里斯托弗·斯凱夫, 杰弗里·P·哈里斯 申請人:奧德納米有限公司, 加利福尼亞大學(xué)董事會